聶署萍，陸學(xué)東

碳青霉烯類抗生素耐藥及治療挑戰(zhàn)

聶署萍，陸學(xué)東

碳青霉烯類抗生素曾被認為是臨床治療革蘭陰性桿菌感染的最后一道防線。隨著一系列碳青霉烯酶的出現(xiàn)，臨床分離的碳青霉烯類抗生素耐藥菌日益增多，并且這些病原菌常同時攜帶其他多種耐藥基因，幾乎對所有抗生素耐藥，其所引起的感染有很高的病死率。本文對碳青霉烯類抗生素耐藥現(xiàn)狀、耐藥機制及相關(guān)感染的治療進行綜述。

青霉屬；抗菌藥；藥物耐受性；治療學(xué)

碳青霉烯類抗生素是目前抗菌譜最廣的一類非典型β-內(nèi)酰胺抗生素，通過抑制細胞壁粘肽合成酶即青霉素結(jié)合蛋白合成細胞壁粘肽，導(dǎo)致細菌胞壁缺損、胞內(nèi)滲透壓改變和細菌溶解，從而發(fā)揮抗菌作用。其抗菌譜廣、抗菌活性強，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，被認為是治療多重耐藥的革蘭陰性桿菌嚴重感染的最后一道防線。然而，隨著各種碳青霉烯酶的出現(xiàn)，其耐藥菌日益增多。這些耐藥菌主要包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及其他腸桿菌科細菌，通常表現(xiàn)為多重耐藥。本文就碳青霉烯類抗生素耐藥現(xiàn)狀、機制及治療挑戰(zhàn)進行簡要綜述。

1 碳青霉烯類抗生素耐藥現(xiàn)狀

21世紀早期，碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE）極其罕見，但經(jīng)過幾次暴發(fā)流行后已在世界范圍內(nèi)播散，且日益嚴重。CRE在美國42個州均有檢出，且檢出率在過去的10年間翻了4倍[1]。2006—2007年美國國家醫(yī)療保健安全網(wǎng)數(shù)據(jù)表明，大腸埃希菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率達到4.0%。肺炎克雷伯菌的耐藥率則從2001年的2%上升至2010年的10%[2]。2011年包括歐洲21個國家在內(nèi)的耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素平均耐藥率為8.4%；大腸埃希菌的耐藥率低于肺炎克雷伯菌，但除以色列和意大利以外其他國家其耐藥率均超過1%[3]。在拉丁美洲國家如巴西、哥倫比亞、厄爾多瓜和巴拿馬等，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率為9%左右[4]。在中國，CRE的流行情況同樣十分嚴峻。2010年全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)對我國10個省市14家醫(yī)院的監(jiān)測結(jié)果顯示，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率分別為1.6%和8.8%，對美羅培南的耐藥率分別為1.4%和8.9%[5]。2011年Jones等[6]報道我國12家大型醫(yī)療機構(gòu)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率為2.1%～4.3%。與CRE比較，對碳青霉烯類抗生素耐藥的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌檢出率更高，且多重耐藥現(xiàn)象更嚴重。Castanheira等[7]報道2009—2011年14個歐洲及地中海國家25.6%的銅綠假單胞菌對碳青霉烯藥物不敏感。韓國的一項調(diào)查結(jié)果顯示，1997—2009年對亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌的分離率從17%上升到26%，鮑曼不動桿菌的耐藥率則從1%上升至51%[8]。有文獻報道2003—2007年4年間英國碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌從7%上升至24%[9]。而2007年的另一項國際監(jiān)測數(shù)據(jù)也顯示歐洲碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌的分離率為22%左右，亞洲某些國家的分離率高達50%[10]。Su等[11]報道中國臺灣地區(qū)碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌的分離率從2003年的14.1%上升至2008年的46.3%。2011年我國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，全國149家醫(yī)院銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的平均耐藥率分別為29.0%和22.9%，鮑曼不動桿菌對這二種藥的平均耐藥率分別為58.4%和57.1%[12]。

2 碳青霉烯類抗生素耐藥機制

革蘭陰性桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機制主要包括3個方面：①β-內(nèi)酰胺酶（碳青霉烯酶）的產(chǎn)生；②藥物靶位青霉素結(jié)合蛋白的變異導(dǎo)致與藥物親和力降低；③細菌外膜孔蛋白缺失和主動外排泵系統(tǒng)的過度表達。其中，碳青霉烯酶的產(chǎn)生是最主要的機制。

