韓榮旗，朱春爍，單福軍

(中國人民解放軍北京軍區(qū)北戴河療養(yǎng)院藥劑科,河北 秦皇島 066000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，是糖尿病重要的微血管病變。臨床特征為蛋白尿、漸進性腎功能損害、高血壓及水腫、晚期易出現(xiàn)嚴(yán)重的腎衰竭，是糖尿病患者的主要死亡病因。其中，2型糖尿病引起的腎損害日益成為危害國人健康的重要危險因素。DN患者中，40%伴有血壓升高[1]，而高血壓與DN存在伴發(fā)關(guān)系，高血壓可促進DN的發(fā)生，加速腎功能減退；而DN亦可使血壓進一步升高，使腎臟損害進一步加深，最終致腎衰竭。尿微量白蛋白的出現(xiàn)能較早顯示腎臟損害，不僅是腎損害的標(biāo)志之一，也是促進腎臟病變進展的獨立危險因素[2]。因此，有效控制血壓和及早干預(yù)尿蛋白，對于控制和逆轉(zhuǎn)DN、延緩或推遲腎衰竭的發(fā)生意義重大。本研究旨在探討貝那普利和貝尼地平聯(lián)合治療對DN患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年1月至2013年1月中國人民解放軍北京軍區(qū)北戴河療養(yǎng)院收治療的2型糖尿病腎病患者90例，入選標(biāo)準(zhǔn)：均符合2009年美國糖尿病學(xué)會關(guān)于診斷DN的標(biāo)準(zhǔn)[3]，按Mogensen[4]的DN分型標(biāo)準(zhǔn)診斷為DN Ⅳ期，其中男58例、女32例，年齡40～68(48.6±6.8)歲，病程8～18(10.5±3.8)年，排除其他因素導(dǎo)致的腎臟損害，無嚴(yán)重慢性疾病。本研究已經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。上述患者依據(jù)隨機數(shù)字表法分為三組：A組30例，男18例、女12例，年齡(46.8±6.8)歲，病程(11.0±5.0)年；B組30例，男19例、女11例，年齡(50.6±6.4)歲，病程(10.5±2.8)年；C組30例，男21例、女9例，年齡(48.4±7.2)歲，病程(10.2±3.6)年。三組患者的性別、年齡、基礎(chǔ)血壓和病程等基礎(chǔ)資料具有均衡性。

1.2治療方法 三組患者治療前4周均停服同類降壓藥，用口服降糖藥或皮下注射胰島素來控制血糖，使空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L。A組予貝那普利(商品名：洛丁新，規(guī)格：10 mg*14片/盒，北京諾華制藥，批號:X1187)10 mg/d， 早晨1次，口服；B組予貝尼地平(商品名：可力洛，規(guī)格：8 mg*7片，日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社，批號：158AHD)4 mg/d，早晨1次，口服；C組予貝那普利10 mg/d和貝尼地平4 mg/d，早晨1次，口服。每日測血壓1次，如4周后血壓未降至130/80 mmHg以下(1 mmHg=0.133 kPa)貝那普利增至20 mg/d貝尼地平增至8 mg/d，早晨1次，頓服。療程為12周。

1.3觀察指標(biāo) 治療12周后，觀察三組治療前后血壓、24 h尿白蛋白、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、K+、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、FPG的變化，同時記錄不良反應(yīng)事件。

1.3.1治療前后血壓測定 應(yīng)用袖帶水銀柱式血壓計,取患者坐位測右肱動脈血壓。所有患者治療前3 d停服降壓藥后及治療最后3 d測3次血壓，于每日上午8～9點測1次血壓，連續(xù)測3 d，取其平均值作為治療前基礎(chǔ)血壓和治療后血壓。

1.3.2腎功能檢查 治療前后分別采集靜脈血和留取24 h尿液標(biāo)本，測定各組治療前后的BUN、K+、CCr、SCr、FPG及24 h尿蛋白。BUN、CCr、SCr、K+和FPG的測定應(yīng)用全自動生化分析儀(奧林巴斯AU640)，24 h尿蛋白定量測定采用比色法。

2 結(jié) 果

2.1三組患者治療前后血壓和尿蛋白變化的比較 三組患者治療12周后，收縮壓、舒張壓較治療前下降(P<0.01)，24 h尿蛋白較治療前下降，且C組較單藥組下降更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)(表1)。

表1 三組2型糖尿病腎病患者患者治療前后血壓和尿蛋白變化的比較

組別例數(shù)收縮壓(mmHg)治療前治療后tP舒張壓(mmHg)治療前治療后tP24 h尿蛋白(g/L)治療前治療后tPA組30153.8±12.5134±10.56.6540.00094.5±6.880.6±7.07.8010.0001.21±0.180.69±0.1113.5020.000B組30154.6±11.8133.2±8.97.9300.00095.0±8.878.2±8.47.9300.0001.25±0.180.63±0.2311.6270.000C組30154.6±12.2130.0±10.08.5420.00095.6±7.276.0±6.011.4540.0001.28±0.200.39±0.08ab22.6300.000F0.0431.3930.1563.0631.05931.765P0.9580.2540.8560.0520.3510.000

A組:口服貝尼地平4 mg；B組：口服貝那普利10 mg；C組：口服貝尼地平4 mg和貝那普利10 mg；a：與A組比較，P<0.05；b：與B組比較，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa

