李 雪 綜述，史 源 審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所兒科，重慶 400042)

氦氣可減輕心肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞缺血再灌注后的損傷[1-2]，盡管氦氣介導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)作用機(jī)制仍未闡明，但其部分信號(hào)傳導(dǎo)通路已被證實(shí)。除通過不同的預(yù)處理和后處理方式發(fā)揮心、腦保護(hù)作用之外，氦氣對(duì)肺、免疫系統(tǒng)及血管系統(tǒng)也有一定的保護(hù)作用[3-5]。氦氣在人體內(nèi)發(fā)揮了一定的生物學(xué)作用，但其確切作用機(jī)制尚需闡明。氦氣有諸多特殊的理化性質(zhì)，且并無血流動(dòng)力學(xué)的副作用，這使其在危重患者中可能存在潛在的應(yīng)用前景。本文對(duì)氦氣的細(xì)胞學(xué)作用研究進(jìn)展予以綜述。

1 氦氣的理化性質(zhì)

氦氣是最輕的惰性氣體，在所有元素中熔點(diǎn)和沸點(diǎn)最低，且其密度和黏度均低于氧氣和氮?dú)?。氣體在呼吸道中的流速主要受其密度和黏度影響，故氦氣特殊的物理性質(zhì)使其可降低呼吸道阻力，促進(jìn)肺部的氣體交換。氦氣的熱傳導(dǎo)性較高，當(dāng)機(jī)體被氦氣環(huán)繞時(shí)熱量丟失會(huì)增多。低體溫可使生物的新陳代謝率降低，將機(jī)體置入氦氣環(huán)境中時(shí)，可以降低能耗[6]。在一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)中，吸入75%的氦氣就可以誘導(dǎo)低體溫癥的發(fā)生[7]，但人類吸入氦氣導(dǎo)致低體溫癥尚未被報(bào)道。

2 氦氣生物學(xué)作用可能的機(jī)制

由Meyer-Over-ton 準(zhǔn)則可知：藥物的麻醉效能幾乎和脂水分配系數(shù)成線性相關(guān)，因此可以推測(cè)在脂肪和水中溶解度均較低的惰性氣體麻醉學(xué)效應(yīng)也降低。但這個(gè)原則只對(duì)氦氣適用，氙氣和氪氣有所不同。

提高通氣壓力可使氦氣在脂肪中的溶解度提高，從而保證有足夠的氣體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。然而，將一定氣壓的氦氣應(yīng)用于大鼠可觀察到其發(fā)生抽搐和驚厥，這更像是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的激活而不是神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)被抑制的表現(xiàn)[8]。標(biāo)記的氦氣并未像預(yù)測(cè)的那樣產(chǎn)生麻醉作用，而只誘導(dǎo)了驚厥的發(fā)生。而蠑螈和大鼠暴露于靜水或氣體壓力后其全身麻醉作用被逆轉(zhuǎn)證實(shí)了壓力本身即存在著對(duì)抗作用[9]，故高壓條件下氦氣不大可能產(chǎn)生抑制作用。然而，只有對(duì)氦氣的高壓和高壓本身進(jìn)行直接的對(duì)比才能闡釋這個(gè)現(xiàn)象。實(shí)際上，很有可能是氦氣縮短了驚厥的持續(xù)時(shí)間，降低了驚厥的發(fā)作頻率。

惰性氣體的生物學(xué)作用曾歸結(jié)于對(duì)細(xì)胞溶質(zhì)中的蛋白和膜結(jié)合蛋白產(chǎn)生直接或間接的作用，但這些細(xì)胞學(xué)作用背后確切的機(jī)制或者說壓力在其中的作用至今仍不清楚，而氦氣對(duì)腦組織及全身各器官發(fā)揮生物學(xué)作用的機(jī)制也尚不明確。

3 氦氣介導(dǎo)的器官保護(hù)作用

3.1心臟 短時(shí)間缺血造成的心肌損傷是可以通過早期預(yù)處理或者晚期預(yù)處理被修復(fù)的[9]，除缺血之外，具有藥理學(xué)作用的化合物也可以觸發(fā)缺血調(diào)節(jié)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而介導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)作用。

