劉仲海(綜述)，陳曉光(審校)

(海南省第三人民醫(yī)院神經(jīng)外科，海南 三亞 572000)

人體的12對腦神經(jīng)中有一半與眼有關(guān)，除面神經(jīng)外其他5對都經(jīng)眶尖出顱。顱腦創(chuàng)傷合并腦神經(jīng)損傷占所有顱腦創(chuàng)傷的20%～22%，發(fā)生率排前3位的依次為嗅神經(jīng)、動眼神經(jīng)和視神經(jīng)，僅視神經(jīng)損傷發(fā)病率即為顱腦外傷的2%～5%，是神經(jīng)眼科中的重要疾病[1-2]?？艏鈪^(qū)神經(jīng)損傷具有高發(fā)生率、高致殘率的特點，表現(xiàn)為單一性神經(jīng)損傷或多發(fā)性神經(jīng)損傷，如外傷性眶上裂綜合征[3]、外傷性眶尖綜合征[4]。

1 眶尖區(qū)神經(jīng)損傷與再生機(jī)制

眶尖位于眼球后方，體積狹小、位置深在、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包括視神經(jīng)管和眶上裂兩個結(jié)構(gòu)。視神經(jīng)、眼動脈從視神經(jīng)管入眶，眶上裂分別有眼動神經(jīng)(動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、展神經(jīng)、三叉神經(jīng)眼支)和眼靜脈通過。在視神經(jīng)管內(nèi)，視神經(jīng)與周圍骨壁緊密相聯(lián)，造成骨質(zhì)變形的沖擊力可以輕易傳向視神經(jīng)，是視神經(jīng)損傷的主要原因。動眼神經(jīng)損傷常位于海綿竇段、眶上裂出顱和眶內(nèi)段。視神經(jīng)與動眼神經(jīng)因組織學(xué)特點不同，損傷與修復(fù)再生機(jī)制各異，迄今尚無研究闡明其損傷后的完整再生規(guī)律。

1.1視神經(jīng) 視神經(jīng)損傷包括原發(fā)性和繼發(fā)性損傷[5]，損傷機(jī)制有：①視神經(jīng)部分或完全斷裂；②骨折壓迫或刺傷視神經(jīng)；③視神經(jīng)扭挫傷、牽拉傷；④視神經(jīng)震蕩；⑤視神經(jīng)鞘內(nèi)出血或視神經(jīng)水腫；⑥視神經(jīng)缺血及供血動脈梗死。視神經(jīng)管內(nèi)段損傷占全部視神經(jīng)損傷的90% 以上，且?guī)缀蹙鶠槔^發(fā)性損傷[6]。

視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGCs)繼發(fā)性凋亡是視神經(jīng)損傷的重要機(jī)制[6]。視網(wǎng)膜最內(nèi)層由RGCs組成，它們的投射軸突到視神經(jīng)。視神經(jīng)損傷引起嚴(yán)重的軸索破壞，改變神經(jīng)元生存的微環(huán)境，從而誘導(dǎo)RGCs 凋亡。同時視神經(jīng)損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，形成膠質(zhì)瘢痕包裹損傷區(qū)[7]，阻擋再生軸突通過，被認(rèn)為是造成視神經(jīng)再生失敗的又一主要因素。

Schwann細(xì)胞能夠避免凋亡程序的啟動，提高 RGCs 的存活率，其提供的微環(huán)境是神經(jīng)再生的重要條件[8]。視神經(jīng)屬于中樞神經(jīng)，周圍無Schwann細(xì)胞，故長期以來被認(rèn)為損傷后不能再生。除了在青蛙等低等動物中觀察到了視神經(jīng)切斷后再生和部分視力恢復(fù)外，在哺乳動物中，視神經(jīng)均不能自行完成有效再生[9]。但有文獻(xiàn)報道的周圍神經(jīng)移植視網(wǎng)膜的成功，徹底改變了視神經(jīng)損傷后不能再生的觀念，阻止RGCs凋亡，促進(jìn)其軸突生長是視神經(jīng)再生的基礎(chǔ)[10]。

