肺癌是我國乃至全世界占據(jù)癌癥死因首位的高發(fā)惡性腫瘤。目前,可手術的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中近1/3為伴有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ⅢA-N2期患者[1],整體預后較差。大量多中心研究提示對ⅢA-N2肺癌患者施行新輔助化療能提高手術切除率、延長生存[2-5]。然而,目前ⅢA-N2期患者新輔助化療總有效率仍徘徊于60%左右[6-7],5年生存率仍<30%[1]。如何進一步提高ⅢA-N2期患者遠期生存率是當前研究的熱點。

以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)為代表的分子靶向藥物為許多晚期肺癌患者帶來了曙光[8],吉非替尼(IressaTM,AstraZeneca)在肺癌患者中得到了廣泛的應用[9-10]。著名的IPASS及INTERST研究表明:對于EGFR突變陽性的亞洲非吸煙晚期肺腺癌患者而言,吉非替尼一線治療可獲得與化療等同的總體生存(overall survival,OS),且無進展生存(progression free survival,PFS)及生活質(zhì)量獲益顯著優(yōu)于化療[11-12]。目前EGFR-TKI的應用范圍僅限于晚期NSCLC人群,尚無研究表明其在ⅢA-N2期患者中是否具有應用價值。本研究擬篩選具有EGFR敏感突變的可手術ⅢA-N2期肺癌患者,探索對該特定人群進行吉非替尼新輔助治療的安全性及可行性。

1 資料和方法

1.1 篩選標準 選擇我院2010年1月至2012年1月收治的疑似ⅢA-N2期NSCLC患者進行進一步篩選,標準如下:(1)18～75歲患者;(2)根據(jù)最新美國抗癌聯(lián)盟(AJCC)第7版非小細胞肺癌TNM分期,經(jīng)肺穿刺或支氣管鏡活檢,病理組織學確診為肺癌,PET-CT縱隔淋巴結(jié)攝取升高或超聲支氣管鏡(EBUS)活檢證實為N2期的患者;(3)EGFR基因19或21外顯子敏感突變;(4)經(jīng)江蘇省腫瘤防治研究所肺癌中心專家委員會會診認為可接受手術治療;(5)ECOG評分0～1分;(6)從未接受任何放療、化療或分子靶向治療的初診患者;(7)能理解臨床試驗目的,自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 排除標準 (1)合并患有其他惡性腫瘤者;(2)患有未消除的急慢性感染者;(3)有嚴重的器質(zhì)性病變或主要器官功能衰竭,如失代償?shù)男?、肺功能衰竭導致無法隨訪者。

1.3 剔除標準 (1)因不良反應不能耐受而出組的病例不評價療效,但不良反應列入統(tǒng)計;(2)未按研究方案所規(guī)定的劑量及療程給藥者;(3)研究資料不全或無任何記錄者。

1.4 治療方法 新輔助化療階段:術前給予吉非替尼250 mg口服,1次/d,持續(xù)1月后手術治療。手術階段:行全麻下肺癌根治術,常規(guī)圍手術期處理。術后階段:繼續(xù)口服吉非替尼250 mg,每日1次直至耐藥或進展。

1.5 安全性及效果評價 每位入組的患者新輔助治療期約1月,手術及術后恢復期約1月,術后隨訪2年,之后生存隨訪1年。分別在試驗前、新輔助治療、術后輔助化療、隨訪及復查等階段完善以下相關檢查:(1)體格檢查:陽性體征、體質(zhì)量、ECOG評分;(2)實驗室檢查:血常規(guī)、血生化(肝腎功能、電解質(zhì)、血糖),腫瘤標志物(CEA、CA199、CA125、CA153、NSE),每個治療周期開始前及結(jié)束時各1次,有異常時可每周檢查1次至正常;(3)影像學檢查:胸腹部CT、頭顱MRI,骨ECT掃描,每個治療周期結(jié)束時檢查1次;(4)藥物毒性分析:采用通用不良反應術語標準4.0版(CTCAEv4.0)。

1.6 統(tǒng)計分析及作圖 采用SPSS 18. 0及Excel 2007統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù),GraphPad Prism 5.0軟件作圖。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 2010年1月至2012年1月共篩選ⅢA-N2期非小細胞肺癌患者72例,確定EGFR敏感突變的患者15例,經(jīng)過入選標準、排除標準、剔除標準后同意入組口服吉非替尼并堅持用藥隨訪的共6例(基線資料見表1)。其中男1例,女5例,均不吸煙,年齡49～71歲(中位年齡60歲)。5例通過PET-CT確定N2分期,1例經(jīng)過EBUS確定。病理類型基本為中～低分化腺癌。

