楊凡慧(綜述)，張春銀(審校)

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，四川 瀘州 646000)

瘢痕疙瘩是人體創(chuàng)傷、炎癥、燒傷、外科手術或自發(fā)的一種過度皮膚纖維結締組織異常增生性疾病，主要好發(fā)于瘢痕體質(zhì)的人群中，常位于胸部、肩部、頸部以及耳部等皮膚緊張度較高的部位[1-2]。該病表現(xiàn)為形狀不一，顏色暗紅，質(zhì)地較硬，隆起并超過正常皮膚的腫塊。研究表明，瘢痕疙瘩的形成與成纖維細胞的過度生長和膠原蛋白合成、分泌紊亂以及過度沉積有很大的關系[3]。目前治療瘢痕疙瘩的方法很多，有手術切除、激光治療、藥物治療及放射治療等[4]。近年來隨著核醫(yī)學的發(fā)展，放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩療效顯著，有很好的臨床價值[5]。現(xiàn)將放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩的應用與進展予以綜述。

1 放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩現(xiàn)狀

1.1放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩的機制 放射性核素敷貼屬于放射性治療范疇，主要是利用電離輻射發(fā)射射線作用于瘢痕組織產(chǎn)生的膠原成纖維細胞，導致細胞凋亡、線粒體損害、組織中毛細血管內(nèi)皮細胞腫脹、血管逐步閉塞，使局部血液循環(huán)障礙等而抑制成纖維細胞的生長、增殖、分化，膠原的合成和沉積減少，從而達到治療的目的[6-7]。當前主要用于臨床的放射性核素敷貼有90Sr-90Y敷貼和32P敷貼[8]。

1.290Sr-90Y敷貼90Sr-90Y敷貼是90Sr經(jīng)過β衰變后轉變成90Y，在衰變過程中釋放出0.53 M的β射線，這些β射線帶有質(zhì)量很小的負電荷電流，該電流可與1～2 mm的皮膚淺層碰撞，產(chǎn)生很大的電離作用。當電流作用于瘢痕疙瘩時，可減慢病變組織細胞的分裂速度，延長分裂間期，減慢增生速度，抑制增生效果[9]。趙玉蘭等[10]和郝慧鈞等[11]研究表明，分次小劑量90Sr-90Y敷貼治療瘢痕疙瘩治愈率分別可高達71.08%和91.24%，后者研究的治愈率略高，原因可能是研究選擇患者的病程不同，研究顯示患者病程越短，臨床治愈率越高，這應該與瘢痕疙瘩的病理分期有著密切的相關性。Viani等[12]和Wagner等[13]研究表明,手術切除與90Sr-90Y敷貼治療瘢痕疙瘩相結合，治愈率分別達87.6%和80%，兩項研究綜合分析顯示：①Viani等[12]認為手術聯(lián)合90Sr-90Y敷貼治療瘢痕疙瘩，追蹤研究該法治療的復發(fā)率為12.7%，至少要隨訪3年；Wagner等[13]認為治療后復發(fā)集中在2年內(nèi)，其中以第1年復發(fā)率最高達76%。兩者均認為其預后因素包括瘢痕疙瘩的大小(>5 cm的瘢痕較<5 cm的預后差)、導致瘢痕疙瘩的原因(燒傷導致的瘢痕較其他原因導致的瘢痕預后差)、瘢痕疙瘩的解剖部位(位于胸部的瘢痕較其他部位的瘢痕預后差)，患者的年齡、性別不影響預后。② Viani等[12]認為手術后24 h內(nèi)或24 h后進行90Sr-90Y敷貼治療，其療效差異無統(tǒng)計學意義。③ Viani等[12]認為一次大劑量90Sr-90Y敷貼治療瘢痕疙瘩優(yōu)于分次小劑量法；Wagner等[13]認為小劑量法效果更好；馮勇等[14]研究表明一次大劑量90Sr-90Y敷貼治療瘢痕疙瘩的有效率為89.59%,復發(fā)率為10.41%。研究均顯示手術聯(lián)合90Sr-90Y敷貼治療瘢痕疙瘩不良反應小，無誘發(fā)腫瘤的危險。

一次大劑量法療程短，克服了患者多次往返醫(yī)院的麻煩，但不能觀察患者對治療的敏感性和反應程度以便因個體差異調(diào)整劑量[15]。范益軍等[16]運用90Sr-90Y敷貼器照射病變部位,10 d為1個療程,隔日1次,每次每個部位3.0～4.0 Gy，結果顯示，90Sr-90Y敷貼器治療瘢痕疙瘩有效率達94.3%,且方法簡單,不良反應少，表明90Sr-90Y敷貼治療瘢痕疙瘩療效顯著，有很好的臨床價值。