2.1 主要的碳青霉烯酶按照Ambler分類，碳青霉烯酶可進一步分為A、B和D三類。目前廣泛流行的主要有A類的肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase,KPC）、B類的對亞胺培南耐藥的金屬β-內(nèi)酰胺酶（metallo-β-lactamases resistant to imipenem,IMP）、Verona整合子編碼的金屬β-內(nèi)酰胺酶（Verona integron-encoded metalloβ-lactamase,VIM）和新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（the New Delhimetallo-β-lactamase,NDM）以及D類的苯唑西林酶（oxacillinase,OXA）-48和OXA-181等[13]。

2.1.1 A類碳青霉烯酶其為絲氨酸酶，包括KPC、圭亞那超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（Guiana extended-spectrumβ-lactamase,GES）、非金屬碳青霉烯酶（nonmetallo-carbapenemase-A,NMC-A）/水解亞胺培南的β-內(nèi)酰胺酶（imipenem-resistantβ-lactamase,IMI）、粘質(zhì)沙雷菌酶（Serratiamarcescens enzyme,SME）、SFC及BIC等β-內(nèi)酰胺酶，除KPC流行廣泛外，其他各型僅偶見。NMC-A是一種染色體介導(dǎo)的碳青霉烯酶，1993年在法國從一株陰溝腸桿菌中分離，至今仍罕見報道[14]。IMI-1最初分離自美國西南部的一株陰溝腸桿菌染色體上，但隨后從一株阿氏腸桿菌質(zhì)粒中分離出其變異體IMI-2[15]。SME-1最早于1982年分離自倫敦的一株粘質(zhì)沙雷菌，隨后在美國、加拿大和瑞典陸續(xù)分離出SME-2及SME-3。目前染色體編碼的SME型碳青霉烯酶在北美洲仍偶有檢出[16]。SFC-1及BIC-1均分離自環(huán)境微生物，前者分離于一株居泉沙雷菌，后者來源于一株熒光假單胞菌[17]。GES型為獲得性β-內(nèi)酰胺酶，目前共檢出7種有水解活性的亞型（GES-1、GES-2、GES-4、GES-5、GES-6、GES-11和GES-14）。GES型碳青霉烯酶在歐洲、南非、亞洲及中東地區(qū)皆有報道[18]。

目前，產(chǎn)質(zhì)粒介導(dǎo)的KPC酶是腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的主要原因，其能有效地水解碳青霉烯類、頭孢菌素類、青霉素類、氨曲南等多種抗生素及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（克拉維酸及他唑巴坦）。它最早于1996年分離自美國北卡羅萊納州的一株對碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌中，迄今為止，已有12種KPC酶報道[19]。美國36個州都有檢出，且大部分的流行株經(jīng)脈沖電場凝膠電泳或多位點序列分型證實為ST258克隆株[1]。除美國外，KPC目前廣泛流行在地中海盆地包括以色列、希臘、意大利以及南美洲的哥倫比亞、阿根廷和巴西。2006年我國首次在浙江省分離到產(chǎn)KPC-2的肺炎克雷伯桿菌[20]。blaKPC基因定位于高度保守的Tn3轉(zhuǎn)座子Tn4401，該轉(zhuǎn)座子往往還攜帶有其他多種耐藥基因，如氟喹諾酮耐藥基因決定簇、氨基糖苷修飾酶或β-內(nèi)酰胺酶基因，使產(chǎn)KPC酶的細菌表現(xiàn)出多重耐藥。并且由于基因元件的可移動性，KPC酶陸續(xù)在其他腸桿菌中檢出，如大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯、腸桿菌屬、沙雷菌屬和沙門菌某些菌屬。此外，KPC酶在銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌中也有發(fā)現(xiàn)。

2.1.2 B類碳青霉烯酶金屬β-內(nèi)酰胺酶（metalloβ-lactamases,MBLs）是一類在發(fā)揮水解活性時需要金屬離子（通常是Zn2+）介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶，該酶的水解作用可以被金屬螯合劑如EDTA所抑制。它在革蘭陰性桿菌中表達時導(dǎo)致細菌對青霉素、頭孢菌素及碳青霉烯類抗生素耐藥，不能被克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制。氨曲南既無法被降解也無法抑制MBLs。目前，在全球范圍內(nèi)廣泛傳播的MBLs包括IMP、VIM和NDM-1等。這些MBLs定位于不同的基因環(huán)境中，但通常位于整合子上，通過與轉(zhuǎn)座子或質(zhì)粒關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致其在不同菌種間播散。