1.2動眼神經(jīng) 動眼神經(jīng)屬于周圍神經(jīng)，損傷后功能可以不同程度地恢復(fù)，但大部分個體的功能恢復(fù)水平很不理想。現(xiàn)在普遍認(rèn)為，動眼神經(jīng)損傷后，動眼神經(jīng)核本身在形態(tài)上基本保持了原嘴至尾方向的排列，而動眼神經(jīng)斷端遠(yuǎn)側(cè)軸突會發(fā)生快速Wallerian變性[11]。以下機(jī)制可能參與了動眼神經(jīng)再生的過程：①經(jīng)損傷近端傳導(dǎo)神經(jīng)纖維是動眼神經(jīng)損傷后功能恢復(fù)的基礎(chǔ)，軸突芽生可能是神經(jīng)修復(fù)的主要方式[12]；②在動眼神經(jīng)再生的過程中，再生神經(jīng)纖維的迷行分布及新生軸突對靶器官的特異性支配程度決定神經(jīng)功能恢復(fù)水平；③動眼神經(jīng)中含有粗細(xì)兩種纖維，這兩種纖維對損傷的不同反應(yīng)是影響神經(jīng)功能的因素之一[10]。

滑車神經(jīng)和外展神經(jīng)均系單純運(yùn)動神經(jīng)，各支配一塊眼肌，不存在迷行再生現(xiàn)象，因此是理想的損傷與再生研究對象。但由于其功能單一，損傷后誘發(fā)較輕的功能障礙，常能逐步自行調(diào)整矯正，且又受神經(jīng)解剖位置深、神經(jīng)功能評價困難等原因限制，其研究處于低水平。

2 外科治療

2.1神經(jīng)減壓手術(shù) 該手術(shù)對繼發(fā)性視神經(jīng)損傷有效，對原發(fā)性視神經(jīng)損傷無效；對不完全性神經(jīng)損傷效果較好，對完全性神經(jīng)損傷效果差。

視神經(jīng)減壓術(shù)：該手術(shù)為治療視神經(jīng)損傷的經(jīng)典外科方法，廣泛運(yùn)用于治療繼發(fā)性視神經(jīng)損傷，療效確切。視神經(jīng)減壓術(shù)有三大要素，即開放眶尖至視神經(jīng)管顱內(nèi)口的全程、除去視神經(jīng)管周圍骨壁周徑的1/2、切開總腱環(huán)及視神經(jīng)鞘膜。手術(shù)入路主要有經(jīng)顱視神經(jīng)管減壓術(shù)和鼻內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇視神經(jīng)管減壓術(shù)。前者術(shù)野清晰、操作空間大、減壓充分，可同時探查視神經(jīng)眶內(nèi)段、管內(nèi)段、顱內(nèi)段和視交叉等處；缺點是手術(shù)創(chuàng)傷大、手術(shù)時間長。后者的優(yōu)點是手術(shù)創(chuàng)傷小、出血少、手術(shù)路徑短、顏面部無傷口；缺點是操作空間狹小，對于篩蝶竇發(fā)育不良、變異病例手術(shù)困難。其他入路還有經(jīng)上頜竇篩竇路徑視神經(jīng)管減壓術(shù)、眶緣前篩-后篩徑路視神經(jīng)管開放減壓術(shù)等。

眶上裂減壓術(shù)：手術(shù)經(jīng)額下或翼點入路，磨除眶上裂狹窄部骨質(zhì)，去除碎骨片，以達(dá)到減壓的目的。近年來應(yīng)用該手術(shù)獲得成功的案例越來越多[13-14]，逐漸為人們所接受，使得創(chuàng)傷性眶上裂、眶尖綜合征的救治水平有所提高。但由于定位診斷、手術(shù)時機(jī)、手術(shù)入路等缺乏規(guī)范，眶上裂神經(jīng)損傷的治療還需要進(jìn)一步完善。

