劉海峰，孫瑩杰，張鐵錚，陳克研，周 錦

1.黑龍江省綏化市第一醫(yī)院，黑龍江 綏化 152000；2.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科，遼寧 沈陽 110016

注：劉海峰與孫瑩杰為共同第一作者

隨著心血管外科手術(shù)技術(shù)的進步，體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)技術(shù)及系統(tǒng)的改進以及心臟保護措施的完善，心血管外科手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥和病死率顯著下降， 但CPB后肺損傷仍是部分患者術(shù)后主要并發(fā)癥之一。經(jīng)歷非生理性的循環(huán)后，患者術(shù)后多數(shù)會出現(xiàn)不同程度的肺功能減退，由于以亞臨床癥狀的功能性改變居多且無顯著臨床癥狀，易被忽視，盡管只有0.4%～1.7%的患者術(shù)后表現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，但病死率卻高達50%～70%[1]。因此，如何避免或減輕體外循環(huán)術(shù)后肺損傷一直是實驗和臨床研究的熱點之一。體外循環(huán)肺損傷的發(fā)生機制相對復(fù)雜，迄今為止仍不明確。近年來，針對心血管手術(shù)圍術(shù)期肺損傷的發(fā)生機制及肺臟保護策略做了很多的動物實驗和臨床研究，取得了一定的成果。本文將相關(guān)研究結(jié)果綜述如下。

1 CPB所致肺損傷發(fā)生機制

心血管手術(shù)圍術(shù)期肺損傷的發(fā)生機制目前尚無定論，多數(shù)學(xué)者認為，多種損傷因素綜合作用，導(dǎo)致了CPB后肺損傷，其中起主要作用的，一是非感染性的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，另一個為肺缺血再灌注損傷。

1.1 全身炎癥反應(yīng)綜合征 SIRS是CPB相關(guān)肺損傷的始動因素之一，也是圍CPB期多種因素綜合作用的結(jié)果。引起全身炎癥反應(yīng)的因素包括：(1)CPB自身因素，如血液與生物材料接觸，肝素與魚精蛋白等的使用，低溫，心、肺、腸缺血再灌注損傷，肺臟CPB間停止通氣以及微血栓的形成等；(2)非CPB因素，如全身麻醉、手術(shù)本身的應(yīng)激性創(chuàng)傷等。

1.1.1 補體激活 目前被認為是CPB導(dǎo)致肺損傷的始動因素，CPB過程中血液與生物材料表面直接接觸，術(shù)中應(yīng)用肝素、魚精蛋白，血管內(nèi)皮損傷，麻醉等多種外源性因素，經(jīng)過經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，血漿中C3水平上升，進而引起“炎癥瀑布”的爆發(fā)，導(dǎo)致補體活性片段C3a與C5a等過敏毒素產(chǎn)生，促進肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放大量組胺、白三烯及前列腺素等炎性介質(zhì)，導(dǎo)致外周血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮；刺激粒細胞釋放脂質(zhì)過氧化物酶、β葡萄糖醛酸酶、基質(zhì)金屬蛋白水解酶(MMPs)和彈性蛋白酶等溶酶體酶，破壞細胞外結(jié)構(gòu)；同時釋放氧自由基，引起肺小血管收縮、血管壁通透性增加[2]。

1.1.2 中性粒細胞聚集與激活 中性粒細胞(PMN)在肺內(nèi)的聚集與激活是CPB后肺損傷發(fā)生機制的中心環(huán)節(jié)。機體受到感染、組織損傷后可產(chǎn)生并釋放炎癥介質(zhì)到達損傷部位，同時吸引PMNs向炎癥部位運動，PMNs具有微生物肽類的分泌和蛋白水解酶，與此同時也會釋放IL-1、IL-2、TNF-α、TNF-β等多種細胞因子和IL-8、MIP-1a /β、IP-10等多種趨化因子，從而抑制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮天然免疫作用。研究表明，CPB后患者肺功能的臨床預(yù)后可能依賴于促炎和抗炎細胞因子之間的平衡[3]。

