宋　旸，康從民

(青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042)

吲哚-2-酮類衍生物是一種重要的雜環(huán)類化合物。很多抗癌藥物分子中都含有吲哚-2-酮結(jié)構(gòu)，如多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼(圖1)[1-2]能夠直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，從而發(fā)揮高效抗腫瘤作用[3-4]。因此，合成吲哚-2-酮類衍生物對(duì)研究新型抗癌藥物具有重要的意義。

圖1　舒尼替尼的結(jié)構(gòu)式

吲哚-2-酮類衍生物的合成方法分為直接取代法和取代靛紅還原法[5-7]。直接取代法條件苛刻，不易操作，而且產(chǎn)率較低；取代靛紅還原法易操作，產(chǎn)率較高。文獻(xiàn)報(bào)道的取代靛紅合成方法較多[8-12]：如Martinet合成法[13]，以芳香胺和丙酮二酸酯作用，然后水解、脫羧制得；Stoll合成法[14]，以苯胺與草酰氯作用后，再經(jīng)Lewis酸閉環(huán)制得；Gassman合成法[15]，以苯胺與甲硫基乙酸酯作用，先閉環(huán)生成3-甲硫基-2-羥基吲哚，再經(jīng)氧化制得；Sandmeyer合成法[16-17],以苯胺類衍生物與鹽酸羥胺、水合氯醛反應(yīng)生成異亞硝基乙酰苯胺類衍生物，然后在濃硫酸作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合制得，原料易得、路線簡(jiǎn)短、條件溫和、產(chǎn)率較高、產(chǎn)物較易分離，是較理想的取代靛紅合成方法。

作者以苯胺類衍生物為起始原料，經(jīng)Sandmeyer反應(yīng)合成靛紅類衍生物，再經(jīng)水合肼還原，3位酮被還原成亞甲基，得到吲哚-2-酮類衍生物。合成路線如圖2所示：

圖2　吲哚-2-酮類衍生物的合成路線

1　實(shí)驗(yàn)

1.1　試劑與儀器

對(duì)甲苯胺、鄰氯苯胺、鹽酸羥胺，天津巴斯夫化工有限公司；對(duì)氯苯胺、80％水合肼，萊陽康德化工有限公司；對(duì)溴苯胺，國(guó)藥上海試劑有限公司；水合氯醛，天津博迪化工有限公司；所用試劑均為分析純。

Advance AV 500MHz型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))，瑞士Bruker公司；X4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀，鞏義予華儀器有限公司。

1.2　方法

1.2.1異亞硝基乙酰鄰氯苯胺的合成

在500 mL三口燒瓶中加入蒸餾水200 mL，置于油浴鍋內(nèi)，溫度調(diào)至35 ℃，然后加入200 mL蒸餾水，開啟機(jī)械攪拌；然后將12 g(72.5 mmol)水合氯醛、40 g(281 mmol)無水硫酸鈉加入三口燒瓶中，待反應(yīng)物完全溶解后，加入35 mL溶有6.38 g(50 mmol)對(duì)氯苯胺與6.0 mL濃鹽酸的水溶液；用恒壓滴液漏斗加入50 mL溶有9.76 g(148 mmol)鹽酸羥胺的水溶液；滴加完畢后，將溫度升至80 ℃下反應(yīng)2 h，用薄層色譜檢測(cè)(展開劑體積比：石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)；冷卻至20 ℃，真空抽濾，水洗，得到淡黃色固體異亞硝基乙酰鄰氯苯胺。

1.2.27-氯靛紅的合成

在100 mL三口燒瓶中加入98％濃硫酸15 mL，置于油浴鍋內(nèi)，開啟磁力攪拌，升溫至50 ℃；攪拌下分批緩慢加入7.35 g(0.037 mol)異亞硝基乙酰鄰氯苯胺，0.5 h加完，控制溫度在50～60 ℃；加畢，升溫至70 ℃反應(yīng)1 h；用薄層色譜鑒定無原料點(diǎn)后(展開劑體積比：石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，攪拌下緩慢倒入50 g碎冰中，磁力攪拌下水解0.5 h，然后冰浴靜置0.5 h；抽濾，濾餅用水洗滌后溶于160 mL 10％NaOH溶液中，用稀鹽酸調(diào)pH=3(析出沉淀)；抽濾(除去黑色雜質(zhì))，濾液用稀鹽酸調(diào)pH=2(有大量固體析出)；抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得桔紅色產(chǎn)物7-氯靛紅11.72 g。

