劉 丹，蘭帥鵬，張 磊，袁敬竹，袁 瑩

(沈陽化工大學(xué) 制藥與生物工程學(xué)院， 遼寧 沈陽 110142)

小分子受體酪氨酸激酶抑制劑結(jié)構(gòu)種類較多，其中以喹唑啉類的化合物研究最廣泛[1].在對喹唑啉化合物構(gòu)效關(guān)系研究基礎(chǔ)上，人們又對具有喹啉結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行抗腫瘤活性研究，結(jié)果顯示，以喹啉環(huán)為骨架的酪氨酸激酶抑制劑也具有很好的發(fā)展前景[2-5].7-氟-4-氯-喹啉(化合物7)是合成喹啉類酪氨酸激酶抑制劑的重要中間體.本文以間氟苯胺和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)為主要原料合成目標(biāo)化合物7，合成路線見圖1.

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑和儀器

間氟苯胺(AR)，日照力德士化工有限公司；乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(AR)，山東恒佳化工有限公司；聯(lián)苯(AR)，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；苯醚(AR)，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司.Thermo-Finnigan NEXUS 470紅外光譜儀；Thermo-Finnigan LCQ Deca XP 質(zhì)譜儀；BrukerARX-500核磁共振儀.

1.2 合成步驟

1.2.1 2-[(3-氟-苯氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯 (化合物3)的合成

將3.25 g(15.02 mmol)乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(EMME)與1.39 g(12.52 mmol)間氟苯胺置于三頸瓶中，加入15 mL乙醇，回流約1.5 h，反應(yīng)結(jié)束后將乙醇蒸除，剩余物加入石油醚，冷卻結(jié)晶，過濾，干燥后得3.24 g白色固體化合物3，收率92.50 %，m.p.44～46 ℃.

1.2.2 7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(化合物4)的合成

將8 mL Dowtherm-A試劑(聯(lián)苯-苯醚)加入100 mL 三口瓶中，磁力攪拌下加熱回流，將2.80 g(9.96 mmol)化合物3用5 mL Dowtherm-A溶解后緩慢滴加至反應(yīng)瓶中，260 ℃下反應(yīng)0.5 h.冷卻至室溫，加入石油醚，析出固體并過濾，濾餅用石油醚洗滌，將其干燥得2.03 g白色固體化合物4，收率87.11 %，m.p.234～236 ℃.

1.2.3 7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物5)的合成

將1.99 g(8.47 mmol)化合物4與質(zhì)量分?jǐn)?shù)36 %的氫氧化鈉溶液(20 mL)加入到100 mL三頸瓶中，回流下反應(yīng)至反應(yīng)物完全溶解.冷卻至室溫后用4 mol/L鹽酸調(diào)pH至2，有白色固體析出，抽濾，水洗濾餅至中性，干燥，得1.61 g白色固體化合物5，收率92.09 %，m.p.278～280 ℃.

1.2.4 7-氟-4-氧代-喹啉(化合物6)的合成

將1.50 g(7.25 mmol)化合物 5和15 mL Dowther-A試劑加入到三頸瓶中，回流反應(yīng)1 h，冷卻至室溫，加入15 mL石油醚，析出固體，濾餅用石油醚洗滌，得淺褐色固體，硅膠柱色譜純化，洗脫劑：V(氯仿)/V(甲醇)=20/1，得1.01 g白色固體化合物6，收率85.70 %，m.p.228～229 ℃，ESI-MS(m/z):164.4[M+H]+.

1.2.5 7-氟-4-氯-喹啉(化合物7)的合成

將1.00 g(6.13 mmol)化合物6溶于30 mL 1，2-二氯乙烷中，向其中滴加2.79 g(18.39 mmol)三氯氧磷，回流1.2 h，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性，分得有機(jī)相，并用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相2次(2×10 mL)，再用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色固體，硅膠柱色譜純化，洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1，得0.90 g白色固體化合物7，收率81.20 %，m.p.74～76 ℃(文獻(xiàn)[6]m.p.73.5～74 ℃).IR(KBr)，σ/cm-1:1 626，1 566，1 500，1 299，1 193，863，817；1H-NMR(500 MHz，CDCl3)，δ:8.79(d，2-H，J=4.5 Hz，1H)，8.27～8.24(m，5-H，1H)，7.77～7.75(m，8-H，1H)，7.47(d，3-H，J=4.5 Hz，1H)，7.44～7.43(m，6-H，1H)，ESI-MS(m/z)：182.4[M+H]+.

2 結(jié)果與討論

文獻(xiàn)[7]以苯為溶劑，毒性較大，實(shí)驗(yàn)改用乙醇為溶劑，降低毒性.間氟苯胺和EMME按摩爾比1∶1.2反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過量的EMME可溶于石油醚而產(chǎn)物不溶，采用石油醚重結(jié)晶，后處理簡單.

合成化合物4的反應(yīng)是典型的Could-Jacobs反應(yīng)，當(dāng)溫度低于250 ℃時(shí)，有利于反環(huán)產(chǎn)物的生成，TLC紫外燈下顯示在目標(biāo)化合物4的下方有一個(gè)熒光點(diǎn)，高溫環(huán)合反應(yīng)產(chǎn)物若不提純直接進(jìn)行下步系列反應(yīng)，則在主產(chǎn)物7下有一個(gè)熒光點(diǎn)(化合物7′)，將主產(chǎn)物7和副產(chǎn)物7′以硅膠柱色譜分離提純，ESI-MS均為182.4[M+H]+，化合物7 的IR譜圖，817 cm-1處有一強(qiáng)峰，為喹啉的苯環(huán)兩個(gè)相鄰H的C—H面外彎曲振動峰，863 cm-1有一中強(qiáng)峰，為喹啉苯環(huán)孤立H的C—H面外彎曲振動峰；化合物7′ 的IR譜圖中，751 cm-1和811 cm-1各有一強(qiáng)峰，為反環(huán)產(chǎn)物喹啉苯環(huán)3個(gè)相鄰H的C—H面外彎曲振動峰，結(jié)合ESI-MS和1H-NMR，目標(biāo)化合物7結(jié)構(gòu)正確.為減少反環(huán)產(chǎn)物生成，環(huán)合反應(yīng)溫度快速達(dá)到260 ℃，將Dowtherm-A試劑加熱到260 ℃，再滴加化合物3的Dowtherm-A溶液，保持溫度在250～260 ℃.

氯化反應(yīng)中，文獻(xiàn)[8-9]以二氯亞砜或三氯氧磷為氯化劑兼溶劑，由于這兩種氯化劑有強(qiáng)腐蝕性，所以實(shí)驗(yàn)參考文獻(xiàn)[10]，以1，2-二氯乙烷代替三氯氧磷為溶劑，滴加三氯氧磷，7-氟-4-氧代-喹啉與三氯氧磷的摩爾比為1∶3.

3 結(jié) 論

以間氟苯胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯為起始原料，經(jīng)縮合、高溫環(huán)合、水解、脫羧、氯化五步反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物7-氟-4-氯-喹啉(化合物7)，總收率51.63 %(以間氟苯胺計(jì)).該反應(yīng)路線縮合和氯化過程中，毒性大大降低，高溫環(huán)合步驟有效減少反環(huán)產(chǎn)物的生成，目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)以IR、ESI-MS和1H-NMR確證.該化合物的合成為進(jìn)一步合成喹啉類酪氨酸激酶抑制劑奠定基礎(chǔ).

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