1991年IMP-1在日本的一株黏質(zhì)沙雷菌中被發(fā)現(xiàn)，隨后在日本、歐洲、巴西及亞洲其他國家都有廣泛流行，多見于銅綠假單胞菌，目前已鑒定出42種IMP亞型[21]。VIM為另一種流行更廣泛的MBLs，VIM-1是1997年發(fā)現(xiàn)于意大利一株銅綠假單胞菌中，隨后VIM-2在法國南部的一株銅綠假單胞菌中被發(fā)現(xiàn)[22]。雖然VIM最初都發(fā)現(xiàn)于非發(fā)酵桿菌中，但其在腸桿菌中也日益增多。迄今為止，已有37種不同亞型VIM，其中VIM-2為世界范圍流行最廣的MBLs。其他MBLs（SPM-1、GIM-1、SIM-1、KHM-1和DIM-1等）有嚴格的地域性，這些酶中除SPM-1外，其他各型僅見于其發(fā)現(xiàn)國家。

NDM-1是2008年從一名尿道感染的印度裔瑞典人尿液中的大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌中檢出的。該患者曾在印度新德里某家醫(yī)院住院治療，此菌株表現(xiàn)出對除粘菌素和氟喹諾酮類藥物外的所有抗生素耐藥，引起廣泛關(guān)注[23]。但之后的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，早在2006年印度醫(yī)院中就有產(chǎn)NDM-1細菌流行[24]。此外，印度一項水源監(jiān)測調(diào)查顯示，在4%的飲用水及30%的滲透水樣本中檢出blaNDM-1，其中包括11種此前未見檢出的菌種，如毒力很強的鮑氏志賀菌和霍亂弧菌[25]。隨后有文獻報道NDM-1在巴爾干半島及中東地區(qū)流行[26-27]。我國最早于2010年在寧夏回族自治區(qū)檢出產(chǎn)NDM-1的屎腸球菌，在福建省檢出產(chǎn)NDM-1的鮑曼不動桿菌[28]。迄今為止，已經(jīng)檢出7種NDM亞型（NDM-1至NDM-7），其中NDM-1流行最為廣泛，已在除美國中部及南部外的全球大部分國家和地區(qū)被分離和報道。

2.1.3 D類碳青霉烯酶其由一群OXA變異體構(gòu)成，大部分的OXA酶不能被商業(yè)化的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，但在體外能被NaCl抑制，它們對碳青霉烯類抗生素僅有低水平水解能力。已報道了超過250種OXA酶，以下列幾種亞型為主：OXA-23、OXA-27、OXA-24/40、OXA-25、OXA-26、OXA-48、OXA-51、OXA-66、OXA-69、OXA-58和OXA-143。1993年報道了首例具有水解碳青霉烯藥物活性的獲得性O(shè)XA酶——OXA-23，分離自蘇格蘭的一株鮑曼不動桿菌中[29]。接著，世界各地都有質(zhì)粒或染色體攜帶OXA-23的報道。除了2002年在一株奇異變形桿菌中檢出外，OXA-23群幾乎全部檢出于鮑曼不動桿菌中。OXA-40曾在西班牙及葡萄牙引起克隆暴發(fā)，其他歐洲國家及美國也有檢出[30]。OXA-24和OXA-40僅有2個氨基酸差異，而OXA-25和OXA-26是OXA-40點突變產(chǎn)物。OXA-58分離自法國的一株鮑曼不動桿菌，在世界各地均有報道，僅在鮑曼不動桿菌中檢出[31]。OXA-48最早在土耳其的一株對碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌中檢出，早期認為該酶僅在土耳其流行，但幾年后，在多種腸桿菌科細菌中檢出OXA-48，且遍布中東地區(qū)、北美洲和歐洲[32]。目前，OXA-48至少有6種變異體（OXA-48、OXA-162、OXA-163、OXA-181、OXA-204和OXA-232）。

