楊 婷，梁灼萍(綜述)，覃 綱(審校)

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，四川 瀘州 646000)

鼻息肉是耳鼻咽喉頭頸外科常見的疾病之一，臨床特征是極度水腫的鼻黏膜在中鼻道形成單發(fā)或多發(fā)息肉，患者常表現(xiàn)為持續(xù)性鼻塞、流涕、嗅覺減退和頭部悶脹感[1]。鼻息肉的病理學特點是表面為假復層柱狀纖毛上皮所覆蓋，炎性細胞浸潤,以嗜酸性粒細胞(eosinophils，EOS)為主，間質(zhì)極度水腫，腺體改變及黏膜固有層的病理改變[2]。鼻息肉的發(fā)病率和復發(fā)率均較高[3]。關(guān)于鼻息肉的發(fā)病機制，至今尚不明確。Bernstein等[4]提出“上皮破裂理論和多因素學說”得到了大多數(shù)學者的認同。認為鼻息肉是由多因素引發(fā)、多種免疫細胞介導、細胞因子調(diào)節(jié)紊亂引起，有體液免疫和細胞免疫共同參與的炎癥性疾病[5]。EOS浸潤增多是鼻息肉特征之一，其在鼻息肉發(fā)生與發(fā)展過程中出現(xiàn)聚集、活化，越來越多的證據(jù)表明EOS在鼻息肉發(fā)病機制中有重要作用[6]。樹突狀細胞(dendritic cells，DC)作為功能最強的抗原呈遞細胞，通過獨特的攝取、加工抗原，并向T細胞呈遞，調(diào)節(jié)T細胞分化方向，誘導體液免疫和細胞免疫。

1 EOS在鼻息肉發(fā)生和發(fā)展中的作用

有研究報道，除了囊性纖維化、Kartagener綜合征伴有的鼻息肉是以中性粒細胞浸潤為主以外，EOS是人鼻息肉組織中最常見的炎性細胞類型，并且對鼻息肉的發(fā)生起重要作用[7]。有學者研究發(fā)現(xiàn)，鼻息肉中EOS活化率在60%以上，并且認為只有活化的EOS才能導致鼻腔炎癥反應[7-8]。EOS的活化過程是一個復雜的微環(huán)境控制過程，有多種細胞因子參與，其中白細胞介素(interleukin，IL)-4、IL-5、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子及干擾素等起重要作用[9]。EOS在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展中的可能作用機制為通過釋放多種介質(zhì)，如嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、主要堿性蛋白、嗜酸性粒細胞過氧化物酶和嗜酸性粒細胞源神經(jīng)毒素(eosinophil-derived neurotoxin，EDN)等引起細胞核組織損傷，導致炎癥活化[10-11]。Saitoh等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在鼻息肉患者中，EOS的浸潤深度與上皮損傷及重構(gòu)過程有很大的關(guān)系，其主要機制可能與EOS釋放多種介質(zhì)相關(guān)，上皮損傷可通過各種炎性細胞因子的釋放促進細胞有絲分裂和纖維增長，導致膠原蛋白沉積，血管生成和平滑肌增生，從而促進鼻息肉的生長。另外，EOS分泌IL-3、IL-5、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等因子還可引起正反饋機制，促進EOS聚集、活化[11]。鼻息肉上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞亦可產(chǎn)生多種集落刺激因子、IL等可以促進EOS的聚集、活化。最近Ono等[13]還發(fā)現(xiàn)EOS可產(chǎn)生大量氧化劑種類，實驗發(fā)現(xiàn)過氧化物歧化酶作為唯一的抗氧化酶，在EOS為主的鼻息肉中水平顯著下降，認為過氧化物歧化酶的數(shù)量減少與活性降低與EOS的聚集以及上皮損傷密切相關(guān)。由此可見，EOS在鼻息肉的發(fā)生、發(fā)展機制中是通過多種因素的共同作用發(fā)生聚集、活化，并釋放多種介質(zhì)損傷上皮，促進鼻息肉的形成。