1.332P敷貼32P敷貼是一種純β射線發(fā)射體，物理半衰期14.26 d，發(fā)射的β射線平均能量為1.104×10-13J，最大能量2.704×10-13J，其治療瘢痕疙瘩原理與90Sr-90Y敷貼相似[17]。戴儒奇等[18]研究表明，32P敷貼治療瘢痕疙瘩安全有效，對病程較短或病變厚度≤0.3 cm的患者可行單獨敷貼治療，對病程較長或病變較厚度>0.3 cm患者建議先手術切除后再敷貼治療。32P衰變產(chǎn)生的β射線平均能量為1.104×10-13J，在組織中最大射程可達8 mm，隨著組織厚度增加，組織吸收劑量減少，在深度分別為1、2、3、4、5 mm處，組織吸收劑量分別為28%、11.4%、4.6%、1.9%和0.9%[5]。戴春暖等[19]對33例瘢痕疙瘩患者根據(jù)病損形狀制備相一致的專用32P敷貼器,單純敷貼治療和手術后聯(lián)合敷貼者所給予的表面劑量不同，在敷貼前后護理工作密切配合，結果單純敷貼治療25例，治愈率為20%，總有效率為86%；手術后聯(lián)合敷貼治療8例，治愈率為88%，總有效率為100%。趙小東等[20]用32P敷貼治療瘢痕疙瘩784例，治愈率為18.1%，好轉率為58.4%，無效率為26.5%。研究表明瘢痕疙瘩的病理學改變決定了不同病程的皮損對治療反應的差異，32P敷貼治療瘢痕疙瘩主要是利用β射線可抑制成纖維細胞增生和血管的增生，因而治療瘢痕疙瘩宜早不宜晚[21]。Vivante等[22]研究表明，32P敷貼治療瘢痕疙瘩2個月癥狀緩解，且照射后所導致的紅斑和色素沉著也逐漸好轉消失，但是聯(lián)合輔助治療(黏多糖酶、普魯卡因、5-氟尿嘧啶)對瘢痕疙瘩的治愈并沒有顯著效果。關則雄[23]等對11例耳部瘢痕疙瘩用核素32P敷貼治療，按每療程分3次進行，結果治愈7例,有效4例,治愈率為63.6%，且無腫瘤發(fā)生。

2 放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩進展

從20世紀40年代至今，國內(nèi)外學者對核素敷貼治療瘢痕疙瘩進行了廣泛的研究，現(xiàn)放射性核素敷貼已被公認為治療瘢痕疙瘩安全可靠的方法。近年來，放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩從放射治療方案到放射劑量以及療程的選擇再到射線的種類等多方面都有了很大的發(fā)展。

2.1放射治療方案的選擇 瘢痕疙瘩有單純的核素敷貼放射治療，有與手術聯(lián)合的治療方案，還有核素敷貼放射治療與32P膠體注射、激光三種方法的聯(lián)合治療。申超等[24]采用單純敷貼照射治療，結果表明，對于厚度<0.2 cm的瘢痕，總有效率為96.7%，治愈率為80%；厚度為0.2～0.4 cm者的治愈率為58%，而厚度在>0.6 cm者的有效率僅為26%。張文書[25]認為采用核素敷貼、32P膠體注射、激光聯(lián)合治療瘢痕疙瘩是一種理想方案。

2.2放射劑量及療程的選擇 最初提倡小劑量多次照射，即用試探劑量，如無紅斑等不良反應，可在以后的照射中調(diào)整劑量。宋曉良等[26]提出采用少次大劑量法照射，4個療程累計治愈率為96.9%，常規(guī)多次小劑量照射治療4個療程累計治愈率為63.5%，兩組間差異有統(tǒng)計學意義。

2.3放射性敷貼治療瘢痕疙瘩射線的種類 目前應用于臨床的主要有β射線和γ射線。1970年King用電子加速器產(chǎn)生的β射線治療一組瘢痕患者獲得較滿意效果，成為β射線治療瘢痕的一個新的突破，γ射線核素敷貼主要為192Ir敷貼，早期有研究表明γ射線波長短，穿透力強，難以控制其照射深度,臨床上應用其作為敷貼治療瘢痕難度較大[27]。隨著核醫(yī)學的發(fā)展，γ射線核素敷貼治療瘢痕疙瘩逐漸應用于臨床，其作用機制為γ射線作用于病損部位產(chǎn)生電離輻射作用，使血管內(nèi)皮細胞腫脹、水腫、炎性改變、血管閉合，最后被纖維細胞所取代，從而達到治療的目的，尤其是治療非好發(fā)部位的瘢痕疙瘩臨床效果理想[28]。劉美蓮等[29]用192Ir對99例瘢痕疙瘩術后24 h內(nèi)開始照射，每周2次，參考劑量為12 Gy，治愈率為74.7%。Kron等[30]研究的平坦濾波器與192Ir敷貼相結合，可以替代以前的固定裝置，并且隨皮損的改變而變換劑量。Arnault等[31]對87例患者的138個瘢痕疙瘩術后進行192Ir敷貼治療，79%的瘙癢患者不再瘙癢，87.5%的疼痛患者不再疼痛，治療后隨訪18個月，有23.6%患者復發(fā)。

