劉仲海(綜述)，陳曉光(審校)

(海南省第三人民醫(yī)院神經外科，海南 三亞 572000)

人體的12對腦神經中有一半與眼有關，除面神經外其他5對都經眶尖出顱。顱腦創(chuàng)傷合并腦神經損傷占所有顱腦創(chuàng)傷的20%～22%，發(fā)生率排前3位的依次為嗅神經、動眼神經和視神經，僅視神經損傷發(fā)病率即為顱腦外傷的2%～5%，是神經眼科中的重要疾病[1-2]。眶尖區(qū)神經損傷具有高發(fā)生率、高致殘率的特點，表現為單一性神經損傷或多發(fā)性神經損傷，如外傷性眶上裂綜合征[3]、外傷性眶尖綜合征[4]。

1 眶尖區(qū)神經損傷與再生機制

眶尖位于眼球后方，體積狹小、位置深在、結構復雜，包括視神經管和眶上裂兩個結構。視神經、眼動脈從視神經管入眶，眶上裂分別有眼動神經(動眼神經、滑車神經、展神經、三叉神經眼支)和眼靜脈通過。在視神經管內，視神經與周圍骨壁緊密相聯，造成骨質變形的沖擊力可以輕易傳向視神經，是視神經損傷的主要原因。動眼神經損傷常位于海綿竇段、眶上裂出顱和眶內段。視神經與動眼神經因組織學特點不同，損傷與修復再生機制各異，迄今尚無研究闡明其損傷后的完整再生規(guī)律。

1.1視神經 視神經損傷包括原發(fā)性和繼發(fā)性損傷[5]，損傷機制有：①視神經部分或完全斷裂；②骨折壓迫或刺傷視神經；③視神經扭挫傷、牽拉傷；④視神經震蕩；⑤視神經鞘內出血或視神經水腫；⑥視神經缺血及供血動脈梗死。視神經管內段損傷占全部視神經損傷的90% 以上，且?guī)缀蹙鶠槔^發(fā)性損傷[6]。

視網膜神經節(jié)細胞(retinal ganglion cells，RGCs)繼發(fā)性凋亡是視神經損傷的重要機制[6]。視網膜最內層由RGCs組成，它們的投射軸突到視神經。視神經損傷引起嚴重的軸索破壞，改變神經元生存的微環(huán)境，從而誘導RGCs 凋亡。同時視神經損傷后，星形膠質細胞進行有絲分裂，形成膠質瘢痕包裹損傷區(qū)[7]，阻擋再生軸突通過，被認為是造成視神經再生失敗的又一主要因素。

Schwann細胞能夠避免凋亡程序的啟動，提高 RGCs 的存活率，其提供的微環(huán)境是神經再生的重要條件[8]。視神經屬于中樞神經，周圍無Schwann細胞，故長期以來被認為損傷后不能再生。除了在青蛙等低等動物中觀察到了視神經切斷后再生和部分視力恢復外，在哺乳動物中，視神經均不能自行完成有效再生[9]。但有文獻報道的周圍神經移植視網膜的成功，徹底改變了視神經損傷后不能再生的觀念，阻止RGCs凋亡，促進其軸突生長是視神經再生的基礎[10]。

1.2動眼神經 動眼神經屬于周圍神經，損傷后功能可以不同程度地恢復，但大部分個體的功能恢復水平很不理想?，F在普遍認為，動眼神經損傷后，動眼神經核本身在形態(tài)上基本保持了原嘴至尾方向的排列，而動眼神經斷端遠側軸突會發(fā)生快速Wallerian變性[11]。以下機制可能參與了動眼神經再生的過程：①經損傷近端傳導神經纖維是動眼神經損傷后功能恢復的基礎，軸突芽生可能是神經修復的主要方式[12]；②在動眼神經再生的過程中，再生神經纖維的迷行分布及新生軸突對靶器官的特異性支配程度決定神經功能恢復水平；③動眼神經中含有粗細兩種纖維，這兩種纖維對損傷的不同反應是影響神經功能的因素之一[10]。

滑車神經和外展神經均系單純運動神經，各支配一塊眼肌，不存在迷行再生現象，因此是理想的損傷與再生研究對象。但由于其功能單一，損傷后誘發(fā)較輕的功能障礙，常能逐步自行調整矯正，且又受神經解剖位置深、神經功能評價困難等原因限制，其研究處于低水平。