2 DC在鼻息肉發(fā)生與發(fā)展中的作用

DC是由美國學者Steinman于1973年發(fā)現(xiàn)的，是目前所知的功能最強的抗原呈遞細胞，它的特點是能夠刺激初始型T細胞增殖，是機體免疫應答的始動者[14]。鼻息肉組織中的DC主要分布在黏膜下層，靠近上皮位置的DC數(shù)目相對密集，以黏膜下固有層浸潤最多，有由外向內(nèi)遞減的趨勢[15]。另有研究報道，位于上皮細胞之間的DC能夠突破細胞間緊密連接穿過上皮細胞延伸到呼吸道腔中[16]。未成熟DC具有較強的攝取抗原的能力，一旦發(fā)現(xiàn)外來抗原侵入，DC立即識別并攝取，并形成主要組織相容性復合體Ⅱ-抗原肽復合物，表達于DC細胞的表面，表達表面共刺激分子，如B7-1、B7-2、CD40等，并與T細胞表面相應受體CD28/CTLA-4、CD40L結(jié)合[17]。DC處于啟動調(diào)節(jié)并維持免疫應答的中心環(huán)節(jié)[18]。Lin等[15]認為，DC可通過Toll樣受體(Toll-like Receptors，TRLs)識別病原相關(guān)分子模式啟動鼻息肉的免疫反應，通過一系列的細胞及體液免疫機制導致Th1/Th2比例失衡，使Th2分泌的細胞因子占優(yōu)勢，并刺激B細胞增殖。王成碩等[19]研究發(fā)現(xiàn)，鼻息肉組織中TRLs表達顯著增強，且主要表達于黏膜下層，并發(fā)現(xiàn)DC表達了大量的TRLs。也有學者認為，呼吸道上皮細胞可激活TRLs，還可以作為炎性反應的啟動子誘導DC[20]。目前，大多數(shù)學者傾向于DC通過誘導Th0分化方向，使鼻息肉中Th1/Th2比例失衡，促進鼻息肉的發(fā)生、發(fā)展。Rissoan等[21]指出DC細胞可與T細胞相互作用，誘導T細胞產(chǎn)生Th2，如IL-4、IL-5、IL-10等，并指出IL-10可對Th1產(chǎn)生負反饋效應，抑制T細胞向Th1分化，從而導致Th2極化。Ayers等[22]通過研究發(fā)現(xiàn)，鼻息肉組織中DC表面標志物及趨化因子2和趨化因子20表達與對照組比較有顯著差異，且與Th1/Th2比例失衡及Th2極化有密切關(guān)系。目前的研究表明，DC在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展機制中的作用是識別抗原，并且表達增強，啟動和維持一系列的免疫反應，促進鼻息肉的形成，它已成為許多炎性疾病始動和發(fā)展機制研究不可或缺的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3 EOS和DC在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)系

Lotfi等[23]證明了CpG DNA可刺激EOS誘導DC成熟，通過實驗研究DC細胞的比率證明了DC細胞的成熟與EOS直接相關(guān)，其發(fā)生機制可能是EOS釋放主要堿性蛋白，而且指出病毒或細菌產(chǎn)物可能是潛在激活劑，可促進EOS誘導DC成熟。有學者認為，EOS促進DC成熟的機制是通過EDN激活DC，觸發(fā)Toll樣受體2-髓樣細胞分化因子88信號途徑，EDN可以被看作是TLR2的內(nèi)源性配體，此外，EDN還顯著增強了Th2免疫反應[24]。Jacobsen等[25]提出EOS可通過作用于DC和Th2調(diào)節(jié)呼吸道炎癥免疫反應。楊繼紅等[26]通過正常鼻黏膜和鼻息肉組織進行免疫組織化學和組織病理學染色觀察，發(fā)現(xiàn)鼻息肉組織中EOS和巨噬細胞表達顯著增加，認為抗原呈遞細胞-巨噬細胞對EOS在鼻息肉組織中的浸潤有重要作用，且以EOS為主的炎性效應細胞的積聚與介質(zhì)釋放所導致的鼻黏膜慢性炎癥損傷可能是鼻息肉形成的重要原因。先前提到DC可通過一系列的細胞及體液免疫機制導致Th1/Th2比例失衡，使Th2分泌的細胞因子占優(yōu)勢，可分泌IL-5。IL-5是目前比較明確的與鼻息肉發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的主要細胞因子之一，并且也是促進EOS浸潤的促發(fā)因素[27]。但又有學者證實，IL-5能直接抑制DC的分化成熟，認為在鼻息肉組織中，DC可能通過誘導T細胞分泌IL-5的途徑促進EOS的浸潤，而EOS又可通過IL-5來抑制DC的成熟，認為是大量DC處于未成熟階段，影響了有效的免疫反應發(fā)生，加速鼻息肉的形成[28]。故對EOS和DC在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)系及相互作用機制仍未明確，還需進一步研究。

4 結(jié) 語

從國內(nèi)外學者對鼻息肉的發(fā)生、發(fā)展機制的研究不難看出，人們對鼻息肉的研究廣泛而深入。對EOS和DC分別在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展中的作用機制提出了多種可能性，也再次說明了鼻息肉發(fā)病機制的復雜性。那么，在EOS和DC細胞之間是否有相同的機制作用于鼻息肉，還是兩者互為有利因素，這也是今后需進一步研究的問題，這不僅具有理論價值，而且可能通過阻斷這些相互作用來干擾病程，促進疾病的良性轉(zhuǎn)歸。目前，也有研究者提出將DC作為黏膜免疫治療的目標，這也是今后的研究方向[29]。

[1] Georgy MS,Peters AT.Chapter 7:Nasal polyps[J].Allergy Asthma Proc,2012,33(Suppl 1):22-23.

[3] Hamilos DL.Chronic rhinosinusitis:epidemiology and medical management[J].J Allergy Clin Immunol,2011,128(4):693-707.

[4] Bernstein JM,Gorfien J,Noble B.Role of allergy in nasal polyposis:a review[J].Otolaryngol Head Neck Surg,1995,113(6):724-732.