在一項(xiàng)對(duì)家兔的研究中，分3個(gè)周期使其吸入5 min 70%的氦氣、氖氣及氬氣混合氣(均與30%的氧氣混合)，由混合氣中的惰性氣體進(jìn)行沖刷間隔5 min；或者使家兔短暫局部缺血5 min、再灌注5 min作為間隔，證明了在構(gòu)建家兔缺血再灌注損傷模型前，進(jìn)行惰性氣體預(yù)處理后可觀察到心肌梗死面積縮小[10]。

在氦氣介導(dǎo)的早期預(yù)處理(early preconditioning，EPC)過程中，選擇性抑制劑如磷脂酰肌醇酶-3、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和70-kDa 核糖體蛋白S6激酶等的使用可抑制氦氣的心臟保護(hù)作用[10]。而阻斷糖原合酶激酶或凋亡蛋白P53后可降低氦氣EPC的閾值。1個(gè)周期的氦氣預(yù)處理加上糖原合酶激酶或凋亡蛋白P53抑制劑，與使用3個(gè)周期的氦氣相比，減小的心肌梗死面積相似[11]。不僅抑制糖原合酶激酶或凋亡蛋白P53路徑可以降低氦氣EPC的閾值，使用嗎啡也可以降低其閾值，吸入5 min氦氣并加用嗎啡后，其減少梗死面積的作用與使用3個(gè)周期氦氣相當(dāng)[12]。與之前的一項(xiàng)研究相比[11]，單獨(dú)使用1個(gè)周期的氦氣減少梗死面積的作用并沒有明顯優(yōu)于對(duì)照組。而運(yùn)用非選擇性的阿片類受體拮抗劑可阻止梗死面積的減少[12]，這表明再灌注損傷激酶信號(hào)通路和阿片類受體調(diào)節(jié)機(jī)制可能參與了氦氣介導(dǎo)的預(yù)處理過程。

有研究認(rèn)為，氦氣的預(yù)處理通過細(xì)胞外信號(hào)因子如激酶1/2，磷脂酰肌醇激酶-3/Akt激酶和糖原合成酶激酶3-β等影響了心肌線粒體的功能[13]。線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)的開放可導(dǎo)致線粒體功能障礙[13]，對(duì)家兔的研究發(fā)現(xiàn)，選擇性mPTP激活劑的應(yīng)用可解除氦氣的EPC作用，這表明mPTP在氦氣的EPC中也有一定作用[11]。再灌注使血流恢復(fù)后，酸化的pH值恢復(fù)正常，導(dǎo)致mPTP的開放增多[14]；而氦氣EPC可能通過保持細(xì)胞內(nèi)適當(dāng)?shù)乃嶂卸?，保持mPTP關(guān)閉狀態(tài)而減少了心肌梗死面積。實(shí)驗(yàn)還表明，氦氣的預(yù)處理作用在經(jīng)歷短暫代謝性堿中毒的家兔中并不具有心肌保護(hù)作用，也支持了上述觀點(diǎn)。在這些實(shí)驗(yàn)中，心肌保護(hù)作用可通過聯(lián)合使用環(huán)孢菌素A和mPTP抑制劑被修復(fù)[15]。除mPTP之外，線粒體ATP敏感性鉀通道也被證實(shí)參與了氦氣的預(yù)處理，ATP敏感性鉀通道拮抗劑羥基葵酸鹽的使用可阻斷氦氣介導(dǎo)的梗死面積減少的作用[15]。 除線粒體之外，其他一些酶和介質(zhì)也可能與氦氣發(fā)生相互影響，應(yīng)用一氧化氮合酶抑制劑可消除氦氣的心肌保護(hù)作用。

