近年來研究表明冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂是引發(fā)急性冠脈綜合征(ACS)的主要原因,而冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊急性炎癥反應(yīng)則是導(dǎo)致斑塊破裂的關(guān)鍵環(huán)節(jié),并與斑塊的進(jìn)展密切相關(guān)[1]。他汀類藥物對(duì)于ACS的早期干預(yù)屢見報(bào)道,但對(duì)高齡患者因擔(dān)心其藥物的不良反應(yīng),臨床應(yīng)用比較謹(jǐn)慎。故本研究入選≥85歲老年ACS患者,分別給予阿托伐他汀10、20、40 mg,觀察≥85歲老年ACS患者應(yīng)用阿托伐他汀調(diào)脂、抗炎作用及安全性,為≥85歲老年ACS患者臨床應(yīng)用他汀類藥物提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn):選自2010年11月至2013年3月秦皇島市第一醫(yī)院住院≥85歲老年ACS患者,其中不穩(wěn)定型心絞痛(UA)53例和急性心肌梗死(AMI)24例。UA包括靜息性心絞痛、初發(fā)性心絞痛、惡化性心絞痛。要求入院前48 h內(nèi)有≥1次心絞痛發(fā)作,且發(fā)作時(shí)心電圖出現(xiàn)暫時(shí)性ST段壓低>0.1 mV或ST段抬高>3 mV,發(fā)作緩解后ST段改變迅速恢復(fù)正常或接近正常,這些患者需血清心肌標(biāo)志物進(jìn)一步確定是否為非ST段抬高心肌梗死。AMI診斷標(biāo)準(zhǔn):有≥1項(xiàng)心臟生化標(biāo)志物(優(yōu)選肌鈣蛋白)升高或降低超過99%正常參考值上限,同時(shí)伴有≥1項(xiàng)下列改變:(1)心肌缺血癥狀;(2)心電圖改變提示新發(fā)生的心肌缺血(新出現(xiàn)的ST-T改變或新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯);(3)病理性Q波;(4)新出現(xiàn)的存活心肌丟失或階段性室壁運(yùn)動(dòng)異常影像學(xué)證據(jù)[2]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)感染性疾病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤、肝腎功能異常,膽汁淤積、自身免疫性疾病;(2)心功能不全,合并未控制的嚴(yán)重高血壓、瓣膜性心臟病以及急診冠狀動(dòng)脈介入治療者;(3)入院前2月服用調(diào)脂藥和(或)非甾體抗炎藥和(或)抗凝藥、維拉帕米及胺碘酮、免疫抑制劑患者。

1.2 治療方法 所有患者入院后均在服用拜阿司匹林、氯吡格雷(波立維)、麗珠欣樂等基礎(chǔ)治療后,分為3組,分別為26、26及25例,分別接受10、20、40 mg阿托伐他汀,患者均在每晚睡前服用。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前基線數(shù)據(jù)比較 3組治療前在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酐(Cr)方面無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者臨床基線情況

2.2 3組治療前后高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素(IL-6)水平比較 與治療前比較,3組阿托伐他汀治療后hs-CRP、IL-6顯著下降(P<0.05或P<0.01)。hs-CRP、IL-6降低呈劑量依賴性(P<0.05)。見表2。

2.3 3組治療前后TC、LDL-C水平比較 20 mg組和40 mg組治療后較治療前TC、LDL-C水平顯著降低(P<0.01)。阿托伐他汀降低TC作用呈劑量依賴性(P<0.05)。見表3。

2.4 阿托伐他汀安全性觀察 阿托伐他汀治療2周,10 mg組無ALT和AST增高者。20 mg組ALT增高4例,AST增高3例,均<1倍正常上限。40 mg組ALT增高6例,1例增高<1倍正常上限,3例ALT增高1～3倍,2例ALT增高>3倍正常上限而停藥;AST增高6例,2例增高<1倍正常上限,4例AST增高1～3倍。各組治療前后患者CK、Cr、FBG差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),3組均未出現(xiàn)他汀類藥物引起的肌損害。