2 外科治療

2.1神經減壓手術 該手術對繼發(fā)性視神經損傷有效，對原發(fā)性視神經損傷無效；對不完全性神經損傷效果較好，對完全性神經損傷效果差。

視神經減壓術：該手術為治療視神經損傷的經典外科方法，廣泛運用于治療繼發(fā)性視神經損傷，療效確切。視神經減壓術有三大要素，即開放眶尖至視神經管顱內口的全程、除去視神經管周圍骨壁周徑的1/2、切開總腱環(huán)及視神經鞘膜。手術入路主要有經顱視神經管減壓術和鼻內鏡下經蝶竇視神經管減壓術。前者術野清晰、操作空間大、減壓充分，可同時探查視神經眶內段、管內段、顱內段和視交叉等處；缺點是手術創(chuàng)傷大、手術時間長。后者的優(yōu)點是手術創(chuàng)傷小、出血少、手術路徑短、顏面部無傷口；缺點是操作空間狹小，對于篩蝶竇發(fā)育不良、變異病例手術困難。其他入路還有經上頜竇篩竇路徑視神經管減壓術、眶緣前篩-后篩徑路視神經管開放減壓術等。

眶上裂減壓術：手術經額下或翼點入路，磨除眶上裂狹窄部骨質，去除碎骨片，以達到減壓的目的。近年來應用該手術獲得成功的案例越來越多[13-14]，逐漸為人們所接受，使得創(chuàng)傷性眶上裂、眶尖綜合征的救治水平有所提高。但由于定位診斷、手術時機、手術入路等缺乏規(guī)范，眶上裂神經損傷的治療還需要進一步完善。

2.2神經重建手術 首次在臨床上成功吻合損傷的動眼神經是在1982年[15]，其后陸續(xù)有少數病例報道[16-17]。盡管是個案報道，效果也還不理想，但這使人們重新對腦神經損傷后的再生與修復恢復了信心。直接重建方法包括端端吻合、橋接重建、血凝塊與生物蛋白膠粘合等[18-19]，而導管套接、激光焊接的應用尚處于實驗階段[16]。端端吻合后張力影響神經功能的修復，給動眼神經直接重建帶來一定難度。激光焊接術能較好地克服上述困難，且排除了縫線所致的異物反應，減少瘢痕，有利于再生的軸突順利通過吻合口修復。橋接重建法能促進神經斷端間精確結合，引導神經纖維縱向生長，減少了再生纖維的迷行分布，且限制了潛在的阻礙神經再生的非神經成分長入，也允許神經營養(yǎng)成分介入以促進再生。

神經間接重建的方法有移植重建、神經替代重建等，目前應用最多的是神經移植重建。自1985年坐骨神經植入視網膜誘發(fā)視網膜神經節(jié)細胞再生成功以來[20]，腦神經移植重建成為熱點課題。將周圍神經移植到視網膜或視神經損傷處，可誘導視神經軸突再生，同時也減少了受損RGCs 的死亡[21]。

2.3細胞移植治療

2.3.1Schwann細胞移植 Schwann細胞移植可調節(jié)神經元的存活與凋亡，促進視神經損傷后的再生和修復。Li等[22]將體外培養(yǎng)的Schwann細胞注射入成年大鼠玻璃體內，結果發(fā)現，Schwann細胞可以延緩視網膜神經節(jié)細胞的凋亡，促進其斷端軸突再生。

2.3.2干細胞移植 干細胞是一種多潛能細胞，在特定的條件下可形成多種不同的細胞。將骨髓間充質干細胞移植到視神經損傷處，在一定條件下能誘導其分化為具有Schwann 細胞表型的細胞，促進視神經再生[23]。干細胞誘導和移植在治療視神經損傷方面是一個充滿希望的領域，成為近年來的研究亮點。

2.3.3巨噬細胞移植 Yin等[24]發(fā)現玻璃體腔內注射巨噬細胞的分泌物癌鈣蛋白可有效促進損傷的視神經再生。激活的巨噬細胞可能通過祛除變性的碎屑、釋放營養(yǎng)因子的途徑來促進神經再生。

2.3.4嗅神經鞘細胞移植 近年來發(fā)現嗅神經鞘細胞能促進神經再生及功能恢復，廣泛用于神經損傷的細胞移植。嗅神經鞘細胞功能十分活躍，可伴隨嗅軸突長入中樞神經系統(tǒng)，為軸突的再生提供正確方向。其膜上表達出很多與軸突生長相關的因子，如血小板源生長因子、腦源性神經營養(yǎng)因子等[25]。

