李麗英，唐曉初※，李 蘭

(1.四川省資陽市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川 資陽 641300； 2.四川省德陽市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川 德陽 618000)

糖尿病是影響人類健康的重大公共衛(wèi)生難題，由糖尿病導(dǎo)致的血管病變、神經(jīng)病變等多種并發(fā)癥嚴重影響患者的生活質(zhì)量和臨床預(yù)后，因此早期明確糖尿病的診斷具有非常重要的臨床意義[1]。1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-anhydroglucitol,1,5-AG)是由吡喃糖環(huán)狀結(jié)構(gòu)第一位碳脫氧所形成的多元醇。研究發(fā)現(xiàn)，血液中存在1,5-AG,其血清水平在糖尿病患者中顯著降低，并且其降低水平與糖尿病嚴重程度密切相關(guān)[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，1,5-AG可用于糖尿病的早期篩查與診斷，并且不受進餐、性別、年齡、藥物等因素的影響[3]。目前已有不少研究探索了1,5-AG對糖尿病的診斷價值，但是得出的結(jié)論不盡一致，本研究擬從循證醫(yī)學(xué)的角度系統(tǒng)評估1,5-AG對糖尿病的診斷價值。

1 資料與方法

1.1檢索方法 文獻檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、Embase，中文數(shù)據(jù)庫包括CNKI、萬方、維普，主要檢索詞為1,5-脫水葡萄糖醇、1,5-脫水山梨醇、糖尿病、1,5-anhydroglucitol、1,5-AG、diabetes mellitus。檢索采取自由詞與主題詞結(jié)合，經(jīng)多次預(yù)檢索后確定最終檢索策略。本研究檢索未設(shè)置檢索起始時間，檢索截止時間為2013年3月。另外，還從綜述文獻或已有文獻后的參考文獻中進一步查找相關(guān)文獻。

1.2文獻的納入、排除標準 納入標準：以人為研究對象、探索1,5-AG對糖尿病診斷價值的診斷性臨床研究；可獲得靈敏度、特異度等指標；各組納入人群均需大于10例，中文或英文文獻。排除標準：動物實驗，中英文以外文獻和無法提取數(shù)據(jù)的文獻。

1.3數(shù)據(jù)提取 兩名系統(tǒng)評價員獨立對最終納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取并交叉核對，如遇分歧，以共同討論的方式解決。提取的信息包括：作者姓名、發(fā)表時間、發(fā)表國家、患者數(shù)量、靈敏度、特異度等臨床背景資料；并直接獲取或計算四格表數(shù)據(jù)。對于重復(fù)發(fā)表的文獻，以共同討論的方式選擇信息最完整的文獻。

1.4質(zhì)量評價 利用診斷性試驗準確性質(zhì)量評價工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies,QUADAS)評價文獻質(zhì)量，分別對14 個條目按“是”“否”“不清楚”3 個判斷標準進行評價[4]。由兩名系統(tǒng)評價員獨立進行文獻評價，有異議時協(xié)商討論解決。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Meta-Disc 1.4 軟件進行Meta分析，采用χ2檢驗或Cochrane-Q檢驗對診斷優(yōu)勢比進行異質(zhì)性分析，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇合適的計算模型，計算納入研究的合并靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比以及診斷優(yōu)勢比等指標，進而繪制綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic,SROC)曲線，計算SROC曲線下面積(area under the curve,AUC)以評估試驗的總診斷精度。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻臨床特征 按照設(shè)定的納入標準，最終有11篇文獻共計3487例研究對象納入Meta分析[5-15],其中包括1320例糖尿病患者，2167例對照者。文獻被排除的原因：無法提取靈敏度等數(shù)據(jù)、無對照組等。納入文獻發(fā)表于1991～2013年，其中2篇英文文獻、9篇中文文獻。所有納入研究均參照當(dāng)時的糖尿病指南，明確指出了糖尿病的診斷標準。所納入研究均提供或間接計算出診斷靈敏度和特異度，基本能詳細描述患者的臨床特征、檢測方法等信息，所有納入研究的作者信息、發(fā)表時間、發(fā)表國家、臨床資料等信息(表1)。

表1 納入研究的基本資料

GK-PROD:葡糖糖激酶-吡喃糖氧化酶耦聯(lián)-兩點法; NA：Not available; TP:真陽性; FP:假陽性; FN:假陰性; TN:真陰性; QUADAS 診斷性研究質(zhì)量評價工具

2.2質(zhì)量評價 根據(jù)QUADAS評分標準，納入文獻的整體研究質(zhì)量尚可，有9篇文獻QUADAS評分≥9分，提示本次Meta分析納入研究的質(zhì)量尚可，得出的結(jié)論的相對可靠。

2.3異質(zhì)性檢驗 在診斷試驗中首先應(yīng)考慮閾值效應(yīng)所致的異質(zhì)性。對閾值效應(yīng)導(dǎo)致的異質(zhì)性檢驗，計算靈敏度對數(shù)與(1-特異度)對數(shù)的Spearman 相關(guān)系數(shù)=-0.4，P=0.223，提示不存在閾值效應(yīng)。診斷優(yōu)勢比的χ2=22.01,P=0.02，I2=54.6%，表明各個研究存在明顯的異質(zhì)性。故本次Meta分析選擇隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。