CPB后當(dāng)補體系統(tǒng)被激活后，具有趨化作用的C5a 致PMN 在肺內(nèi)聚集的同時將其激活。PMN被激活后與激活的內(nèi)皮細胞相互作用增強，黏附于血管內(nèi)皮細胞表面，通過受損的內(nèi)皮屏障進入肺間質(zhì)，并在間質(zhì)內(nèi)釋放出基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、PMN彈性蛋白酶(NE)等，使肺泡間質(zhì)中原有的彈性蛋白被降解，細胞外結(jié)構(gòu)破壞，使血漿中的白蛋白、激活的PMN進入肺間質(zhì)和肺泡，從而引起肺水腫、肺血管阻力增加、肺順應(yīng)性下降、血氧含量降低，同時PMN在肺內(nèi)釋放大量氧自由基，導(dǎo)致周圍肺組織及肺泡Ⅱ型上皮細胞結(jié)構(gòu)破壞、肺表面活性物質(zhì)(PS)表達降低，產(chǎn)生肺不張，加重肺部并發(fā)癥[4,5]。

1.2 肺缺血再灌注損傷 CPB轉(zhuǎn)流時上、下腔靜脈被阻斷，右心血液大部分被引進人工心肺機，肺動脈停止血液供應(yīng)，肺部血供僅由支氣管動脈和側(cè)支循環(huán)供給，肺泡及血管處于缺血缺氧狀態(tài)；同時由于血液在肺部分布不均勻、微血栓的形成、肺不能有效降溫等原因，使肺臟進入到耗氧量大的高溫高代謝狀態(tài)，引起肺缺血性損害[6]。Schlensak等[7]研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)結(jié)束時，支氣管動脈血流量下降為基礎(chǔ)值的13%，1 h后可升高到基礎(chǔ)值。心臟復(fù)跳后，肺循環(huán)開放，肺內(nèi)蓄積的PMN一方面在肺釋放氧自由基，改變肺毛細血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)，使其細胞腫脹、管腔變窄或完全阻塞，直接導(dǎo)致肺間質(zhì)水腫；另一方面氧自由基影響PS的生成，使肺泡表面張力降低，導(dǎo)致肺不張的發(fā)生，加重肺功能障礙[8,9]。

1.3 其他因素的影響

1.3.1 內(nèi)毒素 CPB后，炎癥介質(zhì)及氧自由基在全身各組織中表達，大量內(nèi)毒素可通過受損腸黏膜屏障進入血液循環(huán)，在血管內(nèi)激活多核白細胞，促進炎癥反應(yīng)，釋放細胞因子，激活補體，進而導(dǎo)致肺損傷[10]。

1.3.2 血小板聚集和微血栓形成 CPB期間應(yīng)用抗凝藥、低溫及管道破壞等均可導(dǎo)致血小板聚集、激活，形成血小板聚合物，可釋放5-羥色胺、前列腺素、血栓素A2、二磷酸腺苷等血管活性物質(zhì)，可直接破壞肺血管內(nèi)皮[11]。血小板聚合物一旦被纖維蛋白吸附即可轉(zhuǎn)變?yōu)槲⒀ǎ送?，CPB轉(zhuǎn)流過程中血液的有形成分受損破裂也可直接形成微血栓，CPB轉(zhuǎn)流后期由于流速等因素促使肺內(nèi)微血栓阻塞肺毛細血管床，肺內(nèi)供血失衡，肺血管阻力增加，肺內(nèi)小血管受損。