表2 3組患者治療前后hs-CRP、IL-6水平比較

注:與治療前比較,*P<0.05,**P<0.01；與10 mg組比較，△P<0.05;與20 mg組比較，▲P<0.05

表3 3組患者治療前后TC、LDL-C水平比較

注:與治療前比較,**P<0.01；與10 mg組比較，△P<0.05;與20 mg組比較，▲P<0.05

3 討論

他汀類藥物不但有調(diào)脂作用,還具有抗炎、抗血栓、改善內(nèi)皮舒張功能、抗氧化、抗增殖效應(yīng)等非調(diào)脂作用[3]?，F(xiàn)普遍認(rèn)為,CRP是ACS過程中的主要炎癥蛋白,并在全面評(píng)估心血管事件中有著重要的作用[4]。本研究結(jié)果顯示:≥85歲老年ACS患者早期使用阿托伐他汀治療2周,hs-CRP及IL-6水平均顯著下降(P<0.05或P<0.01),并呈劑量依賴性(P<0.05)。證實(shí)阿托伐他汀對(duì)≥85歲老年ACS體內(nèi)炎癥反應(yīng)同樣有明顯抑制作用,并隨著劑量加大,抗炎作用加強(qiáng),與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[5-6]。

PROVE IT-TIMI 22研究中>70歲老年ACS患者的亞組分析顯示,將LDL-C水平降至<70 mg/dL時(shí)心血管事件的發(fā)生顯著減少[7]。本研究提示阿托伐他汀10 mg應(yīng)用14 d對(duì)TC、LDL-C無明顯降低作用。阿托伐他汀20、40 mg對(duì)TC、LDL-C有明顯降低作用(P<0.05);阿托伐他汀降低TC幅度成劑量依賴性。本結(jié)果提示低劑量阿托伐他汀對(duì)≥85歲老年ACS調(diào)脂作用未顯現(xiàn),但對(duì)hs-CRP及IL-6降低作用顯著,也間接提示了他汀類藥物獨(dú)立于降脂外的抗炎作用。

對(duì)強(qiáng)化降脂治療新靶點(diǎn)(TNT) 研究,老年亞組的分析表明,隨著年齡增長(zhǎng),高劑量他汀類藥物治療組主要心血管事件發(fā)生率降低,但相關(guān)的不良反應(yīng)明顯增加,患者的停藥率增加[8]。老年人因肝腎功能下降,多種疾病存在,合并用藥多,身體素質(zhì)較差,這會(huì)大大增加阿托伐他汀在臨床應(yīng)用時(shí)引起不良反應(yīng)的概率。本研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀10、20、40 mg 3組,治療前后CK、Cr、空腹血糖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示隨劑量增加肌損害不良反應(yīng)沒有增多,與梁曉秋等[9]的報(bào)道一致。Cr水平未見異常,提示阿托伐他汀對(duì)≥85歲老年ACS患者腎功能無明顯影響。但高齡患者Cr合成減少,部分腎功能不全的老年患者血Cr水平可表現(xiàn)正常,可能對(duì)結(jié)果有影響。

肝功能異常是他汀類藥物使用中最常見的不良反應(yīng),ALT升高>3倍正常上限的發(fā)生率約為0.5%～2.0%,多發(fā)生在開始用藥后的3月內(nèi),呈劑量依賴性[10]。本研究10、20 mg組中無ALT、AST增高>3倍而停藥者,40 mg有2例(9.09%)ALT增高>3倍而停藥者。明顯高于0.5%～2.0%。故建議對(duì)≥85歲老年患者阿托伐他汀40 mg治療時(shí),應(yīng)該嚴(yán)密觀察使用者的肝酶情況,根據(jù)患者情況調(diào)整劑量。本研究提示≥85歲老年ACS患者使用阿托伐他汀20 mg,發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)低,調(diào)脂、抗炎作用明顯,因此推薦在≥85歲老年ACS發(fā)病早期應(yīng)用阿托伐他汀,但劑量不宜過大。

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