3 藥物治療

3.1糖皮質激素 糖皮質激素通過穩(wěn)定細胞膜和溶酶體膜來減少自由基的形成及其對組織的損傷、抑制炎性介質產生與釋放和降低神經水腫，其還能降低細胞內的鈣離子濃度，阻斷外傷性炎性遞質及血管活性物質的產生，維持局部血液循環(huán)及需氧能量代謝，減輕損傷區(qū)神經繼發(fā)變性和壞死。Heiduschka等[26]研究認為，糖皮質激素可以促進視網膜神經節(jié)細胞的存活和再生。國外也有應用大劑量糖皮質激素沖擊治療創(chuàng)傷性眶上裂綜合征并取得良好療效的報道[27]。

3.2神經營養(yǎng)因子 神經生長因子可以促進周圍神經軸漿運輸功能的恢復，促進軸突生長，使視網膜神經節(jié)細胞得以再生和修復，對動眼神經損傷的實驗研究也得到類似結論[28]。但是，神經生長因子具有抗原性，其安全性也尚待評價，因此其在臨床應用上受到很大限制。

睫狀神經營養(yǎng)因子被認為是唯一具有促進 RGCs 存活及軸突再生雙重作用的神經營養(yǎng)因子[29]。成纖維細胞生長因子既是細胞分裂刺激劑，又是一種營養(yǎng)物質，對多種神經元(如睫狀神經節(jié)神經元和視網膜神經節(jié)細胞)都有營養(yǎng)和保護作用[30]。已發(fā)現的能促進神經再生的還有血小板源性生長因子[31]、腦源性神經營養(yǎng)因子[32]等十余種。

3.3抗凋亡藥物 視神經損傷機制主要與凋亡有關，故抗凋亡藥物主要用于視神經損傷治療。哺乳動物細胞凋亡機制大都為谷氨酸和一氧化氮途徑，谷氨酸抑制劑(鹽酸美金剛)和一氧化氮抑制劑(氨基胍)通過抑制這一過程保護視神經。其他調控的凋亡藥物還包括調控 B細胞淋巴瘤2家族成員、胱天蛋白酶抑制因子、促紅細胞生成素、鈣通道阻滯劑等，都是近年的研究熱點。

3.4其他藥物 維生素類藥物(如輔酶型的維生素彌可保等)、抗氧化劑(如超氧化物歧化酶等)、熱激蛋白(αB-晶體蛋白)、性激素(黃體酮)、α2-腎上腺素受體激動劑、β受體阻滯劑、免疫抑制劑、前列腺素類物質等對神經損傷都有保護和促進再生作用。雖然大量實驗性研究的成果令人矚目，但臨床應用研究之路仍充滿坎坷。

4 其他治療

4.1免疫治療 最近研究發(fā)現，神經系統(tǒng)損傷部位特異性抗原誘導的自身免疫具有神經保護作用。Fisher等[33]對實驗性視神經受損的鼠進行自動免疫，發(fā)現 RGCs的存活率顯著高于正常對照組。應用與自身抗原相似的合成多肽進行視神經自身免疫，達到保護視神經的目的，將成為神經保護性治療的重要方法之一。

4.2基因治療 基因治療是將外源基因導入目的細胞并使其表達從而達到治療的目的。Weise等[34]用腺病毒作為睫狀神經營養(yǎng)因子基因載體，重組后注入鼠玻璃體內，使RNA和蛋白穩(wěn)定表達，至少持續(xù)18 d，可明顯提高RGCs的存活數量。

5 問題與展望

目前醫(yī)學界在研究眶尖區(qū)神經損傷方面以視神經、動眼神為代表，已經進行了大量的實驗，并取得了顯著的成果，但總體上還處于探索階段。尤其是神經損傷再生機制一直困擾著國內外神經外科、眼科學術界，如何及時有效地保護損傷神經、促進神經再生、修復神經功能，至今還未找到一種完全一致的治療方法。無論是藥物治療還是外科治療，均存在諸多爭議，雖然許多實驗性研究結果令人鼓舞，但運用到臨床卻極不理想，從實驗到臨床尚有許多問題亟待解決。

單一措施治療眶尖區(qū)神經損傷尚沒有滿意的效果，可能聯合治療更具應用前景。如何提高調控損傷神經再生微環(huán)境的藥物的有效性、靶向性、安全性、實用性等問題，以及外科組織工程化細胞移植技術應用等是研究的熱點，也是眶尖區(qū)神經損傷治療的希望所在。

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