2 圍術(shù)期CPB肺損傷的防治策略

2.1 CPB相關(guān)設(shè)備及技術(shù)改進

2.1.1 白細胞過濾 CPB時炎癥介質(zhì)大量表達釋放，肺缺血再灌注時聚集的炎癥介質(zhì)產(chǎn)生級聯(lián)效應(yīng)，致使肺血管內(nèi)皮細胞的通透性升高，血管內(nèi)的有形成分滲漏到血管外，肺泡結(jié)構(gòu)破損，導(dǎo)致術(shù)后肺水腫、肺不張、低氧血癥等相關(guān)肺并發(fā)癥出現(xiàn)，危及患者的生命[12]。中性粒細胞抑制裝置(the leukocyte-inhibition-module,LM) 是以聚酯纖維為材料，其孔徑約 40 μm，CPB時將其放置在動脈濾器的近端，一方面通過孔徑大小濾出白細胞，另一方面利用離子吸附原理將白細胞吸附在漏網(wǎng)表層。應(yīng)用LM可使體內(nèi)白細胞降低，炎癥介質(zhì)減少，降低肺血管阻力、有效提高組織氧合，肺損傷可能性進一步減低[13]。但對于此項技術(shù)的療效仍然存在爭議，故尚未在臨床廣泛應(yīng)用[14,15]。

2.1.2 超濾 超濾技術(shù)是目前應(yīng)用在CPB中的重要技術(shù)之一。超濾裝置通過濾出炎性介質(zhì)、微血栓等有形有害物質(zhì)，降低肺炎癥反應(yīng)，使肺微血管阻塞降低；同時可有效濾除多余的肺水，血液處于濃縮狀態(tài)，紅細胞比容和血漿白蛋白相對處于高水平，進而提高組織供氧，降低肺水腫的發(fā)生。實驗表明，超濾技術(shù)的應(yīng)用可使氣道峰壓降低、肺泡-動脈血氧分壓差(A-aDO2)減少、肺順應(yīng)性提高，改善肺的彌散功能[16]，肺組織的形態(tài)學(xué)分析為超濾的肺保護作用也提供了相關(guān)證據(jù)。

2.1.3 CPB管道肝素化 各種生物涂層應(yīng)用于CPB管道后可使管道的生物相容性增加，大大減輕了由于血液與CPB管道裝置接觸引起的SIRS和肺損傷。目前已經(jīng)開展的CPB管道生物涂層包括：肝素、合成蛋白、多-2-甲氧乙基丙烯酸酯和磷酰膽堿等，其中肝素涂層應(yīng)用最早也最廣泛。研究發(fā)現(xiàn)，將CPB管道肝素化可抑制白細胞、血液細胞成分及體液性介質(zhì)的激活，抑制血小板及細胞因子的活化，使組織相容性得到改善，進而降低肺血管阻力，改善肺內(nèi)皮細胞屏障功能，提高肺的順應(yīng)性，起到肺保護作用[17,18]。Clark等[19]發(fā)現(xiàn)，此項技術(shù)的應(yīng)用在物理干預(yù)層面從中受益，使得CPB心臟手術(shù)患者術(shù)后肺功能不全并發(fā)癥明顯減少。

2.1.4 肺動脈灌注 Sievers等[20]研究提示，肺動脈灌注技術(shù)的應(yīng)用對圍CPB期肺損傷具有保護作用，間斷應(yīng)用保護液對肺臟進行灌注，可防止患者在體外循環(huán)后肺的氧合功能下降。史藝等[21]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用康斯特保護液( HTK液)進行肺動脈灌注，可遏制炎癥反應(yīng)，降低CPB期由炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的肺損傷。Siepe等[22]發(fā)現(xiàn)，搏動性肺動脈灌注亦可減輕肺的炎性反應(yīng)。CPB期間肺內(nèi)血流超過正常血流的25%或肺動脈灌注的血流量達到30 mL/(kg·min)，就能明顯減輕術(shù)后肺損傷。CPB過程中，含氧血肺動脈持續(xù)灌注不僅可以提供組織代謝所需的營養(yǎng)物質(zhì)，減輕肺組織缺血、缺氧，還可以機械沖走肺內(nèi)聚集的中性粒細胞及炎性介質(zhì)，從而減輕缺血再灌注損傷和全身炎性反應(yīng)，發(fā)揮肺保護作用。

2.1.5 膜式氧合器 膜式氧合器也稱為膜肺，其設(shè)計原理與其他氧合器相比更符合正常人的生理狀況，可避免血液與氣體直接接觸，能減輕微氣栓破壞血液細胞和蛋白質(zhì)，降低微栓塞、溶血、白細胞激活以及血小板激活，還可抑制補體激活及中性粒細胞在肺內(nèi)聚集，具有肺保護功能[23]。