除了EPC，氦氣還介導(dǎo)了晚期預(yù)處理，在持續(xù)缺血發(fā)生24 h之前吸入30%、50%或70%的氦氣將缺血面積從對(duì)照組的55%分別降低為40%、34%和37%[16]。然而，10%的氦氣并不具有心肌保護(hù)作用[16]，且之后在晚期預(yù)處理的窗口期繼續(xù)重復(fù)吸入氦氣并不能進(jìn)一步減少心肌的梗死面積[16]。環(huán)氧化酶受體抑制劑可解除氦氣介導(dǎo)的晚期預(yù)處理，且其在氙氣晚期預(yù)處理過程中也可發(fā)揮相同作用[17]。在EPC的窗口期之外不能檢測(cè)到氦氣對(duì)線粒體功能的作用，這表明線粒體解耦連是氦氣介導(dǎo)晚期預(yù)處理的激發(fā)因素，而不是發(fā)揮作用的中間因素。

3.2腦和神經(jīng)組織 研究發(fā)現(xiàn)氙氣在各種體內(nèi)外模型中均具有持續(xù)的神經(jīng)保護(hù)作用[18]，引起了學(xué)者們對(duì)氦氣神經(jīng)保護(hù)作用的關(guān)注。氙氣，是一種低親和力的門冬氨酸受體拮抗劑，可減少大腦中有害的神經(jīng)遞質(zhì)。對(duì)氦氣而言，目前僅有較少的研究描述了其在神經(jīng)保護(hù)中可能發(fā)揮的作用，但只能推測(cè)其可能的潛在機(jī)制[2-3,19-20]。

在一個(gè)外傷性腦損傷的大鼠模型中，用1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓的空氣(由75%氮?dú)夂?%二氧化碳組成)和2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓的氦氣(75%氦氣、20%氧氣和5%二氧化碳組成)來處理腦切片[2]，熒光技術(shù)檢測(cè)顯示氦氣組的細(xì)胞損傷減輕。雖然研究發(fā)現(xiàn)了氦氣的細(xì)胞保護(hù)作用，但研究設(shè)計(jì)的一大缺點(diǎn)是無法鑒別這到底是氦氣的藥理效應(yīng)還是由于兩組壓力不同所致。除此之外，氦氧混合氣中缺少氮?dú)?，這也可能是引起氦氣組和對(duì)照組差異的原因之一。而之后進(jìn)一步的研究用氮?dú)馓娲猱a(chǎn)生壓力，細(xì)胞在氮?dú)鈮合碌膿p傷更為嚴(yán)重，這表明其保護(hù)作用是由于去除了氮?dú)獾挠泻ψ饔枚耓2]。

也有學(xué)者研究了在大鼠神經(jīng)元中氮?dú)獾挠泻ψ饔煤投栊詺怏w的保護(hù)作用[20]，氧氣和葡萄糖的缺乏可導(dǎo)致細(xì)胞損傷，在正常氣壓下將細(xì)胞持續(xù)90 min暴露于氮?dú)饣蚨栊詺怏w造成的缺氧環(huán)境中，相較于氙氣組和氬氣組而言，氮?dú)饨M細(xì)胞顯示出了更多功能性的損傷，證實(shí)了惰性氣體的保護(hù)作用或者說氮?dú)獾挠泻ψ饔?。有意思的是，在未遭受損傷的細(xì)胞中，暴露于氖氣或氦氣中并無損傷作用，但氪氣卻對(duì)細(xì)胞的功能有負(fù)面影響[20]，而這顯示出了健康和損傷細(xì)胞之間的差異。

問題是正常氣壓下氦氣是否存在神經(jīng)保護(hù)作用，還有這種保護(hù)作用與氮?dú)獯嬖诘牧坑泻畏N聯(lián)系。各種含有和不含氮?dú)獾臍怏w混合物(70∶30氦氧混合氣，50∶30∶20氦氧氮混合氣及30∶30∶40氦氧氮混合氣)均可使大鼠的心肌梗死面積縮小[16]，這證明了氦氣本身存在潛在的有利作用，而不是由于去除了氮?dú)獾挠泻ψ饔枚拢@是否適用于大腦組織仍有待研究。