2.2 EGFR突變狀態(tài) 通過Dxs試劑盒和測序檢測突變,6例EGFR的敏感突變中,3例為19外顯子缺失突變,3例為21外顯子L858R突變。

2.3 新輔助治療的安全性及效果 在口服吉非替尼期間,6位患者均出現(xiàn)了不同程度的毒性反應。參照CTCAEv4.0標準,4例出現(xiàn)了1度的皮膚干燥和乏力。5例出現(xiàn)皮疹,其中1例為2度反應,剩余的為1度。期間腹瀉2例,自覺眼干2例,均為1度反應。

患者新輔助治療1月后復查胸部CT。前后對比影像學的表現(xiàn),并參考實體瘤療效評價標準(RECIST),4位女性患者的肺癌原發(fā)灶出現(xiàn)了部分緩解(PR),她們的N2淋巴結(jié)陽性也為PR或完全緩解(CR)為N2淋巴結(jié)陰性。其他2位患者肺癌原發(fā)灶大小穩(wěn)定(SD),其中1例男性的N2淋巴結(jié)仍為SD,而1位女性的N2淋巴結(jié)陽性為PR,部分縮小但仍臨床診斷為淋巴結(jié)N2陽性。

2.4 整體的臨床效果評價 經(jīng)過本院肺癌中心專家委員會組討論,6例患者均無手術禁忌證,由專業(yè)胸外科醫(yī)生行全麻下肺癌根治術,均為完全切除(R0切除)。

表1 患者臨床信息及隨訪情況

手術過程順利,未出現(xiàn)較困難的止血、分離等操作。術后予常規(guī)抗感染、化痰、胸管引流、適當補液、對癥處理等治療,患者術后恢復良好。

患者手術切除肺葉及清掃淋巴結(jié)標本由本院病理科進一步精確評價術后分期。4例患者新輔助治療后明顯降期,淋巴結(jié)分期為N1或N0。其余2例仍為N2淋巴結(jié)陽性。病理學淋巴結(jié)和病理學降期率均為66.7%。原發(fā)灶的壞死范圍基本與原發(fā)病灶緩解程度相符。

術后2例患者(患者5和6)繼續(xù)口服吉非替尼250 mg/d,定期隨訪(表1)。隨訪時間為8～34月(中位24月)。6例患者生存情況詳見表1。總體1年PFS率為66.7%,1年OS率為83%,2年OS率為66.7%(圖1)。截至2013年10月,4例患者依然堅持隨訪。

圖1 患者PFS曲線及OS曲線

3 討論

新輔助化療是NCCN指南推薦的ⅢA-N2期NSCLC患者術后維持治療的標準治療方案,主要是為了盡可能地獲得局部緩解和控制,增加手術根治機會,從而提高患者遠期生存。因此,本研究首次針對ⅢA-N2期具有EGFR敏感突變的特定NSCLC人群給予了吉非替尼新輔助治療,盡管入組病例較少,但初步結(jié)果顯示了良好的耐受性和較低的毒性反應,總體有效率達到83.3%,說明EGFR-TKI在ⅢA-N2期NSCLC患者中安全性良好且具有積極意義。

Marchetti等[13]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)NSCLC患者中大約90%的EGFR突變集中于19或21外顯子中,而且服用EGFR-TKIs的有效率均≥70%。此外,Lee等[14]的薈萃分析表明在EGFR突變陽性的患者中應用EGFR-TKIs作為一線化療或二線化療,疾病進展的風險分別減少57%和66%,但EGFR陰性病人沒有獲益。為了提高新輔助治療有效率,我們選擇了具有EGFR敏感突變的NSCLC患者這一特定人群。由于條件較為苛刻,最終僅入組6例。

在安全性和毒性方面,部分患者出現(xiàn)了1～2度的皮疹、皮膚干燥、瘙癢、乏力、腹瀉、眼干等反應,均比較輕微,對癥處理后能夠緩解。我們并沒有觀察到腎功能受損、消化道出血、眩暈、深靜脈栓塞等不良反應,因此我們初步認為EGFR-TKIs的新輔助化療是安全的。一些其他吉非替尼治療NSCLC臨床研究中[15-16],有報道患者發(fā)生嚴重的間質(zhì)性肺病、胃腸道穿孔等嚴重的不良反應,故在吉非替尼的應用中仍需嚴密觀察患者的病情,定期監(jiān)測。此外,新輔助治療對于外科手術沒有帶來特殊不良的影響,患者的手術完整切除率為100%。按照常規(guī)的術后處理,患者圍手術期病情、術后恢復也比較順利。