2.2神經(jīng)重建手術(shù) 首次在臨床上成功吻合損傷的動眼神經(jīng)是在1982年[15]，其后陸續(xù)有少數(shù)病例報道[16-17]。盡管是個案報道，效果也還不理想，但這使人們重新對腦神經(jīng)損傷后的再生與修復(fù)恢復(fù)了信心。直接重建方法包括端端吻合、橋接重建、血凝塊與生物蛋白膠粘合等[18-19]，而導(dǎo)管套接、激光焊接的應(yīng)用尚處于實驗階段[16]。端端吻合后張力影響神經(jīng)功能的修復(fù)，給動眼神經(jīng)直接重建帶來一定難度。激光焊接術(shù)能較好地克服上述困難，且排除了縫線所致的異物反應(yīng)，減少瘢痕，有利于再生的軸突順利通過吻合口修復(fù)。橋接重建法能促進(jìn)神經(jīng)斷端間精確結(jié)合，引導(dǎo)神經(jīng)纖維縱向生長，減少了再生纖維的迷行分布，且限制了潛在的阻礙神經(jīng)再生的非神經(jīng)成分長入，也允許神經(jīng)營養(yǎng)成分介入以促進(jìn)再生。

神經(jīng)間接重建的方法有移植重建、神經(jīng)替代重建等，目前應(yīng)用最多的是神經(jīng)移植重建。自1985年坐骨神經(jīng)植入視網(wǎng)膜誘發(fā)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞再生成功以來[20]，腦神經(jīng)移植重建成為熱點課題。將周圍神經(jīng)移植到視網(wǎng)膜或視神經(jīng)損傷處，可誘導(dǎo)視神經(jīng)軸突再生，同時也減少了受損RGCs 的死亡[21]。

2.3細(xì)胞移植治療

2.3.1Schwann細(xì)胞移植 Schwann細(xì)胞移植可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活與凋亡，促進(jìn)視神經(jīng)損傷后的再生和修復(fù)。Li等[22]將體外培養(yǎng)的Schwann細(xì)胞注射入成年大鼠玻璃體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Schwann細(xì)胞可以延緩視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)其斷端軸突再生。

2.3.2干細(xì)胞移植 干細(xì)胞是一種多潛能細(xì)胞，在特定的條件下可形成多種不同的細(xì)胞。將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到視神經(jīng)損傷處，在一定條件下能誘導(dǎo)其分化為具有Schwann 細(xì)胞表型的細(xì)胞，促進(jìn)視神經(jīng)再生[23]。干細(xì)胞誘導(dǎo)和移植在治療視神經(jīng)損傷方面是一個充滿希望的領(lǐng)域，成為近年來的研究亮點。

2.3.3巨噬細(xì)胞移植 Yin等[24]發(fā)現(xiàn)玻璃體腔內(nèi)注射巨噬細(xì)胞的分泌物癌鈣蛋白可有效促進(jìn)損傷的視神經(jīng)再生。激活的巨噬細(xì)胞可能通過祛除變性的碎屑、釋放營養(yǎng)因子的途徑來促進(jìn)神經(jīng)再生。

2.3.4嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞移植 近年來發(fā)現(xiàn)嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞能促進(jìn)神經(jīng)再生及功能恢復(fù)，廣泛用于神經(jīng)損傷的細(xì)胞移植。嗅神經(jīng)鞘細(xì)胞功能十分活躍，可伴隨嗅軸突長入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，為軸突的再生提供正確方向。其膜上表達(dá)出很多與軸突生長相關(guān)的因子，如血小板源生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等[25]。

3 藥物治療

3.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素通過穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜來減少自由基的形成及其對組織的損傷、抑制炎性介質(zhì)產(chǎn)生與釋放和降低神經(jīng)水腫，其還能降低細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，阻斷外傷性炎性遞質(zhì)及血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生，維持局部血液循環(huán)及需氧能量代謝，減輕損傷區(qū)神經(jīng)繼發(fā)變性和壞死。Heiduschka等[26]研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素可以促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活和再生。國外也有應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療創(chuàng)傷性眶上裂綜合征并取得良好療效的報道[27]。

3.2神經(jīng)營養(yǎng)因子 神經(jīng)生長因子可以促進(jìn)周圍神經(jīng)軸漿運(yùn)輸功能的恢復(fù)，促進(jìn)軸突生長，使視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞得以再生和修復(fù)，對動眼神經(jīng)損傷的實驗研究也得到類似結(jié)論[28]。但是，神經(jīng)生長因子具有抗原性，其安全性也尚待評價，因此其在臨床應(yīng)用上受到很大限制。

睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子被認(rèn)為是唯一具有促進(jìn) RGCs 存活及軸突再生雙重作用的神經(jīng)營養(yǎng)因子[29]。成纖維細(xì)胞生長因子既是細(xì)胞分裂刺激劑，又是一種營養(yǎng)物質(zhì)，對多種神經(jīng)元(如睫狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞)都有營養(yǎng)和保護(hù)作用[30]。已發(fā)現(xiàn)的能促進(jìn)神經(jīng)再生的還有血小板源性生長因子[31]、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[32]等十余種。

3.3抗凋亡藥物 視神經(jīng)損傷機(jī)制主要與凋亡有關(guān)，故抗凋亡藥物主要用于視神經(jīng)損傷治療。哺乳動物細(xì)胞凋亡機(jī)制大都為谷氨酸和一氧化氮途徑，谷氨酸抑制劑(鹽酸美金剛)和一氧化氮抑制劑(氨基胍)通過抑制這一過程保護(hù)視神經(jīng)。其他調(diào)控的凋亡藥物還包括調(diào)控 B細(xì)胞淋巴瘤2家族成員、胱天蛋白酶抑制因子、促紅細(xì)胞生成素、鈣通道阻滯劑等，都是近年的研究熱點。

3.4其他藥物 維生素類藥物(如輔酶型的維生素彌可保等)、抗氧化劑(如超氧化物歧化酶等)、熱激蛋白(αB-晶體蛋白)、性激素(黃體酮)、α2-腎上腺素受體激動劑、β受體阻滯劑、免疫抑制劑、前列腺素類物質(zhì)等對神經(jīng)損傷都有保護(hù)和促進(jìn)再生作用。雖然大量實驗性研究的成果令人矚目，但臨床應(yīng)用研究之路仍充滿坎坷。

4 其他治療

4.1免疫治療 最近研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)損傷部位特異性抗原誘導(dǎo)的自身免疫具有神經(jīng)保護(hù)作用。Fisher等[33]對實驗性視神經(jīng)受損的鼠進(jìn)行自動免疫，發(fā)現(xiàn) RGCs的存活率顯著高于正常對照組。應(yīng)用與自身抗原相似的合成多肽進(jìn)行視神經(jīng)自身免疫，達(dá)到保護(hù)視神經(jīng)的目的，將成為神經(jīng)保護(hù)性治療的重要方法之一。

4.2基因治療 基因治療是將外源基因?qū)肽康募?xì)胞并使其表達(dá)從而達(dá)到治療的目的。Weise等[34]用腺病毒作為睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子基因載體，重組后注入鼠玻璃體內(nèi)，使RNA和蛋白穩(wěn)定表達(dá)，至少持續(xù)18 d，可明顯提高RGCs的存活數(shù)量。

5 問題與展望

目前醫(yī)學(xué)界在研究眶尖區(qū)神經(jīng)損傷方面以視神經(jīng)、動眼神為代表，已經(jīng)進(jìn)行了大量的實驗，并取得了顯著的成果，但總體上還處于探索階段。尤其是神經(jīng)損傷再生機(jī)制一直困擾著國內(nèi)外神經(jīng)外科、眼科學(xué)術(shù)界，如何及時有效地保護(hù)損傷神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)再生、修復(fù)神經(jīng)功能，至今還未找到一種完全一致的治療方法。無論是藥物治療還是外科治療，均存在諸多爭議，雖然許多實驗性研究結(jié)果令人鼓舞，但運(yùn)用到臨床卻極不理想，從實驗到臨床尚有許多問題亟待解決。

單一措施治療眶尖區(qū)神經(jīng)損傷尚沒有滿意的效果，可能聯(lián)合治療更具應(yīng)用前景。如何提高調(diào)控?fù)p傷神經(jīng)再生微環(huán)境的藥物的有效性、靶向性、安全性、實用性等問題，以及外科組織工程化細(xì)胞移植技術(shù)應(yīng)用等是研究的熱點，也是眶尖區(qū)神經(jīng)損傷治療的希望所在。

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