劉夢杰，佟繼銘，張樹峰?

(承德醫(yī)學院中藥研究所，河北承德 067000)

中藥對生殖系統(tǒng)功能影響的機制研究進展

劉夢杰，佟繼銘，張樹峰△?

(承德醫(yī)學院中藥研究所，河北承德 067000)

中藥;生殖系統(tǒng);毒性

中藥起源于中國，有著博大精深的內(nèi)涵，一種中藥往往具有多種功效，不同的劑量及服用方法可以改變藥物的性質(zhì)。近年來，在人類“回歸自然”的潮流中，中藥由于療效獨特，藥性相對溫和，以復方為主治療疾病，毒副作用相對較小，越來越受到人們的青睞，成為全世界關注的熱點。全球性“中藥熱”正在升溫，部分中藥已經(jīng)開始進入西方國家主流社會。無論從國內(nèi)還是從國際環(huán)境看，中藥產(chǎn)業(yè)都保持著前所未有的發(fā)展勢頭。隨著對中藥資源的開發(fā)和研究，發(fā)現(xiàn)有些中藥給予不同的劑量可以對生殖系統(tǒng)造成影響?，F(xiàn)將近年來中藥對生殖系統(tǒng)功能影響的機制研究進展做如下綜述。

1 生殖系統(tǒng)功能問題的現(xiàn)狀

隨著社會的不斷進步，人們生活水平日益提高，隨之而來的是健康問題。生殖功能障礙成為困擾許多家庭的首要問題。造成生殖障礙的原因多種多樣，如自身內(nèi)分泌的紊亂、外界輻射、飲食、藥物等。生殖系統(tǒng)功能問題主要是指性功能障礙，根據(jù)WHO國際疾病分類法-10[1]，將性功能障礙定義為:任何的一個個體不能以各種方式參加到他或她所希望的性生活中，包括性要求的缺失、性厭惡、生殖反應消失、非器質(zhì)性陰道痙攣、性高潮障礙、非器質(zhì)性性交困難。性功能障礙分為男性障礙和女性障礙,其發(fā)病率之高現(xiàn)已被重視，過去，由于我國封建思想的束縛，人們不愿談及此事。但近年來，由于生活節(jié)奏的加快和工作壓力的增加，使得這個問題日漸突出，隨之而來的不孕不育問題也逐漸凸顯。WHO把不孕癥定義為婚后至少1年、同居、有正常的性生活、未避孕未孕。我國對不孕癥的定義為婚后兩年未采取任何避孕措施未孕。據(jù)統(tǒng)計[2]，國外不育夫婦占已婚育年齡夫婦的7%-15%，在我國，6對夫婦中就有一對不育，造成不孕不育的原因，女方占40%-50%，男方占30%，男女雙方共同因素約占20%。因此，找出造成生殖功能障礙的原因成為現(xiàn)在醫(yī)學的首要任務。

2 中藥對生殖系統(tǒng)功能的作用機理

2.1 中藥對性激素的影響 下丘腦、垂體是激素分泌的重要部位。上世紀80年代，沈自尹[3]曾提出腎陽虛與現(xiàn)代醫(yī)學上所說的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)(NEIS)有關，腎陽虛在下丘腦-垂體-靶腺軸有著不同環(huán)節(jié)、不同程度的功能紊亂，且主要的發(fā)病環(huán)節(jié)在下丘腦的調(diào)節(jié)功能紊亂，后來的大量實驗證明了腎陽虛的調(diào)控樞紐就是定位在下丘腦[4、5]。部分中藥長期大劑量服用對性激素有一定的影響，例如:雷公藤中含有雷公藤多苷，長期服用可使女性閉經(jīng)，其中95%的閉經(jīng)者累計服藥量超過8000mg,服藥2-3個月后FSH(卵泡刺激素)、LH(黃體生成素)的水平逐漸升高，4-5個月時達到絕經(jīng)后的水平，雌二醇E2水平在3-4個月時開始出現(xiàn)明顯的下降，5個月時達到最低水平[6]。給小鼠灌服雷公藤多苷7周后，小鼠動情周期明顯受到抑制，且隨著給藥時間的延長而不斷加重，10周后，抑制最為明顯，雌二醇E2水平明顯降低孕酮P、雌二醇E2值都較正常值高。由此證明，雷公藤多苷可導致雌孕激素整體水平的失調(diào)，且能抑制卵巢的內(nèi)分泌功能[7]。高劑量的大豆異黃酮能使雄性大鼠睪酮激素和雌激素水平發(fā)生改變，伴隨著劑量的增加，睪酮水平逐漸降低，而雌激素水平則逐漸升高，表明大豆異黃酮可改變雄性動物的性激素水平，影響雄性動物的性分化[8]。罌粟殼對生殖器功能有抑制作用，長期服用嗎啡時，可造成男性的睪丸酮分泌減少，第二性征退化，婦女則排卵受影響，并且可出現(xiàn)閉經(jīng)現(xiàn)象。紫草可抑制垂體FSH、LH的分泌，使得激素水平明顯下降[9]。覆盆子水提取液，連續(xù)灌胃給藥雌性SD大鼠7d可使下丘腦LHRH(黃體生成素釋放激素)、垂體中FSH、LH及性腺中E2水平降低，睪酮水平升高[10]。