2.1.6 肺液體通氣 此通氣原理是利用液體灌注的方式向肺內(nèi)注入液體代替氣體，充盈氣管、支氣管樹來完成氧和二氧化碳的交換，常用液體為全氟碳化合物，具有超強的攜氧能力，無毒、易揮發(fā)，在肺內(nèi)12～24 h內(nèi)即可隨著呼吸排出體外。由于全氟碳化合物具有PS樣物質(zhì)的作用，所以具備維持肺表面張力作用，可穩(wěn)定肺泡形態(tài)結(jié)構(gòu)。當(dāng)灌注液進入肺內(nèi)后，肺內(nèi)液體重新分配，高比重的液體沉落至肺最下部，同時將大量氧帶進局部區(qū)域，從而改善通氣/血流比值。Williams等[24]研究表明，肺液體通氣技術(shù)在一定程度上降低了全身炎癥反應(yīng)，降低了肺內(nèi)炎癥因子的活化，進而使肺功能不全發(fā)生率降低。

2.2 藥物保護 目前應(yīng)用于CPB肺保護的用藥種類繁多，其共性是通過抑制或減少全身炎癥反應(yīng)這個環(huán)節(jié)來達到肺保護目的。

2.2.1 激素 多數(shù)學(xué)者認為，CPB所致炎癥反應(yīng)可以用糖皮質(zhì)激素防治[25,26]，術(shù)前給予大劑量甲潑尼龍對肺表面活性物質(zhì)有明顯的保護作用。CPB期間給予糖皮質(zhì)激素可抑制補體系統(tǒng)經(jīng)典和旁路途徑的激活，減少炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α的釋放，減輕因細胞因子造成的血管擴張，降低血管通透性，減輕全身炎癥反應(yīng)，降低A-aDO2、增高PaO2，保護術(shù)后心肺功能。

2.2.2 蛋白酶抑制劑 烏司他丁作為一種廣譜酶抑制劑，具有廣泛的生物活性，可抑制多種絲氨酸蛋白酶、粒細胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、纖溶酶等的活性，還具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放的作用。CPB圍術(shù)期應(yīng)用烏司他丁具有減少心肌抑制因子的生成、清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放的作用，從而改善肺損傷患者的炎性癥狀，提高其抗氧化應(yīng)激能力，緩解其病情，一定程度上改善患者的肺功能[27]。

2.2.3 麻醉藥物 Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在缺血前給大鼠吸入七氟醚，可減輕肺缺血再灌注導(dǎo)致的肺濾過分數(shù)和肺濕/干比的增加。Gilroy等[29]研究發(fā)現(xiàn)，肺在缺血4 h后再灌注4 h，其肺微血管屏障功能改變，肺血管阻力(PVR)顯著增加。七氟醚對CPB期肺保護機制可能通過抑制TNF-α表達，減少SIRS的發(fā)生，提高了肺內(nèi)皮細胞的屏障功能，降低了肺微血管阻力，減少肺水腫的發(fā)生，從而起到保護作用。

2.2.4 谷氨酰胺 Singleton等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在危重患者中補充谷氨酰胺二肽(GLN)可降低肺炎、膿毒癥和菌血癥的發(fā)生率。Engel等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在行CPB后的心外科患者圍術(shù)期靜脈給予GLN，可以增加谷胱甘肽水平，抑制炎癥反應(yīng)。熱休克蛋白70通過調(diào)節(jié)組織中ROS起保護作用。高光潔等[32]實驗結(jié)果表明，GLN預(yù)處理在圍CPB期能減輕缺血再灌注損傷(I/R)和SIRS，同時可預(yù)防腸道菌群異位和內(nèi)毒素對肺泡上皮的損傷，通過調(diào)節(jié)水通道蛋白的表達促進肺水的運轉(zhuǎn)，降低肺水腫的發(fā)生。GLN的肺保護作用機制主要是通過誘導(dǎo)熱休克蛋白(HSP)70 達到細胞保護、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能。由此可見，GLN對CPB下心臟手術(shù)患者的肺保護作用有潛在的臨床研究價值。