1.2.37-氯吲哚-2-酮的合成

將20.6 mL 80％水合肼加入250 mL三口燒瓶中，攪拌下加入7-氯靛紅2.2 g，升溫至100 ℃；補(bǔ)加7-氯靛紅6.6 g，升溫至110 ℃反應(yīng)4 h；再升溫到120 ℃，將反應(yīng)液抽濾，收集固體，將固體懸浮于20 mL水中，攪拌下用濃鹽酸調(diào)pH<3，于室溫下攪拌12 h；抽濾，用大量水洗滌至濾餅基本無色，烘干，得到棕色固體7-氯吲哚-2-酮。

同法合成5-氯吲哚-2-酮、5-甲基吲哚-2-酮和5-溴吲哚-2-酮。

2　結(jié)果與討論

2.1　中間體及目標(biāo)化合物的表征

(1)異亞硝基乙酰鄰氯苯胺：產(chǎn)率93.1％，熔點(diǎn)172 ℃(文獻(xiàn)[18]值172～173 ℃)。

7-氯靛紅：產(chǎn)率71％，1HNMR (DMSO)，δ：11.47(s,1H,N-H),7.65(d,1H,Ar-H),7.48(d,1H,Ar-H),7.09(t,1H,Ar-H)。

7-氯吲哚-2-酮：產(chǎn)率52.1％，1HNMR (DMSO)，δ：10.80(s,1H,N-H),7.23(d,1H,Ar-H),7.18(d,1H,Ar-H),6.97(t,1H,Ar-H),2.08(s,2H,Ar-CH2)。

(2)異亞硝基乙酰對(duì)氯苯胺：產(chǎn)率94％，熔點(diǎn)175 ℃(文獻(xiàn)[18]值174～175 ℃)。

5-氯靛紅：產(chǎn)率77％，1HNMR (DMSO)，δ：12.24(s,1H,N-H),7.73(d,1H,Ar-H),7.64(s,1H,Ar-H),7.39(d,1H,Ar-H)。

5-氯吲哚-2-酮：產(chǎn)率49.8％，熔點(diǎn)195 ℃(文獻(xiàn)[18]值195～197 ℃)。

(3)異亞硝基乙酰對(duì)甲苯胺：產(chǎn)率86.2％，1HNMR (DMSO),δ：12.15(s,1H,N-H),10.10(s,1H,Ar-H),7.65(s,1H,CH=N),7.57(d,2H,Ar-H),7.13(d,2H,Ar-H),2.25(s,3H,Ar-CH3)。

5-甲基靛紅：產(chǎn)率79.3％，熔點(diǎn)186 ℃(文獻(xiàn)[18]值185～187 ℃)。

5-甲基吲哚-2-酮：產(chǎn)率59.3％，熔點(diǎn)174 ℃(文獻(xiàn)[18]值173～174 ℃)。

(4)異亞硝基乙酰對(duì)溴苯胺：產(chǎn)率90.9％，熔點(diǎn)195 ℃(文獻(xiàn)[18]值195～197 ℃)。

5-溴靛紅：產(chǎn)率81％，1HNMR (DMSO)，δ：10.49(s,1H,N-H),7.24(s,1H,Ar-H),7.20(d,1H,Ar-H),6.80(d,1H,Ar-H)。