2.2三組組治療前后腎功能及空腹血糖變化的比較 三組加盟者組間和治療前后的BUN、SCr、CCr、FPG、K+比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 三組2型糖尿病腎病患者治療前后腎功能及血糖指標(biāo)變化的比較

組別例數(shù)BUN(mmol/L)治療前治療后tPSCr(μmol/L)治療前治療后tPCCr(mL/min)治療前治療后tPA組306.3±1.46.2±1.50.2670.79090.6±11.886.7±11.21.3130.19473.2±11.270.6±11.80.8750.385B組306.2±1.66.0±1.50.4990.61987.6±13.282.8±12.51.4460.15374.9±12.271.6±10.81.1090.271C組306.4±1.76.0±1.60.9990.32288.5±10.681.4±12.61.3620.12274.2±12.468.8±12.31.6930.096F0.1220.1700.5011.5410.4450.153P0.8860.8440.6080.2200.6420.858組別K+(mmol/L)治療前治療后tPFPG(mmol/L)治療前治療后tPA組3.7±0.63.8±0.40.7600.4516.8±0.76.6±0.41.3590.179B組3.6±0.43.7±0.31.0950.2786.7±0.56.5±0.41.7110.092C組3.6±0.33.8±0.51.0380.3046.7±0.46.4±0.52.3240.024F0.4929.3100.3031.579P0.6130.5760.7390.212

A組:口服貝尼地平4 mg；B組：口服貝那普利10 mg；C組：口服貝尼地平4 mg和貝那普利10 mg；BUN:血尿素氮；SCr:血清肌酐；CCr:肌酐清除率；FPG:空腹血糖

2.3三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 A組的不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%(4/30)，B組為16.6%(5/30)，C組為10%(3/30)，三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.577,P=0.749)(表3)。

表3 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況

A組:口服貝尼地平4 mg；B組：口服貝那普利10 mg；C組：口服貝尼地平4 mg和貝那普利10 mg

3 討 論

DN Ⅳ期為病情進展期，屬不可逆；臨床特征是大量白蛋白尿(每日>3.5 g)或尿蛋白總量>0.5 g/24 h，可伴有高血壓、水腫等癥狀；控制好血壓和降低尿蛋白，能非常有效地減少DN患者大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生，推遲或延緩DN向Ⅴ期的發(fā)展，有非常重要的臨床意義。

貝那普利為長效的血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑，它通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，使血管緊張素Ⅱ生成降低而發(fā)揮降壓作用；通過選擇性的擴張腎小球動脈、尤其是出球小動脈，降低腎小球囊內(nèi)壓，降低濾過分?jǐn)?shù)和改善腎小球濾過膜的通透性來減少蛋白尿的排泄，保護腎臟。2010年指南指出[5]：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑既有降壓、又有降低蛋白尿的作用，且有改善糖、脂質(zhì)代謝上的好處。因此，對于DN患者、高血壓伴慢性腎臟疾病患者、尤其有蛋白尿患者，應(yīng)作為首選。貝尼地平是新型長效鈣離子拮抗劑，對三種鈣通道(L、N和T型)都具有較高的結(jié)合率，對鈣通道中的T型鈣通道具有獨特的阻滯作用[6]。T型通道在腎小球出球小動脈占主要地位，貝尼地平可以擴張出球小動脈，減輕內(nèi)壓,減少尿蛋白的排泄，保護腎臟[7]。貝尼地平對糖、脂代謝無明顯影響[8]，可有效抑制高血壓腎病患者和DN患者腎功能損害的進展。

本研究中，貝那普利、貝尼地平雖降壓機制不同，但長期單用或聯(lián)用都能平穩(wěn)持久降低血壓，有效減少尿蛋白，與治療前相比，三組在降壓和降低尿蛋白排泄的幅度上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合組降低血壓和降低尿蛋白排泄的幅度優(yōu)于單藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，說明兩藥聯(lián)合在降壓和減少尿蛋白方面效果更好。其原因可能為[9]:兩藥均可選擇性的擴張腎小球出球小動脈，減輕腎小球囊內(nèi)壓力減輕腎血管阻力，增加腎血流量和腎小球濾過率，降低腎小球跨膜壓力，減少腎小球基膜硫酸類肝素的合成，降低大分子物質(zhì)的通透性，而減少尿蛋白。其次貝那普利對血流動力學(xué)和非血流動力學(xué)產(chǎn)生的效應(yīng)、貝尼地平的非動力學(xué)效應(yīng)及其他因素所致藥理作用的相加都可能在降壓、降蛋白和腎臟保護上產(chǎn)生協(xié)同作用[10-11]；貝尼地平起效迅速而強力的作用還能彌補貝那普利的作用溫和、起效慢的特點，合用可起到取長補短，增加效果的作用。在BUN、SCr、CCr、K+和FPG方面三組治療前后及組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩藥聯(lián)用在治療DN上是安全、有效的。在不良反應(yīng)上，A組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%，B組為16.6%，C組為10%，聯(lián)用后的不良反應(yīng)少，其機制可能為：鈣離子拮抗劑常見踝部水腫可被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑消除，此外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑也可阻斷鈣離子拮抗劑所致反射性交感神經(jīng)張力增加和心率加快的不良反應(yīng)。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用貝那普利、貝尼地平治療DN，可平穩(wěn)持久地降壓、更有效的減少尿蛋白的排出和腎臟保護作用，值得臨床推廣應(yīng)用。

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