2.2 外膜通透性下降及主動外排表達增多細胞膜上有親水性的藥物通過蛋白，稱為外膜孔蛋白，膜孔蛋白缺失使得抗生素進入細菌胞內(nèi)受阻，細菌內(nèi)抗生素濃度降低。但膜孔蛋白缺失并不能單獨導(dǎo)致細菌對碳青霉烯類抗生素耐藥，而只能引起對碳青霉烯類抗生素的最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration,MIC）值升高，通常與其他耐藥機制一起協(xié)同作用導(dǎo)致細菌對碳霉烯類耐藥。在細菌的外膜上還有特殊的藥物外排泵系統(tǒng)，根據(jù)染色體同源性不同將外排泵分為RND家族、MFS超家族、ABC超家族、SMR家族和MATE家族等。其中RND家族外排泵與細菌耐藥有密切關(guān)系，大腸埃希菌以acrAB-TlC起主要作用，銅綠假單胞菌以MexABOprM起主要作用，鮑曼不動桿菌以AdeABC起主要作用。

2.3 青霉素結(jié)合蛋白改變碳青霉烯類抗生素通過抑制細胞壁粘肽合成酶即青霉素結(jié)合蛋白合成細胞壁粘肽，從而導(dǎo)致細菌胞壁缺損，胞內(nèi)滲透壓改變，細菌溶解而發(fā)揮抗菌作用。青霉素結(jié)合蛋白的數(shù)量、種類或與抗生素結(jié)合力的改變都會導(dǎo)致細菌對抗生素耐藥情況的改變。

3 治療挑戰(zhàn)

碳青霉烯類抗生素耐藥株往往同時攜帶其他多種耐藥基因，表現(xiàn)為多重耐藥性，使臨床可選擇的治療藥物非常有限，目前主要的治療藥物有多粘菌素（包括粘菌素）、替加環(huán)素及磷霉素，并且這些藥物的療效也不確切[32]。

3.1 主要的治療藥物除假單胞菌屬和變形桿菌對替加環(huán)素天然耐藥外，替加環(huán)素已被成功用來治療多種多重耐藥革蘭陰性菌引起的感染。Poulakou等[33]回顧性分析了在重癥監(jiān)護病房用替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌的臨床表現(xiàn)，結(jié)果表明其成功率為80%。Ahmed等[34]也報道替加環(huán)素在體外有很好的抗菌活性，93%的碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素敏感。但是，現(xiàn)在越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)單獨使用其來治療耐藥菌引起的嚴重感染效果不容樂觀[35]。美國食品藥品監(jiān)督管理局的13項臨床試驗結(jié)果表明，使用替加環(huán)素治療CRE引起的嚴重感染時，其病死率顯著高于對照組（50.0%vs7.7%）[36-37]。另一項Meta分析結(jié)果與之類似，選用替加環(huán)素治療嚴重感染的病死率顯著高于其他藥物（包括左氧氟沙星、碳青霉烯類抗生素、頭孢曲松和氨芐西林/舒巴坦）[34]。此外，由于其在血液中的分布濃度遠低于其對大多數(shù)細菌的MIC，因此不推薦用于治療血流感染。

單獨使用多粘菌素治療時也存在類似的結(jié)果。有研究表明單獨使用多粘菌素或碳青霉烯類抗生素治療產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌引起的菌血癥時，病死率高達66.7%，但聯(lián)合用藥時病死率為12.5%[38]。單獨使用多粘菌素臨床療效差與很多因素有關(guān)，給藥方案便是其中之一，很多研究人員致力于應(yīng)用時間-殺菌曲線來評估其與多種不同抗生素的協(xié)同效應(yīng)。多粘菌素B與利福平及多粘菌素E與替加環(huán)素對KPC酶陽性細菌有很好的協(xié)同效應(yīng)[39]。另外，多粘菌素與亞胺培南在體外對產(chǎn)VIM酶肺炎克雷伯菌也有很好的協(xié)同作用，但通常針對那些對這二種藥物敏感，或至少對多粘菌素敏感的細菌[40]。

磷霉素能用來治療產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細菌引起的泌尿道感染，但對非泌尿道病原菌沒有可靠的活性。有研究體外檢測磷霉素對68株產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌的活性，結(jié)果顯示56株對替加環(huán)素和多粘菌素同時耐藥的細菌中，49株對磷霉素敏感[41]。但另一項研究顯示磷霉素僅對1693株多重耐藥銅綠假單胞菌中30.2%的細菌有效，對85株多重耐藥的鮑曼不動桿菌中3.5%的細菌有效[42]。