[5] McGarry G,Melia L.Nasal polyps:an update[J].Br J Hosp Med(Lond),2009,70(9):500-504.

[6] Fan GK,Wang H,Takenaka H.Eosinophil infiltration and activation in nasal polyposis[J].Acta Otolaryngol,2007,127(5):521-526.

[7] Steinke JW,Payne SC,Chen PG,etal.Etiology of nasal polyps in cystic fibrosis:not a unimodal disease[J].Ann Otol Rhinol Laryngol,2012,121(9):579-586.

[8] Stoop AE,van der Heijden HA,Biewenga J,etal.Eosinophils in nasal polyps and nasal mucosa:an immunohistochemical study[J].J Allergy Clin Immunol,1993,91(2):616-622.

[9] Bonfils P,Badoual C,Bonfils NA,etal.Eosinophil infiltration of nasal polyps in patients with nasal polyposis:role in clinical evolution after medical and surgical treatment[J].J Laryngol Otol,2009,123(5):509-516.

[10] Sun DI,Joo YH,Auo HJ,etal.Clinical significance of eosinophilic cationic protein levels in nasal secretions of patients with nasal polyposis[J].Eur Arch Otorhinolaryngol,2009,266(7):981-986.

[11] Eliashar R,Levi-Schaffer F.The role of the eosinophil in nasal diseases[J].Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg,2005,13(3):171-175.

[12] Saitoh T,Kusunoki T,Yao T,etal.Relationship between epithelial damage or basement membrane thickness and eosinophilic infiltration in nasal polyps with chronic rhinosinusitis[J].Rhinology,2009,47(3):275-279.

[13] Ono N,Kusunoki T,Miwa M,etal.Reduction in superoxide dismutase expression in the epithelial mucosa of eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps[J].Int Arch Allergy Immunol,2013,162(2):173-180.

[14] Seillet C,Belz GT.Terminal differentiation of dendritic cells[J].Adv Immunol,2013,120:185-210.

[15] Lin XS,Luo XY,Wang HG,etal.Expression and distribution of dendritic cells in nasal polyps[J].Exp Ther Med,2013,5(5):1476-1480.

[16] Kamekura R,Kojima T,Koizumi J,etal.Thymic stromal lymphopoietin enhances tight-junction barrier function of human nasal epithelial cells[J].Cell Tissue Res,2009,338(2):283-293.

[17] Grewal IS,Foellmer HG,Grewal KD,etal.Requirement for CD40ligand in costimulation induction,T cell activation,and experimental allergic encephalomyelitis[J].Science,1996,273(5283):1864-1867.

[18] Jiang XD,Li GY,Li L,etal.The characterization of IL-17A expression in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps[J].Am J Rhinol Allergy,2011,25(5):e171-e175.

[19] 王成碩,董震,楊占泉.Toll樣受體mRNA在鼻息肉中的表達及意義[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科,2004,11(3):185-187.

[20] Wang Y,Bai C,Li K,etal.Role of airway epithelial cells in development of asthma and allergic rhinitis[J].Respir Med,2008,102(7):949-955.

[21] Rissoan MC,Soumelis V,Kadowaki N,etal.Reciprocal control of T helper cell and dendritic cell differentiation[J].Science,1999,283(5405):1183-1186.

[22] Ayers CM,Schlosser RJ,O′Connell BP,etal.Increased presence of dendritic cells and dendritic cell chemokines in the sinus mucosa of chronic rhinosinusitis with nasal polyps and allergic fungal rhinosinusitis[J].Int Forum Allergy Rhinol,2011,1(4):296-302.

[23] Lotfi R,Lotze MT.Eosinophils induce DC maturation,regulating immunity[J].J Leukoc Biol,2008,83(3):456-460.

[24] Yang D,Chen Q,Su SB,etal.Eosinophil-derived neurotoxin acts as an alarmin to activate the TLR2-MyD88 signal pathway in dendritic cells and enhances Th2 immune responses[J].J Exp Med,2008,205(1):79-90.

[25] Jacobsen EA,Zellner KR,Colbert D,etal.Eosinophils regulate dendritic cells and Th2 pulmonary immune responses following allergen provocation[J].J Immunol,2011,187(11):6059-6068.

[26] 楊繼紅,董震.鼻息肉組織中抗原遞呈細胞對嗜酸性粒細胞浸潤的病理學意義[J].中國耳鼻咽喉顱底外科雜志,2002,8(4):255-256.

[27] Sokolovska A,Hem SL,HogenEsch H.Activation of dendritic cells and induction of CD4(+) T cell differentiation by aluminum-containing adjuvants[J].Vaccine,2007,25(23):4575-4585.

[28] Yi H,Zhang L,Zhen Y,etal.Dendritic cells induced in the presence of GM-CSF and IL-5[J].Cytokine,2007,37(1):35-43.

[29] Allam JP,Bieber T,Novak N.Dendritic cells as potential targets for mucosal immunotherapy[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol,2009,9(6):554-557.