研究者調(diào)查了氦氣對(duì)大鼠腦缺血的作用，通過阻斷大腦中動(dòng)脈而得到大鼠局灶缺氧模型，再灌注時(shí)間為1 h，用三苯四唑染色法來測(cè)量其梗死灶體積[19]。在整個(gè)缺血期和再灌注期，氦氣組、高氧組和對(duì)照組均吸入各自的干預(yù)氣體。結(jié)果顯示：70∶30氦氧混合氣組的梗死面積小于100%氧氣組(高氧組)，而高氧組的治療效果優(yōu)于70∶30氮氧組(對(duì)照組)。氦氣組大鼠神經(jīng)評(píng)分高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者認(rèn)為氦氣在大氣壓下即可改善神經(jīng)功能表明氦氣本身存在藥理學(xué)作用。另一方面，氦氣的低導(dǎo)熱性也可能發(fā)揮了部分作用：在相同大鼠模型中，再灌注后使用75%氦氣發(fā)揮了神經(jīng)保護(hù)作用，且其改善神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局的同時(shí)也誘導(dǎo)了大鼠低體溫癥的發(fā)生[5]。

3.3肺臟 有學(xué)者將氦氧混合氣用于阻塞性肺疾病的治療后，目前氦氣已被廣泛運(yùn)用于臨床肺疾病的治療。然而，氦氣對(duì)哮喘和COPD患者的療效仍存在爭(zhēng)議[20-21]。對(duì)氣體在氣管支氣管中的作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，氦氣對(duì)嚴(yán)重的急性哮喘有效，1 s內(nèi)即可提高患者的呼氣峰壓和用力呼氣量。而對(duì)插管的COPD患者而言，氦氣減少了其呼吸功和固有呼氣末正壓[22]。

在狗的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，用氦氣或氮?dú)庾鳛閿y帶氣體均可觀察到NO對(duì)肺血管的擴(kuò)張作用[23]，但NO與氦氣聯(lián)合運(yùn)用可降低其平均肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力，這很有可能是氦氣提高了NO的擴(kuò)散速率所致。

支氣管擴(kuò)張劑和激素吸入是治療哮喘和COPD的基礎(chǔ)，而低密度氣體氦氣可以促進(jìn)霧化劑進(jìn)入肺組織，然而，將氦氣作為霧化驅(qū)動(dòng)氣運(yùn)用于臨床并未獲得一致的認(rèn)可，有些研究顯示出了積極的作用[24]，有些研究并未發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀有所改善[25]。有學(xué)者在新生動(dòng)物的急性肺損傷模型中調(diào)查了氦氣對(duì)肺部炎癥及由此引起的結(jié)構(gòu)重構(gòu)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氦氧混合氣組的通氣參數(shù)較吸入氮氧混合氣組明顯改善。除通氣參數(shù)改善外，實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物肺泡復(fù)張情況也有所改善，吸入氧需求降低，炎性反應(yīng)減輕，研究者認(rèn)為這是由于肺的生物化學(xué)和物理壓力減輕所致[5]。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)氦氣對(duì)呼吸道和肺實(shí)質(zhì)可直接發(fā)揮作用。

3.4免疫系統(tǒng) 近期的研究顯示，手術(shù)中應(yīng)用的麻醉方法可以影響惡性腫瘤患者的復(fù)發(fā)率[26]，這可能與麻醉劑對(duì)細(xì)胞免疫的影響有關(guān)。手術(shù)創(chuàng)傷越小可能對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答產(chǎn)生積極的影響，這種假設(shè)刺激了腹腔鏡手術(shù)的發(fā)展。然而，微創(chuàng)手術(shù)的一大弊病是可能因采用氣腹術(shù)而增加術(shù)中腫瘤的轉(zhuǎn)移，故其仍未完全用于所有種類的腫瘤手術(shù)。在一項(xiàng)大鼠的實(shí)驗(yàn)中，氣腹術(shù)組大鼠腹膜內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移較對(duì)照組更加廣泛[27]，考慮可能與腹腔充氣時(shí)腫瘤細(xì)胞被吹入腹腔有關(guān)。有趣的是，腹腔內(nèi)充入氦氣組的腫瘤重量小于二氧化碳組[27]。然而，Gutt等[28]并未在氦氣組和二氧化碳組之間發(fā)現(xiàn)任何腫瘤學(xué)或免疫學(xué)的不同。