2.2 中藥對性腺系統(tǒng)的影響 有研究表明[11]，大劑量的大豆異黃酮對SD大鼠的生長及睪丸發(fā)育有一定的影響，小劑量則不明顯。從組織病理學角度看，高劑量的大豆異黃酮可使雄性大鼠睪丸曲細精管內(nèi)成熟的精子、精母細胞明顯減少，且層次紊亂，有的可見明顯的核濃縮、核崩解及壞死的精母細胞。由此說明，高劑量的大豆異黃酮可以在一定程度上破壞雄性大鼠的睪丸結構，阻礙其產(chǎn)生精子的能力，影響性能力[12]。長期大量服用決明子可使睪丸曲精管萎縮，無生精細胞[13]。研究發(fā)現(xiàn)[14]，昆明山海棠的乙醇根提取物灌胃給藥可導致雄性大鼠可逆性不孕，影響其生殖功能。給藥雌性大鼠昆明山海棠，發(fā)現(xiàn)其可對卵巢功能產(chǎn)生可逆性抑制排卵及卵巢激素分泌減少[15]。蟬蛻可明顯降低雄鼠睪丸及貯精囊指數(shù)，說明蟬蛻能殺滅雄性的生殖細胞[16]。長期服用中藥雷公藤可使精子數(shù)量降低，精子活性下降，嚴重時出現(xiàn)死精子癥和少精子癥，用藥超過半年可引起睪丸體積縮小，女性嚴重時可使卵巢早衰，出現(xiàn)功能失調(diào)性子宮出血[17]。實驗中發(fā)現(xiàn)[18]，在給Wistar大鼠灌服GTW(雷公藤多苷)10mg/kg/d 8周后，可觀察到睪丸間質(zhì)細胞NOS(一氧化氮合酶)的平均密度下降。GTW可以降低NOS的表達，造成睪丸組織微循環(huán)障礙，阻礙生精細胞正常的分裂過程，從而影響生殖功能。大黃可造成雌性大鼠成熟期明顯延緩，子宮和卵巢的重量減輕;金黃地鼠及小鼠睪丸曲細精子發(fā)生層有斷脫，金黃地鼠和大鼠的性器官皆有萎縮;未成年大鼠卵巢萎縮，陰戶延期、甚至長期不能洞開。服用三七嚴重時可使陰莖水腫伴有紅痛，龜頭部分出現(xiàn)紅斑，表面擦破糜爛[9]。3月齡的雄性Wistar大鼠服用大劑量的穿心蓮內(nèi)酯后，可出現(xiàn)精子數(shù)量顯著減少，精子無能動性，畸形，出現(xiàn)彎尾、雙尾、無頭等，組織病理學檢測后發(fā)現(xiàn)，大鼠的生精管出現(xiàn)退化，上皮混亂、扭曲，大鼠輸精管上皮不連貫，Sertoli細胞(支持細胞)內(nèi)充滿空泡[19]。益母草浸膏具有明顯的殺精作用，且殺精效果隨藥物濃度的升高而增強，益母草與微波輻射協(xié)同作用時可促進小鼠睪丸細胞凋亡[20]。長春花中含有的長春堿可致使精子形成障礙;甘草可引起男性陽痿，睪丸和陰莖萎縮及乳腺非正常發(fā)育;苦參中含有的苦參堿能讓精子瞬間失去活性，并致死[9]。

2.3 中藥對受孕及胚胎發(fā)育的影響 中藥多以復方藥物被應用，性溫和，許多人認為其補身無害，然其對于生殖細胞的毒害并不容易被察覺。實驗發(fā)現(xiàn)[21]，芹菜中的芹菜素具有一定的抑制排卵的作用，且影響黃體的生成、分泌動能的發(fā)揮，從而導致胚胎著床后影響黃體對蛻膜的支持作用，導致孕體流出。蟬蛻可使雌鼠懷孕率降低，畸胎率升高，卵巢指數(shù)升高[16]。研究發(fā)現(xiàn)[12]，灌胃給藥孕鼠不同劑量以花生油為溶劑的大豆異黃酮，可對受精卵的著床和胎鼠的發(fā)育產(chǎn)生不良影響，給藥劑量超過50mg/kg時，胎鼠出現(xiàn)身長、尾長縮短，表明大豆異黃酮可引起胎鼠發(fā)育，尤其是生殖發(fā)育的異常。益母草水煎劑灌胃給藥小鼠可產(chǎn)生一定的抗著床及抗早孕的作用，且可以興奮子宮，致使腰疼流產(chǎn)[20]。

3 結語

中藥對雌性、雄性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生毒性的作用機理，可能是通過對下丘腦、垂體產(chǎn)生病變，導致其激素分泌異常，使得性腺發(fā)生病變，從而使得精子、卵子生成異常，造成不能受孕及妊娠中斷。然而，鑒于對中藥的管理及用藥的安全評價并沒有國際性的標準，所以，對于中藥的組成成分及其發(fā)揮藥效、產(chǎn)生毒性的機理研究并不多，有些并不清楚。

對于中藥的安全性問題，歷來備受我國傳統(tǒng)中醫(yī)學的重視，從不回避中藥也具有不良反應的事實，自古就有“是藥三分毒”的說法，更有“十八反”、“十九畏”之論。目前，對中藥產(chǎn)生生殖毒性的認識主要是通過動物實驗，然而，性別、物種之間存在著差異性，且是哪種成分產(chǎn)生的毒性還有待進一步深入研究。近年來，國家對中藥的重視不斷提高，這為以后的深入研究提供了堅實的基礎，希望建立一套完整的中藥監(jiān)督管理體系為將來的安全用藥提供方便。

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(綜述講座欄目編輯:張玉亭)

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1004-6879(2014)03-0255-03

2014-01-08)

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