李土明，鐘 萍

(上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200082)

研究［1］表明，急性炎性反應(yīng)參與腦缺血損傷過程，而炎癥細胞因子作為免疫反應(yīng)中的基本介質(zhì)，在腦缺血后炎癥損傷過程中，可以直接或間接參與炎癥細胞的活化和浸潤，并在神經(jīng)元的損傷與修復(fù)過程中起到重要作用。腦缺血的炎癥反應(yīng)與中醫(yī)的毒邪致病學(xué)說有關(guān)，雷燕［2］認(rèn)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的毒性氧自由基、興奮性神經(jīng)毒、酸中毒、鈣離子超載、炎性遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)的過度釋放等，均可看成是中醫(yī)的“內(nèi)生毒邪”。已有大量臨床觀察和動物實驗［3］表明，中醫(yī)藥能夠廣泛調(diào)節(jié)炎癥細胞因子的生成和活性?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究［4］發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥能夠改善動脈硬化，防止腦血管病變的進展。中醫(yī)病機上多從脾虛不運、腎氣虛衰、肝氣虛衰、氣虛血瘀、痰濁內(nèi)生、毒邪致病、濕熱內(nèi)蘊等入手，治以補脾健脾、補肝益腎、益氣活血、清熱解毒、化濕消瘀等法，療效較好。本文就幾種炎癥細胞因子在中醫(yī)藥干預(yù)腦缺血后的含量及病理變化進行綜述。

1 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)

研究［5］發(fā)現(xiàn)，TNF-α可作為缺血性腦卒中的標(biāo)志物，旨在用于早期診斷腦卒中患者。在一項1 388例腦梗死患者與1 027例正常對照組的病例對照研究中，研究者發(fā)現(xiàn)腦梗死患者血清TNF-α水平明顯高于正常對照組，TNF-α啟動子單核苷酸基因多態(tài)性與卒中發(fā)生正相關(guān)［6］。段春艷等［7］采用大腦中動脈線栓法復(fù)制局灶性腦缺血模型大鼠的實驗結(jié)果顯示，給予滋陰活血解毒飲方(熟地黃、枸杞子、黃芪、葛根、黃芩、野菊花、蒲公英等)可明顯降低大鼠血清IL-1B、IL-8、TNF-α 含量，與對照組比較，P ＜0.01。龐曉斌等［8］研究發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)寧注射液能顯著降低腦缺血大鼠腦組織TNF-α，ICAM-1等的表達，且能夠明顯改善腦缺血大鼠腦組織神經(jīng)血管單元的病理變化。

2 單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)

MCP-1可通過介導(dǎo)單核－巨噬細胞、T細胞和平滑肌細胞在血管病變處的募集和進入血管壁。腦缺血以后數(shù)小時MCP-1快速的在外周血中被檢測到［9］，被認(rèn)為是炎癥機制中單核細胞招募的一個關(guān)鍵蛋白［10］。陳施艷等［11］采用免疫熒光染色方法檢測腦缺血后大鼠缺血腦組織中MCP-1的表達情況，發(fā)現(xiàn)腦缺血后MCP-1表達明顯上調(diào)，小檗堿可抑制缺血腦組織MCP-1的表達，從而起到神經(jīng)保護作用。高、低劑量丹參酮ⅡA均能降低缺血腦組織MCP-1和TNF-α含量，且高、低劑量組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，丹參酮ⅡA可以降低缺血再灌注損傷腦組織 MCP-1 和 TNF-α 含量［12］。

3 細胞黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)

目前認(rèn)為，ICAM的表達除了利于內(nèi)皮細胞活化及白細胞的遷移和浸潤，還在急性缺血性腦梗死炎癥反應(yīng)中起重要作用［13］。研究［14-15］顯示，ICAM-1、IL-6、TNF-α、VWF可成為新的血管事件的預(yù)測因子。在腦卒中急性期，患者的ICAM-1明顯高于正常人，中臟腑患者ICAM-1水平高于中經(jīng)絡(luò)患者，風(fēng)痰火亢證、痰熱腑實證、風(fēng)痰瘀阻證ICAM-1水平高于氣虛血瘀證、陰虛風(fēng)動證［16］。朱曉磊等［17］發(fā)現(xiàn)膽酸、梔子苷及其配伍對抑制腦缺血后炎癥因子和黏附分子的表達具有良好的作用，能夠減輕炎性損傷，其中膽酸和梔子苷配伍作用尤為突出，對兩個時段炎癥因子和黏附分子的表達都有顯著的抑制作用。參龍湯由人參、何首烏、淫羊藿、地龍、川芎、益智仁、神曲組成，陳利平等［18］研究發(fā)現(xiàn)，大劑量參龍湯可顯著降低血清中 IL-6、IL-8、ICAM、TNF-α 的含量。

4 白介素(interleukin，IL)