氣體理化性質(zhì)可能影響腫瘤的種植及其發(fā)展。體外實(shí)驗(yàn)表明，二氧化碳或氦氣孵化的不同腫瘤細(xì)胞株之間活力有所差異，氦氣組的細(xì)胞增殖低于對(duì)照組[6]，而特殊的細(xì)胞因子是否影響腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移仍不明晰。細(xì)胞在二氧化碳中孵化會(huì)使培養(yǎng)基酸度發(fā)生改變[4]，二氧化碳形成的氣腹可引起小豬壁腹膜的酸中毒，而氦氣卻使壁腹膜的pH值偏堿性[29]。環(huán)境pH值可影響巨噬細(xì)胞的分化和功能，反過來會(huì)影響傷口愈合過程中膠原蛋白的比例。體外實(shí)驗(yàn)顯示，氦氣可使剖腹術(shù)后大鼠傷口膠原蛋白的比率提高3倍，從而促進(jìn)傷口愈合[30]。在健康的成年志愿者中，吸入氦氣有中等的抗炎作用，可引起血液中的白細(xì)胞和血小板等炎性反應(yīng)因子表達(dá)減少[31]。

3.5血管系統(tǒng) 免疫系統(tǒng)的活化不僅對(duì)抗腫瘤有利，還意味著機(jī)體損傷時(shí)更多循環(huán)細(xì)胞吸附于內(nèi)皮細(xì)胞上，而后者可能在缺血再灌注期發(fā)揮保護(hù)作用[32]。在一項(xiàng)對(duì)大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氦氣后，可觀察到腫瘤和肝血管的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用增強(qiáng)[5]，但在健康受試者前臂缺血再灌注的模型中并未發(fā)現(xiàn)氦氣對(duì)缺血后內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙有所幫助[31]。

4 氦氣的臨床應(yīng)用

氦氧混合氣自1934年開始應(yīng)用于患呼吸道疾病的患者，目前已成功運(yùn)用于成人及嬰幼兒哮喘、呼吸衰竭等疾病的治療當(dāng)中[33]，均發(fā)現(xiàn)有良好療效，尚未報(bào)道任何不良反應(yīng)的產(chǎn)生。除此之外，氦氧混合氣應(yīng)用于新生兒胎糞吸入綜合征和呼吸窘迫綜合征時(shí)還可降低患兒對(duì)氧氣的需求及氣管插管的風(fēng)險(xiǎn)[34-35]，這提示其具有極大的潛在臨床價(jià)值。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)氦氣的細(xì)胞保護(hù)作用，但目前仍缺乏臨床研究的證據(jù)。臨床醫(yī)生逐漸將其運(yùn)用與心血管疾病高危人群或心臟病患者，但將其用于麻醉中防止圍術(shù)期心肌缺血仍存在一定的難度。對(duì)于氦氣介導(dǎo)的EPC而言，同時(shí)服用嗎啡、糖原合成激酶和P53凋亡蛋白抑制劑可降低氦氣預(yù)處理的閾值[11-12]，在可能存在“高處理閾值”患者中聯(lián)合應(yīng)用以上藥物或許可以進(jìn)一步增強(qiáng)心臟保護(hù)作用。

在圍術(shù)期同時(shí)運(yùn)用氦氣和保護(hù)性的麻醉療法或可增強(qiáng)器官保護(hù)作用，氦氣可介導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)作用但并無麻醉效應(yīng)，可將其用于不需要麻醉的缺血期患者。除此之外，氦氣的預(yù)處理作用在器官移植過程中也許也能發(fā)揮一定的作用，但這仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

氦氣的細(xì)胞學(xué)作用使其具有心肌和神經(jīng)保護(hù)作用，從而為遭受器官缺血的患者提供了一種新的治療方案，可以減輕其不良損害,但氦氣在缺血損傷患者中的作用仍需進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

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