3 放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩的優(yōu)勢與不足

放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩目前已在臨床上得到了廣泛的應用，γ射線的主要是192Ir敷貼，β射線的主要有90Sr-90Y敷貼和32P敷貼，各具優(yōu)缺點。90Sr-90Y敷貼器釋放最大能量為3.632×10-11J的β射線，80%的等吸收劑量曲線在皮膚表面下2～3 mm，靶區(qū)劑量分布均勻，非靶區(qū)受照射劑量少。相對于X、γ射線，β射線80%的等劑量曲線所包涵體積小，患者受照射的組織小，容易保護非照射組織[32]。32P敷貼器的特點在于可以根據(jù)病變形狀需要制作成不同形狀的敷貼模型，克服了常規(guī)敷貼器的固定形狀局限，直接有針對性的照射靶區(qū)，有效控制周圍正常組織的吸收劑量而減少損傷[33]。應用放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩，簡單、方便、易行且價格適中，如果是小的瘢痕疙瘩(病變厚度≤0.3 cm)直接用放射性核素敷貼治療即可達到很好的療效，免去了患者不必要的手術或者封閉治療打針等的痛苦[18]。對于較大的瘢痕疙瘩(病變厚度>0.3 cm)臨床常采用手術與放射性敷貼治療相結合，成功地克服了瘢痕疙瘩單純手術復發(fā)率高(單純手術治療瘢痕疙瘩復發(fā)率高達45%～100%)的弊端[34-35]。放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩存在不良反應，如皮膚紅斑、干性脫屑、濕性脫皮、皮膚萎縮和潰瘍、毛細血管擴張、切口愈合延遲等[36]。研究表明照射時間的長短、劑量的大小、照射的強度和治療部位對不良反應的產(chǎn)生均有有影響，所以嚴格掌握劑量及強度，避免照射眼、胸腺和性腺等重要器官是預防控制不良反應的主要方法[37]。

4 小 結

放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩臨床療效明顯，不良反應少，可以在臨床上廣泛應用。根據(jù)照射時間的長短、劑量大小、照射強度以及個體差異，行個體化治療，以減少和預防不良反應。臨床工作中發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩經(jīng)放射性核素敷貼照射后，若患處出現(xiàn)了毛細血管增生，則幾乎是永久性的。目前，放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩的具體操作的方式方法眾多，缺乏循證醫(yī)學的支持。所以，放射性核素敷貼治療瘢痕疙瘩要更多的醫(yī)務工作者和患者廣泛接受，還需要更系統(tǒng)、更科學的研究。

[1] Luo S,Benathan M,Raffoul W,etal.Abnormal balance between proliferation and apoptotic cell death in fibroblasts derived from keloid lesions[J].Plast Reconstr Surg,2001,107(1):87-96.

[2] Marneros AG,Krieg T.Keloids—clinical diagnosis,pathogenesis,and treatment options[J].J Dtsch Dermatol Ges,2004,2(11):905-913.

[3] Mathangi Ramakrishnan K,Meenakshi Janakiraman M,Babu M.Expression of fibrocyte markers by keloid fibroblasts:an insight into fibrosis during burn wound healing-a preliminary study[J].Ann Burns Fire Disasters,2012,25(3):148-151.

[5] 潘中允.放射性核素治療學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006:339-358.

[6] Salgueiro MJ,Durán H,Palmieri M,etal.Design and bioevaluation of a32P-patch for brachytherapy of skin diseases[J].Appl Radiat Isot,2008,66(3):303-309.

[7] Park YK,Ye SJ,Kim IH,etal.Potential use of P-32 ophthalmic applicator:Monte Carlo simulations for design and dosimetry[J].Med Phys,2008,35(5):1854-1858.

[8] 何廣仁.臨床核醫(yī)學[M].北京:原子能出版社,1995:321-321.

[9] Flickinger JC.A radiobiological analysis of multicenter data for postoperative keloid radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79(4):1164-1170.

[10] 趙玉蘭,李漢銀.90鍶/90釔敷貼治療增生性瘢痕疙瘩的療效觀察[J].實用放射性雜志,2006,22(1):36,79.

[11] 郝慧鈞,傅燁生,張德重.鍶90/釔90敷貼治療增生性瘢痕疙瘩的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2012,10(26):179-180.