白介素是經(jīng)典的炎癥因子，現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-18與腦缺血關(guān)系密切。IL-6是急性相反應(yīng)時的一個細胞因子介質(zhì)，在上游由TNF和IL-1誘導(dǎo)生成，眾多研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死急性期IL-6明顯增高［19］。IL-18是一種相對分子質(zhì)量為18 000～19 000 kPa的多肽類物質(zhì)，主要由單核細胞產(chǎn)生，與細胞膜上IL-18受體相結(jié)合而發(fā)揮作用。研究［20］顯示，在急性缺血性腦梗死組IL-18明顯升高。一項入組844例卒中患者的前瞻性研究［21］發(fā)現(xiàn)，IL-6水平升高與預(yù)后不良有關(guān)。姜華［22］研究發(fā)現(xiàn)，羥基紅花黃色素A對大鼠缺血再灌注損傷具有保護作用，能夠降低血清中IL-6、IL-1β含量。賀氏三通法是賀普仁教授創(chuàng)立的針灸治療方法，對于腦缺血大鼠給予賀氏三通法針刺治療后，可改善血清IL-18和IL-1水平，達到保護腦損傷的作用［23］。

5 基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)

MMP-9又稱明膠酶B，為基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPS)家族中重要成員。在缺血性腦卒中及引起的繼發(fā)性腦損傷病理過程中起重要作用［24］。敲除MMP-9基因小鼠短暫性腦缺血發(fā)作后不顯示血腦屏障損害［25］，說明MMP-9在腦缺血發(fā)生時血腦屏障破壞中起重要作用。研究［26］發(fā)現(xiàn)，在急性缺血性腦卒中患者腦組織中MMP-9明顯升高，并在腦缺血動物模型中，永久性大腦中動脈閉塞12 h后MMP-9明顯升高。劉冉等［27］用線栓法建立大腦中動脈阻塞90 min的腦缺血模型，通過免疫組織化學(xué)染色方法測定MMP-9的表達，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)治療后24 h及5 d，通心絡(luò)組MMP-9的表達較對照組下降(P＜0.05)，推測通心絡(luò)(人參、水蛭、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、蟬蛻、赤芍、冰片、檀香、降香、乳香、酸棗仁等組成)可能通過抑制MMP-9的表達起到減輕大鼠腦缺血損傷的作用。高穎等［28］通過制作大鼠大腦中動脈阻塞模型，發(fā)現(xiàn)補陽還五湯可以保護血腦屏障，其作用可能和抑制MMP-9在缺血腦組織中的表達有關(guān)。

6 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，LP-PLA2)

LP-PLA2屬于磷脂酶家族，相對分子質(zhì)量約為45 kDa，主要由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞合成分泌，其可水解、氧化低密度脂蛋白產(chǎn)生溶血磷脂酰膽堿和氧化型游離脂肪酸，后兩者是強烈的促炎癥介質(zhì)，能夠引起單核細胞趨化，內(nèi)皮功能障礙，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞黏附分子表達，增加血小板內(nèi)源生長因子和表皮生長因子類蛋白表達，導(dǎo)致并加速動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展［29］。LP-PLA2可用于腦梗死的危險分層，也可作為腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險預(yù)測標(biāo)志物［30］。鐘萍等［31］研究表明，LP-PLA2參與大動脈粥樣硬化性腦梗死的病理生理過程。瑞典一項前瞻性研究表明，腦梗死與 LP-PLA2 水平有關(guān)［32］。宋娟等［33］采用線栓法建立大鼠大腦中動脈阻塞腦缺血動物模型，發(fā)現(xiàn)腦腫消可使缺血后腦組織中LA2活性表達水平、Ca2+含量、腦含水量降低，進而減輕腦水腫。

7 結(jié)語

炎癥反應(yīng)參與了腦缺血的整個過程，而炎癥細胞因子作為炎癥反應(yīng)介質(zhì)起著重要作用，因此調(diào)節(jié)炎癥細胞因子，減少炎癥損傷是預(yù)防腦缺血發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。研究表明，中醫(yī)藥對炎癥細胞因子調(diào)節(jié)作用主要通過降低 TNF-α、IL-6、IL-18、MCP-1、ICAM-1、MMP-9、LP-PLA2水平實現(xiàn)的。許多中醫(yī)藥的療效是多靶點的，雖然個別中藥的作用機制目前尚不完全明了，但動物實驗及臨床研究證實效果是肯定的，這也從另一方面說明中醫(yī)藥在這領(lǐng)域的研究和開發(fā)前景非常廣闊。從中醫(yī)角度看，目前中醫(yī)對炎癥細胞因子的抑制作用研究尚不系統(tǒng)，雖然絕大多數(shù)研究都證實了中藥對炎癥細胞因子具有抑制作用，但事實上做到辨證論治的還不多。從西醫(yī)藥理和發(fā)病機制來看，大量研究只是提到了 TNF-α、IL-6、IL-18、MCP-1、ICAM-1、MMP-9、LP-PLA2等水平的變化，很少明確提出中藥通過何種環(huán)節(jié)和方式調(diào)節(jié)。因此，今后對腦缺血炎癥細胞因子的研究工作重點應(yīng)該放在宏觀和微觀兩個方面，做好中醫(yī)宏觀辨證論治、西醫(yī)藥理機制研究，宏觀微觀相結(jié)合不失為一種好方法。

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