3.2 常用的有效聯(lián)合治療方案多粘菌素（多粘菌素B或E）聯(lián)合其他抗生素來治療產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細菌，有很好的協(xié)同作用。如多粘菌素B聯(lián)合利福平或亞胺培南治療產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌，能使多粘菌素B的MIC減低一半[43]。此外可使用磷霉素聯(lián)合美羅培南/慶大霉素/多粘菌素等來治療產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細菌引起的泌尿道感染。多粘菌素B與替考拉寧或萬古霉素聯(lián)合，替加環(huán)素與多粘菌素聯(lián)合，多粘菌素B、亞胺培南和利福平的三重聯(lián)合對多重耐藥鮑曼不動桿菌有較好的活性。對多重耐藥銅綠假單胞菌感染，可首選頭孢哌酮/舒巴坦與阿米卡星、環(huán)丙沙星或磷霉素聯(lián)用。其次可選擇阿米卡星分別與頭孢他啶、美羅培南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)用，環(huán)丙沙星與哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)用。此外，也可選擇多粘菌素B聯(lián)合碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類或β-內(nèi)酰胺類抗生素中的一種或數(shù)種[44]。

3.3 新藥的研發(fā)進展目前正在進行臨床試驗的幾個新藥在體外顯示有良好的活性，它們包括β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（NXL104、penem-1、penem-2、MK-7655和ME1071）、氨基糖苷類衍生物（plazomicin）、多粘菌素衍生物（NAB739和NAB7061）和新的單環(huán)β-內(nèi)類酰胺類及其酶抑制劑（BAL30072）等[45-50]。

NXL104是一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與頭孢他啶、頭孢洛林和氨曲南聯(lián)合使用時能顯著降低后者對產(chǎn)碳青霉酶腸桿菌科細菌的MIC。頭孢菌素與NXL104聯(lián)合使用不能抑制MBLs，但氨曲南與NXL104聯(lián)合使用能有效抑制多種碳青霉烯酶包括MBLs[50]。

Penem-1及penem-2是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能抑制KPC-2，與頭孢吡肟聯(lián)合使用時能降低其對88.1%的產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌的MIC[45]。MK-7655也是一種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，在體外對A類和C類碳青霉烯酶有很好的活性，目前與亞胺培南聯(lián)合使用治療碳青霉烯類抗生素耐藥革蘭陰性菌[46]。ME1071是順丁烯二酸衍生物，能完全抑制MBLs，與碳青霉烯類抗生素聯(lián)合使用時能大大降低其對產(chǎn)MBL銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和腸桿菌科細菌的MIC[47]。

Plazomicin是氨基糖苷類衍生物，具有抗碳青霉烯類抗生素耐藥細菌的活性，在體外對產(chǎn)KPC的肺炎克雷伯菌的MIC顯著低于慶大霉素、妥布霉素和阿米卡星，并且可能對部分銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌有效[48]。

NAB739和NAB7061是多粘菌素衍生物，且神經(jīng)毒性比目前上市的多粘菌素藥物低。在一項小規(guī)模的研究中，NAB739對9株產(chǎn)碳青酶酶且對多粘菌素敏感的細菌有效。NAB7061與利福平聯(lián)合使用對7株產(chǎn)碳青酶酶（包括一株對多粘菌素耐藥）的細菌有效[49]。

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（2014-03-18收稿 2014-04-25修回）

（責(zé)任編委 曲 芬 本文編輯 王 姝）

Carbapenem resistence and treatment challenges

NIE Shu-ping,LU Xue-dong*
Department of Laboratory Medicine,Futian Hospital,Guangdong Medical College,Shenzhen,Guangdong 518033,China
*Corresponding author,E-mail:luxuedong2004@163.com

Carbapenems were once considered the last line ofdefense againstserious infections with gram-negative pathogens. As carbapenemases are spreading,the incidence of carbapenem-resistant isolates is increasing.The rise of carbapenem resistance in these pathogens carrying additional resistance genes tomultiple antibiotic classes has created a generation of organisms nearly resistant to all available therapy and the infections caused by these pathogens have been associated with high mortality rates.This review focuses on the current status and mechanisms of carbapenem resistance,and the treatment of related infections.

penicillium;anti-bacterial agents;drug tolerance;therapeutics

R379

A

1007-8134(2014)03-0134-05

518033深圳，廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)部（聶署萍、陸學(xué)東）

陸學(xué)東，E-mail:luxuedong2004@163.com