2.4Meta分析 將納入的11項研究的診斷四格表數(shù)據(jù)進行合并，根據(jù)上述計算的異質(zhì)性檢驗結(jié)果，選用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，1,5-AG診斷糖尿病的合并靈敏度為0.87 (95%CI0.85～0.88)(圖1)，合并特異度為0.89(95%CI0.88～0.90)(圖2)，合并陽性似然比為10.53(95%CI6.99～15.87)，合并陰性似然比為0.14(95%CI0.11～0.18)，合并診斷優(yōu)勢比為80.62(95%CI51.30～126.71)。AUC=0.96，Q=0.90(圖3)。

圖1 匯總靈敏度森林圖

圖2 匯總特異度森林圖

圖3 綜合受試者工作曲線

3 討 論

糖尿病的診斷目前仍存在較多的臨床挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)的口服葡萄糖耐量試驗由于操作相對復(fù)雜、患者依從性欠佳、外界干擾因素較多，在臨床上大規(guī)模篩查糖尿病方面存在一定的不足，尤其在識別早期糖尿病方面難以令人滿意。尋找操作簡單、可靠、準確的糖尿病指標仍是目前的研究熱點[1]。1,5-AG在糖尿病血液中的水平明顯下降，表達穩(wěn)定并且不受檢測條件影響，近年來的研究證實1,5-AG可作為診斷和監(jiān)測糖尿病的可靠指標[2-3]。本次Meta分析顯示,1,5-AG診斷糖尿病的合并靈敏度為0.87，特異度為 0.89，SROC曲線下面積為0.96,提示1,5-AG對糖尿病具有較高的診斷價值，為臨床系統(tǒng)評價1,5-AG對糖尿病的診斷價值提供了基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

診斷性Meta分析中繪制的SROC曲線是對納入診斷性研究的總體概括，AUC越大表明該診斷性研究的診斷價值越高。從SROC曲線左上角到右下角做一對角線，其與SROC曲線的交點即Q值，是反映實驗總體效能的測量指標。本次Meta分析顯示Q值為0.90，提示1,5-AG診斷糖尿病的最大聯(lián)合靈敏度和特異度為0.90，AUC為0.96，提示1,5-AG診斷糖尿病的準確度較高。診斷優(yōu)勢比為反映診斷性實驗精度的可靠指標，指患病組檢測結(jié)果陽性率與非患病組結(jié)果陽性率的比值[16]，本次Meta分析顯示1,5-AG診斷糖尿病的診斷優(yōu)勢比為10.76，表明1,5-AG對于診斷糖尿病具有較高的臨床價值。陽性似然比、陰性似然比也是診斷效率的測量指標，其中陽性似然比為10.53，提示糖尿病患者1,5-AG檢查的陽性率大概為非糖尿病患者的11倍；陰性似然比為0.14，提示即使是1,5-AG檢測陰性的患者仍有14%的可能性是糖尿病患者，還沒有低到排除糖尿病診斷的程度。臨床上還需要充分考慮患者的臨床癥狀和其他實驗室檢測結(jié)果來綜合考慮患者的診斷。

臨床應(yīng)用1,5-AG診斷糖尿病具有如下臨床優(yōu)勢:首先，1,5-AG在糖尿病患者血液中的表達相對穩(wěn)定，與患者的年齡、性別、病程無關(guān)，并且與患者的飲食狀態(tài)幾乎無關(guān)，能快速反應(yīng)血糖的變化，可作為診斷糖尿病尤其是早期識別糖尿病的可靠指標。其次，1,5-AG還可用于糖尿病亞型的診斷，研究發(fā)現(xiàn)檢測1,5-AG能有效地甄別葡萄糖激酶突變所致的青少年發(fā)育期糖尿病亞型的糖尿病患者，進而為患者提供個體化的治療[17]。并且，1,5-AG還能反映短時間段內(nèi)的血糖控制情況，研究發(fā)現(xiàn)，1,5-AG較糖化血紅蛋白更能準確而迅速地反映糖尿病患者3～7 d內(nèi)的血糖控制情況，尤其是餐后血糖的波動，對于監(jiān)測輕度糖尿病患者的血糖波動具有較大的優(yōu)越性[17]。因此，積極開展1,5-AG檢測有助于早期診斷糖尿病患者，區(qū)分其亞型并且有助于監(jiān)測其血糖控制情況，對于糖尿病患者的診斷和治療具有重要的臨床意義。

在解釋應(yīng)用本次Meta分析的結(jié)果時應(yīng)注意以下幾點：首先，雖然進行了全面的文獻檢索，但是只有11項研究納入Meta分析，整體的臨床樣本量仍然偏小，因此對研究結(jié)果可能造成一定的影響。同時由于陽性發(fā)現(xiàn)的文獻更容易發(fā)表的緣故，不能排除潛在的發(fā)表偏倚。此外，由于語言限制，只納入了中英文文獻，可能會造成語種偏倚，不排除加入其他語種文獻后Meta分析結(jié)果發(fā)生改變的可能。今后還需要開展更大規(guī)模、設(shè)計嚴謹?shù)呐R床研究全面評估1,5-AG對糖尿病的診斷價值。

綜上所述，檢查1,5-AG對糖尿病具有較高的診斷價值，可作為診斷糖尿病、監(jiān)測糖尿病患者血糖控制情況的可靠指標。

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