在治療效果方面,6例NSCLC患者新輔助治療后原發(fā)灶客觀緩解率為66.7%,N2淋巴結(jié)客觀緩解率為83.3%,術后病理學分期下降率為66.7%,術前吉非替尼新輔助化療對于EGFR敏感突變患者的療效是顯而易見的,能夠減少原發(fā)灶的大小或淋巴結(jié)的分期,對促進腫瘤的壞死也起著一定的作用。結(jié)合RECIST標準,本次研究中EGFR-TKI應用的有效率達到了83.3%。OPTIMAL研究比較了EGFR突變的晚期NSCLC患者一線用厄洛替尼對比卡鉑/吉西他濱的療效。就PFS而言,厄洛替尼組明顯長于化療組(13.1月比4.6月,P<0.01),客觀緩解率和疾病緩解率也明顯高于化療組(83%比36%,P<0.01;96%比82%,P=0.002)[17]。本研究初步認為,至少在PFS方面,EGFR敏感突變的NSCLC患者術前EGFR-TKI新輔助治療是有明顯優(yōu)勢的。

本研究是一項觀察性臨床研究,存在一些缺陷:(1)入組病例數(shù)較少,由于入組條件的嚴苛性,導致篩選較為困難,可聯(lián)合多中心大樣本篩選增加入組數(shù);(2)本研究為單臂研究,缺乏常規(guī)新輔助化療作為對照,可通過更大樣本的隨機對照多中心臨床研究擴大入組例數(shù)來解決;(3)敏感性方面,缺乏EGFR-TKI耐藥相關突變位點檢測,如EGFR20外顯子及K-ras、BRAF等;(4)隨訪時間偏短,未來研究應隨訪≥40月。

總之,本研究結(jié)果表明:對于具有EGFR敏感突變的ⅢA-N2期NSCLC患者,接受吉非替尼新輔助治療具有良好的耐受性和較低的毒性反應,局部病灶客觀緩解率較高,患者圍手術期未出現(xiàn)嚴重風險,術后恢復良好。值得進一步設計更大樣本的前瞻性多中心隨機對照臨床研究,對比EGFR-TKI新輔助治療與常規(guī)化療在PFS及OS等研究終點上的優(yōu)劣性。

[參考文獻]

[1] Heist RS, Engelman JA. SnapShot: non-small cell lung cancer[J]. Cancer Cell, 2012, 21(3):448.e2.

[2] Takamochi K, Suzuki K, Sugimura H, et al. Surgical resection after gefitinib treatment in patients with lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor gene mutation[J]. Lung Cancer, 2007, 58(1):149-155.

[3] Shepherd FA, Rodrigues PJ, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 353(2):123-132.

[4] Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC):a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2012, 13(3):239-246.

[5] Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage Ⅲ non-small-cell lung cancer: a phase Ⅲ randomised controlled trial[J]. Lancet, 2009, 374(9687):379-386.

[6] Girard N, Mornex F, Douillard JY, et al. Is neoadjuvant chemoradiotherapy a feasible strategy for stage ⅢA-N2 non-small cell lung cancer? Mature results of the randomized IFCT-0101 phase II trial[J]. Lung Cancer, 2010, 69(1):86-93.

[7] De Marinis F, Gebbia V, De Petris L. Neoadjuvant chemotherapy for stage ⅢA-N2 non-small cell lung cancer[J]. Ann Oncol, 2005, 16(suppl 4):iv116-iv122.

[8] 劉福銀, 王峻, 樊衛(wèi)飛, 等. 吉非替尼治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J]. 實用老年醫(yī)學, 2009, 23(5):370-372.

[9] 汪海巖,張德芳. 吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期非小細胞肺癌的對比研究[J].實用醫(yī)學雜志,2012,28(20):3444-3446.

[10] 王璐,鐘軍. 吉非替尼治療非小細胞肺癌研究現(xiàn)狀[J].實用醫(yī)學雜志,2012,28(23):4020-4022.

[11] van Meerbeeck JP, Surmont VFM. Stage ⅢA-N2 NSCLC: a review of its treatment approaches and future developments[J]. Lung Cancer, 2009, 65(3):257-267.

[12] Robinson LA, Ruckdeschel JC, Wagner H, et al. Treatment of non-small cell lung cancer-Stage IIIA:ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2007, 132(3 suppl):243S-265S.

[13] Marchetti A, Martella C, Felicioni L, et al. EGFR mutations in non-small-cell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(4):857-865.

[14] Lee CK, Brown C, Gralla RJ, et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis[J]. J Natl Cancer Inst, 2013, 105(9):595-605.

[15] Wang KF, Chang CY, Chang SC, et al. Both gefitinib and erlotinib induced drug-related interstitial lung disease in a patient with pulmonary adenocarcinoma[J]. J Chin Med Assoc, 2013, 76(3):173-175.

[16] Jones SJ, Milenkova T. ILD during erlotinib and gefitinib treatment in Japanese patients with non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2010, 5(11):1877-1878.

[17] Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemothe-rapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802):a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(8):735-742.