丁雙劍，秦麗娟!

(1.河北聯(lián)合大學基礎醫(yī)學院，河北唐山 063009;2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院)

乳腺癌嚴重威脅著女性生命，雖然幾十年來早期診斷和治療措施得以改善，但并未降低乳腺癌的死亡率，其主要原因是病人治療后出現(xiàn)復發(fā)與轉移。

1 腫瘤的侵襲與轉移

腫瘤細胞的浸潤和轉移是癌細胞與宿主細胞相互作用的連續(xù)復雜過程[1]。腫瘤首先從原發(fā)灶脫落，侵入胞外基質和基底膜，與胞外基質中的一些大分子蛋白黏附，并激活細胞合成分泌各種降解酶來降解細胞外基質和基底膜，穿過基底膜，侵入周圍的血管或淋巴管壁進入循環(huán)，在循環(huán)中運行并逃避免疫系統(tǒng)攻擊，再穿出脈管壁達到繼發(fā)部位形成克隆，增殖形成轉移灶。腫瘤轉移受到許多特殊基因的調控，它們或被激活，或被抑制，相互協(xié)同或拮抗，最終影響腫瘤細胞的生物學特性。

最近，對腫瘤轉移的認識主要有以下幾個方面[2-5]:(1)腫瘤細胞失去凋亡能力或抗調亡能力增強是腫瘤轉移的重要因素，涉及ERK、Fas/FasL、Bcl-2、IAP家族基因等;(2)腫瘤細胞在組織中浸潤生長、進入循環(huán)系統(tǒng)和從血管中溢出是腫瘤轉移的重要過程，涉及機體免疫耐受、脫落細胞在血流中受到機械應激作用、自由基和一氧化氮的影響等;(3)腫瘤細胞在轉移部位的存活，涉及細胞的黏附能力和轉移部位組織基因微環(huán)境的適應，如CD44-ECM分子相互作用;(4)腫瘤細胞轉移與受體，如netrin-1、UNC5H、DAPK等;(5)其它，如MMP、NF-kappa B和Twist-1等與腫瘤轉移也具有密切關系。在腫瘤轉移過程中，涉及了細胞增殖、細胞凋亡、細胞運動、腫瘤血管生產等許多基因和信號轉導途徑，它們的異常改變都將會增加腫瘤的惡性潛能。

由此可見，腫瘤的侵襲和轉移是一個有多因素參與的、多步驟的、十分復雜的生物學過程。因此，深入研究與腫瘤轉移過程相關的基因和蛋白及信號轉導途徑具有重要意義，有助于闡明腫瘤轉移的分子機制，為腫瘤的預防、診斷和治療提供更多新的有效的作用靶點。

2 LOX-5與乳腺癌

近來研究發(fā)現(xiàn)，在口腔癌、結直腸癌、胃癌、肝癌和食管癌等多種腫瘤中，AA代謝酶COX-2或脂氧化酶LOX高表達，LOX-5在胰腺癌、胃癌、結腸癌、肝癌等多種腫瘤中過度表達[6]，與結腸癌的產生正相關。COX-2和LOX在高轉移的細胞株MDA-MB-231中高表達。LOX-5及LOX-5AP在乳腺癌組織中過度表達，在具有侵襲力的腫瘤組織中表達更明顯，與乳腺癌發(fā)生及轉移關系密切，并且與乳腺癌患者的預后相關[7]。

LOX作為花生四稀酸代謝的重要限速酶,與多種腫瘤的發(fā)生關系密切。國外研究發(fā)現(xiàn)，LOX-5在正常乳腺組織和乳腺癌組織中的表達存在明顯差異，在侵襲力更強的惡性腫瘤組織中表達更明顯。免疫組化已經證實，胰腺癌、肺癌、乳腺癌表達LOX-5，并與細胞增殖有關[8]。上述研究結果提示，LOX-5參與了腫瘤的形成、發(fā)展過程。

3 VEGF與腫瘤

腫瘤的形成與腫瘤細胞增殖和凋亡的平衡有關，而增殖和凋亡受血管生成調節(jié)。腫瘤血管生成是腫瘤細胞生長、浸潤和轉移的形態(tài)學基礎，腫瘤的血管生成不僅為腫瘤生長提供了營養(yǎng)，而且為腫瘤的遠處轉移提供了良好的通路。因此，血管生成在腫瘤的生長和轉移過程中起重要作用。越來越多的證據(jù)表明，對于大多數(shù)腫瘤來說，血管生成開關是依靠血管生成促進因子和抑制因子的平衡而定的。研究表明[9]，血管內皮生長因子(VEGF)是一個特異性作用于血管內皮細胞的蛋白，于1983年由Senger等發(fā)現(xiàn)，是一種與血管生成及功能密切相關的細胞因子，其在健康人體多數(shù)組織中可檢出，但表達量甚微。近來許多研究表明，VEGF是內皮細胞的有絲分裂原，由某些腫瘤細胞分泌，并與血管內皮細胞受體結合，誘導內皮細胞的生長，對增加血管的通透性及促進新生血管的形成有重要作用，是目前發(fā)現(xiàn)的促進新生血管形成的最重要的促進因子，與腫瘤生長、浸潤、轉移的發(fā)展過程有著極其密切的聯(lián)系[10]。

4 結語

縱觀國內外研究動態(tài)，近年來大量實驗數(shù)據(jù)表明，LOX-5和VEGF與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有著不可忽視的關系。LOX-5和VEGF在人類乳腺癌組織中過度表達，在具有侵襲力的腫瘤組織中表達更明顯。因此，LOX-5和VEGF有望成為乳腺癌的診斷和推測預后的指標，并有可能成為臨床乳腺癌治療的潛在靶點，為乳腺癌的預后和治療帶來新希望。

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