3 結(jié) 語

綜上所述，隨著科技的飛速發(fā)展，心血管外科手術(shù)技術(shù)、麻醉技術(shù)、CPB技術(shù)等諸多技術(shù)水平的不斷提高和完善，CPB圍術(shù)期肺損傷的發(fā)生率已明顯降低，相關(guān)的肺保護措施已在實驗和臨床中得到應(yīng)用，但一些方法的有效性尚有爭議，且一種方法多僅針對某一環(huán)節(jié)有意義，目前尚不能對CPB相關(guān)肺損傷完全避免，故心血管手術(shù)CPB圍術(shù)期肺保護策略仍是許多學(xué)者研究關(guān)注的重點，多種方法聯(lián)合應(yīng)用以及多學(xué)科協(xié)作對降低CPB術(shù)后肺損傷的發(fā)生率、改善患者預(yù)后具有積極作用，相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究仍有待探討。

[1] Chen L,Xiao YB,Zhong QJ,et al.Research into treatment and prevention of multiple system organ failure after open-heart operation[J].Chin Criti Car Med,2004,24(2):81-83.

[2] Sun YJ,Cao HJ,Jin Q,et a1.Effects of penehyclidine hydrochloride on rat intestinal barrier function during cardiopulmonary bypass[J].World J Gastroenterol,2011,17(16):2137- 2142.

[3] Suzuki T,Fukuda T,Ito T,et a1.Continuous pulmonary perfusion during cardiopulmonary bypass prevents lung in jury in infants[J].Ann Thorax Surg,2000,69(2):602-606.

[4] Massoudy P,Zahler S,Becker BF,et a1.Evidence for inflammatory responses of the lungs during coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass[J].Chest,2001,119(1):31-36.

[5] Eichler W,Bechtel JF,Schumacher J,et a1.A rise of MMP-2 and MMP-9 in bronchoalveolar lavage fluid is associated with acute lung injury after cardiopulmonary bypass in a swine model[J].Perfusion,2003,18(2):107-113.

[6] Daily PO,Auger WR.Historical perspectivel:surgery for chronic thromboembolic disease[J].Semin Thorac Cardiovasc Surg,1999,11(2):143-151.

[7] Schlensak C,Doenst T,Preusser S,et a1.Cardiopulmonary bypass reduction of bronchial blood flow:a potential mechanism for lung injury in a neonatal pig model[J].J Thorac Cardiovasc Surg,2002,123(6):1199-1205.

[8] Chai PJ,Williamson JA,Lodge AJ,et a1.Effects of ischemia on pulmonary dysfunction after cardiopulmonary bypass[J].Ann Thorax Surg,1999,67(3):731 -735.

[9] Jansen PG,Vehhuis H,Huybregts RA,et a1.Reduced complement activation and improved postoperative performance after cardiopulmonary bypass with heparin-coated circuital[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1995,110(3):829-841.

[10] Liu XM,Xu J,Wang ZF.Pathogenesis of acute lung injury in severe acute pancreatitis[J].Hepatobiliary Pancreatic Int,2005,4(4):614-617.

[11] Uhlig S,Goggel R,Engel S.Mechanisms of platelet-activating factor (PAF) mediated responses in the lung[J].Pharmacol Rep,2005,57(Suppl):206-221.

[12] Romashko J 3rd,Horowitz S,Franek WR,et al.MAPK pathways mediate hyperoxia-induced oncotic cell death in lung epithelial cells[J].Free Radic Biol Med,2003,35(8):978-993.

[13] Warren O,Alexiou C,Massey R,et al.The effects of various leukocyte filtration strategies in cardiac surgery[J].Eur J Cardiothorac Surg,2007,31(4):665-676.

[14] Asimakopoulos G.The inflammatory response to CPB:the role of leukocyte filtration[J].Perfusion, 2002, 17 (Suppl):7-10.