[12] Viani GA,Stefano EJ,Afonso SL,etal.Postoperative strontium-90 brachytherapy in the prevention of keloids:results and prognostic factors[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,73(5):1510-1516.

[13] Wagner W,Alfrink M,Micke O,etal.Results of prophylactic irradiation in patients with resected keloids—a retrospective analysis[J].Acta Oncol,2000,39(2):217-220.

[14] 馮勇,胡穎堅,何紅園,等.瘢痕疙瘩術后兩種90Sr-90Y敷貼治療方法的療效比較[J].實用醫(yī)學雜志,2008,24(15):2618-2619.

[15] 姚立新,劉彬彬,劉連元.90Sr敷貼器一次性大劑量治療瘢痕疙瘩療效評價[J].國外醫(yī)學放射醫(yī)學核醫(yī)學分冊,2005,29(6):267-268.

[16] 范益軍,葉萬忠,沈國平,等.90Sr-90Y敷貼治療瘢痕疙瘩的療效觀察[J].中國輻射衛(wèi)生,2008,17(2):242-243.

[17] Shi CB,Yuan B,Lu JR,etal.Continuous low-dose-rate radiation of radionuclide phosphorus-32 for hemangiomas[J].Cancer Biother Radiopharm,2012,27(3):198-203.

[18] 戴儒奇,游文建,李詩運,等.自制32P敷貼器治療瘢痕疙瘩[J].中國組織工程研究與臨床康復,2009,13(28):5597-5600.

[19] 戴春暖,趙新明,張敬勉,等.自制32P敷貼器治療瘢痕疙瘩的護理[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志,2008,17(30):4798-4799.

[20] 趙小東,孫林潮,付萌,等.32P在皮膚病治療中的應用[J].中國美容醫(yī)學,2004,13(3):299-300.

[21] 梁君,洪利,匡軍秀,等.β射線治療瘢痕疙瘩有效時機的探討[J].放射學實踐,2001,16(2):125-126.

[22] Vivante H,Salgueiro MJ,Ughetti R,etal.32P-patch contact brachyradiotherapy in the management of recalcitrant keloids and hypertrophic scars[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol,2007,73(5):336-339.

[23] 關則雄.核素32磷敷貼治療瘢痕疙瘩治療方案的療效觀察[J].醫(yī)學文選,2006,25(4):592-593.

[24] 申超,牟均青,潘新遠.90鍶放射性敷貼器治療瘢痕疙瘩168例臨床分析[J].中國麻風皮膚病雜志,2003,19(6):622-623.

[25] 張文書.瘢痕疙瘩的研究與綜合治療[J].中國醫(yī)藥導報,2009,6(22):220-221.

[26] 宋曉良,劉穎,勾振恒,等.大劑量90Sr敷貼治療瘢痕疙瘩療效分析[J].中國老年學雜志,2008,28(20):2031-2033.

[27] 蔡景龍,張宗學.現(xiàn)代瘢痕治療學[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1998:169.

[28] 鄒邕,梁家義,黃新.不同形態(tài)癱痕疙瘩術后采用不同方式放射治療的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(1):147-148.

[29] 劉美蓮,陳煌基,魏明,等.99例瘢痕疙瘩術后銥-192敷貼治療的臨床療效觀察[J].臨床皮膚科雜志,2000,29(2):95-96.

[30] Kron T,Haque M,Foulke K,etal.A flattening filter for brachytherapy skin irradiation[J].Phys Med Biol,2002,47(5):713-722.

[31] Arnault JP,Peiffert D,Latarche C,etal.Keloids treated with postoperative Iridium 192* brachytherapy:a retrospective study[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23(7):807-813.

[32] 張紅丹,常力方.瘢痕疙瘩的放射治療[J].國外醫(yī)學臨床放射學分冊,2005,28(5):347-350.

[33] Ma YB,Liu YW,Gu AC,etal.A32P application device for the treatment of condyloma acuminatum in the rectum[J].Zhonghua Nan Ke Xue,2011,17(1):47-51.

[34] Akita S,Akino K,Yakabe A,etal.Combined surgical excision and radiation therapy for keloid treatment[J].J Craniofac Surg,2007,18(5):1164-1169.

[35] Lee Y,Minn KW,Baek RM,etal.A new surgical treatment of keloid:keloid core excision[J].Ann Plast Surg,2001,46(2):135-140.

[36] Al-Attar A,Mess S,Thomassen JM,etal.Keloid pathogenesis and treatment[J].Plast Reconstr Surg,2006,117(1):286-300.

[37] Cui ZJ,Cen Y,Liu XX,etal.Analysis of curative result for keloid with integrated methods[J].Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi,2004,18(2):156-158.