5-溴吲哚-2-酮：產(chǎn)率65.2％，熔點(diǎn)220 ℃(文獻(xiàn)[18]值219～221 ℃)。

2.2　取代基團(tuán)對(duì)反應(yīng)時(shí)間和產(chǎn)率的影響

由于苯環(huán)上取代基團(tuán)的不同，肟的合成難易程度也不同。在合成異亞硝基乙酰苯胺類衍生物的過程中，當(dāng)苯環(huán)上取代基團(tuán)為吸電子基團(tuán)(如對(duì)氯苯胺和對(duì)溴苯胺)時(shí)，由于吸電子效應(yīng)，使得胺上孤對(duì)電子密度減小，反應(yīng)較難進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，溫度較高，優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物較少，產(chǎn)率較高；當(dāng)苯環(huán)上取代基團(tuán)為供電子基團(tuán)(如甲基)時(shí)，反應(yīng)較容易，反應(yīng)時(shí)間較短，溫度較低，缺點(diǎn)是副產(chǎn)物較多，且多為黃色油狀液體，冷卻后為黃色固體，與產(chǎn)物混在一起，不易除去。

綜合考慮，本實(shí)驗(yàn)采用適當(dāng)降低溫度的方法，盡量減少副反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于生成的副產(chǎn)物，可以用水作為重結(jié)晶溶劑，并加入少量活性炭作為吸附劑進(jìn)行純化。該方法較文獻(xiàn)[8-9]報(bào)道的正己烷+丙酮混合重結(jié)晶更經(jīng)濟(jì)環(huán)保。

2.3　還原劑的選擇

靛紅類衍生物還原制備吲哚-2-酮類衍生物的方法主要有克萊門森還原法和黃鳴龍還原法。由于靛紅類衍生物存在酰胺鍵，當(dāng)遇到鹽酸等強(qiáng)酸時(shí)會(huì)水解，導(dǎo)致產(chǎn)率降低甚至實(shí)驗(yàn)失?。坏膊荒茉趶?qiáng)堿性環(huán)境下反應(yīng)，否則會(huì)導(dǎo)致酰胺鍵水解從而影響產(chǎn)率。

綜合考慮，本實(shí)驗(yàn)采用加入弱堿水合肼的方法來進(jìn)行還原，一方面，水合肼可以作為還原劑參與反應(yīng)，另一方面可提供適當(dāng)?shù)娜鯄A性環(huán)境以促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。還原反應(yīng)分兩步進(jìn)行：

第一步：靛紅3位的羰基和肼反應(yīng)，形成腙，該步反應(yīng)較容易，反應(yīng)迅速。

第二步：在較高溫度下，腙轉(zhuǎn)換為亞甲基。

2.4　7-氯吲哚-2-酮合成過程中的特殊性

(1)在合成7-氯靛紅的過程中，加入異亞硝基乙酰鄰氯苯胺的速度一定要慢，少量多次加入，同時(shí)控制溫度在50～60 ℃。這是因?yàn)椋尤胨俣冗^快會(huì)導(dǎo)致硫酸升溫過快，容易產(chǎn)生副反應(yīng)，而且生成黃色煙霧噴出，不利于安全。反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)容易產(chǎn)生副反應(yīng)，生成不易去除的黑色絮狀聚合物，降低產(chǎn)率；反應(yīng)時(shí)間過短，反應(yīng)進(jìn)行的不完全，產(chǎn)率也會(huì)降低。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇1 h作為較適宜的反應(yīng)時(shí)間。靛紅類衍生物粗產(chǎn)品采用NaOH溶解、HCl析出的方法進(jìn)行純化[8]。

(2)水合肼還原7-氯靛紅生成7-氯吲哚-2-酮的過程中，要先加入少量的7-氯靛紅，然后升溫到100 ℃后再加入剩余的7-氯靛紅。如果一次性加入，易生成淡黃色泡沫狀物質(zhì)并溢出，這是因?yàn)椋?-氯靛紅的3位羰基與過量的肼反應(yīng)生成腙，腙分解生成的氮?dú)馐沟卯a(chǎn)物呈泡沫狀而溢出。

3　結(jié)論

以苯胺類衍生物為起始原料，先經(jīng)Sandmeyer合成得到靛紅類衍生物，再經(jīng)水合肼還原得到系列吲哚-2-酮類衍生物：7-氯吲哚-2-酮、5-氯吲哚-2-酮、5-甲基吲哚-2-酮和5-溴吲哚-2-酮，產(chǎn)率分別為52.1％、49.8％、59.3％和65.2％。

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