[15] Apostolakis EE,Koletsis EN,Baikoussis NG,et al.Strategies to prevent intraoperative lung injury during cardiopulmonary bypass[J].J Cardiothorac Surg,2010,5:1.

[16] Huang H,Yao T,Wang W,et a1.Combination of balanced ultrafiltration with modified ultrafiltration attenuates pulmonary injury in patients undergoing open heart surgery[J].Chin Med J (Engl),2003,116(10):1504-1507.

[17] de Vrogeg R,van Oeveren W,van Klarenboseh J.The impact of heparin-coated cardiopulmonary bypass circuits on pulmonary function and the release of inflammatory mediators[J].Anesth Analg,2004,98(6):1586-1594.

[18] de Vroege R,Huybregts R,van Oeveren W,et a1.The impact of heparin -coated circuits on hemodynamics during and after cardiopulmonary bypass[J].Artif Organs,2005,29(6):490-497.

[19] Clark SC.Lung injury after cardiopulmonary bypass[J].Perfusion,2006,21(4):225-228.

[20] Sievers HH,Freund-Kaas C,Eleftheriadis S,et a1.Lung protection during total cardiopulmonary bypass by isolated lung perfusion:preliminary results of a novel perfusion strategy[J].Aan Thorac Surg,2002,74(4):1167-1172.

[21] 史藝,許建屏,龍村,等.體外循環(huán)中康斯特保護液肺動脈灌注的肺保護作用[J].中國體外循環(huán)雜志,2008,6(2):104-107.

[22]Siepe M,Goebel Y,Mecklenburg A,et a1.Pulsatile pulmonary perfusion during cardiopulmonary bypass reduces the pulmonary inflammatory response[J].Ann Thorac Surg,2008,86(1):115-122.

[23] 周成斌,張鏡芳,章曉華,等.體外膜氧合器對急性肺損傷犬血漿粘附分子的影響[J].中國體外循環(huán)雜志,2007,5(1):35-38.

[24] Williams EA,Welty SE,Geske RS,et al.Liquid lung ventilation reduces neutrophil sequestration in a neonatal swinemodel of cardiopulm onary bypass[J].Cri Care Med,2001,29(4):789-795.

[25]Malhotra A,Sharda S,Kaushal RP,et al.Effects of single dose methylprednisolone on patient recovery after cardiopulmonary bypass[J].Indian J Thorac Cardiovasc Surg,2012,28(2):109-115.

[26] 岑堅正,張鏡芳,莊建,等.大劑量甲潑尼龍對幼豬體外循環(huán) 肺表面活性物質(zhì)的影響[J].中山大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)科學(xué)版,2006,27(1):40-46.

[27] Nakanishi K,Takeda S,Sakamoto A,et al.Effects of ulinastatin treatment on the cardiopulmonary bypass-induced hemodynamic instability and pulmonary dysfunction[J].Cri Care Med,2006,34(5):1351-1357.

[28]Liu R,Ishibe Y,Ueda M.Isoflurane-sevoflurane administration before ischemia attenuates ischemia-reperfusion-induced injury in isolated rat lungs[J].Anesthesiology,2000,92(3):833-840.

[29]Gilroy RJ Jr,Bhatte MJ,Wickersham NE,et al.Postischemic hypoperfusion during unilateral lung reperfusion in vivo[J].Am Rev Respir Dis,1993,147(2):276-282.

[30]Singleton KD,Wischmeyer PE.Oral glutamine enhances heatshock protein expression and improves survival following hyperthermia[J].Shock,2006,25(3):295-299.

[31]Engel M,Pitz S,Mehling J,et al.Role of glutamine administration on T-cell derived inflammatory response after cardiopulmonary bypass[J].Clin Nutr,2009,28(1):15-20.

[32] 高光潔,宋丹丹,張鐵錚.體外循環(huán)后再灌注氧化及全身炎性反應(yīng)與肺上皮損傷關(guān)系的探討[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2011,38(7):1767-1770.