于慧超 馬玉東

沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧沈陽 110024

連續(xù)性血液透析濾過聯(lián)合參麥注射液對MODS犬的臟器保護(hù)作用

于慧超 馬玉東

沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧沈陽 110024

目的探討連續(xù)性血液透析濾過（CVVHDF）聯(lián)合參麥注射液（SMI）對多器官功能障礙（MODS）犬的臟器保護(hù)作用。方法2012年9月—2013年4月進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，采用失血性休克+復(fù)蘇灌注+內(nèi)毒素血癥建立MODS模型，30只成年Mongrel犬隨機(jī)分為MODS組、CVVHDF組及CVVHDF+SMI組。CVVHDF組內(nèi)毒素注射后給予CVVHDF治療；CVVHDF+SMI組同時給予參麥注射液，1.5 mL/Kg體重，2次/d；MODS組做常規(guī)治療。在不同的時間段，分別對肌酐（Cr）、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、尿素氮（BUN）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）的含量進(jìn)行檢測，并在治療5 d后取肝、腎組織行病理組織學(xué)檢查。結(jié)果MODS模型制備成功后，血清BUN、Cr、ALT和AST含量明顯升高，與正常犬相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01）；CVVHDF及CVVHDF+SMI組治療1 d后，血清BUN、Cr水平開始下降，顯著低于同時間點(diǎn)MODS組（P<0.01或P<0.05）；治療3 d后，CVVHDF+SMI組血清BUN、Cr水平顯著低于CVVHDF組（P<0.01或P<0.05)。各組血清ALT、AST水平在治療3 d后均開始下降，治療第3 d、4 d、5 d，各組間血清ALT、AST水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01或P<0.05)。鏡下可見：MODS犬腎小球體積增大，細(xì)胞增生、腫脹，腎小管細(xì)胞變性、壞死，髓質(zhì)區(qū)可見梗死灶；肝臟可見灶狀與大片狀壞死、出血，伴炎癥細(xì)胞浸潤；匯管區(qū)血管擴(kuò)張淤血，枯否氏細(xì)胞多見。CVVHDF組肝、腎組織損傷明顯減輕，CVVHDF+SMI組肝、腎組織損傷程度最輕。結(jié)論連續(xù)性血液透析濾過能減輕MODS犬的臟器組織損傷，參麥注射液與之聯(lián)用臟器保護(hù)作用更佳。

連續(xù)性血液透析濾過；參麥注射液；犬；多器官功能障礙綜合癥

對于ICU患者，常見的一個死亡原因就是多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），其病死率很高[1]。在MODS的發(fā)生發(fā)展過程中，急性時相反應(yīng)蛋白、血清細(xì)胞因子和炎癥因子等都扮演了重要角色，其可作為疾病診斷的預(yù)警信號[2－4]，以指導(dǎo)臨床治療。盡管國內(nèi)外學(xué)者做了不少相關(guān)研究，但由于MODS發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明以及缺乏臨床行之有效的治療方法，其死亡率并未真正降低。連續(xù)性血液透析濾過（continuous veno-venous haemodiafiltration，CVVHDF）可平穩(wěn)有效地清除內(nèi)、外源性毒素，在MODS患者治療過程中起著關(guān)鍵性的作用。近年研究表明，參麥注射液（shenmai injection，SMI）除了對心臟、腦具有保護(hù)作用外，在治療急性肺損傷，抗休克以及在SRIS、膿毒血癥和MODS等危重癥治療過程中亦取得較好的效果[5]。該研究室從2012年9月—2013年4月進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，旨在觀察將現(xiàn)代先進(jìn)科學(xué)技術(shù)與傳統(tǒng)中藥聯(lián)合應(yīng)用的效果，為臨床危重癥的治療提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動物及MODS模型制備

實(shí)驗(yàn)研究采用由中國醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物研究中心所提供的清潔級成年Mongrel犬30只，體重均為15±1 kg，不限雌雄，實(shí)驗(yàn)前24 h開始禁食但不禁水。稱取動物的重量，讓動物保持固定且鎮(zhèn)靜的狀態(tài)，對全身進(jìn)行麻醉，放松肌肉，在氣管中插管，利用血流動力學(xué)進(jìn)行檢測，并且分別對左股動脈及右頸內(nèi)靜脈進(jìn)行穿刺手術(shù)，置入20 G動脈及漂浮導(dǎo)管留置針，通過心功能監(jiān)護(hù)儀和血流動力學(xué)進(jìn)行監(jiān)測。由Wigger's法所引起的失血性休克，讓平均動脈壓保持6.0～7.3 kPa/h，在后經(jīng)頸靜脈處，迅速回輸失血以及兩倍失血量的林格氏，在復(fù)蘇12 h后，連續(xù)12 h的在靜脈處不間斷的滴入內(nèi)毒素(sigma公司)，1.5 mg/Kg體重。動物MODS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考該文的參考文獻(xiàn)[6]。

1.2 實(shí)驗(yàn)動物分組與處理

MODS模型制備成功后，動物隨機(jī)分為MODS組、CVVHDF組及CVVHDF+SMI組，每組10只。實(shí)驗(yàn)前，三組犬的平均體溫分別為：（38.45±0.42）℃、（38.14±0.25）℃和（38.07±0.18）℃；平均呼吸頻率分別為：（22.15±0.63）次/min、（20.32±0.21）次/min和（18.15± 0.42）次/min；平均心率分別為：（108.23±7.34）次/min、（115.23± 8.77）次/min和（110.24±2.46）次/min；平均動脈壓分別為：（118.96± 20.64）mmHg、（125.96±12.48）mmHg和 （122.32±11.04）mmHg。各組間比較，生命體征各指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。MODS組采取抗炎，維持水、電介質(zhì)酸堿平衡及供氧等對癥常規(guī)治療；CVVHDF組在造模成功后立即進(jìn)行連續(xù)性血液透析濾過（方法見1.3），觀察5 d；CVVHDF+SMI組，聯(lián)合應(yīng)用CVVHDF和SMI，SMI給予參照臨床用量，換算成犬的給藥劑量為1.5 mL/Kg體重，給藥時用生理鹽水稀釋至25 mL，經(jīng)頸內(nèi)靜脈置管緩慢輸注，2次/d，連續(xù)治療5 d，其他組同時給予25 mL生理鹽水靜脈滴入。SMI，批號：1210116。

1.3 設(shè)定連續(xù)性血液透析濾過操作參數(shù)

把治療儀（瑞典）用PRISMA-FLEX型智能化床旁腎臟來替代。選用AN-69型血濾器（具有通透性強(qiáng)、吸附性功能的聚丙烯腈膜，可濾過的分子范圍為20～30000 D，面積是1.0 m2）。把犬右側(cè)頸內(nèi)靜脈單針雙腔留置導(dǎo)管作用在血管通路上。治療持續(xù)進(jìn)行，對臨床上的CRRT基本定義進(jìn)行模擬并且觀察5 d。根據(jù)各個犬的體重，設(shè)置的具體參數(shù)值為：2000 mL/h的置換液流速，2500 mL/h的透析液流速，180 mL/min的血流速度。最終選擇的置換液的最終離子濃度為：65.6 mmol/L的葡萄糖，2.07 mmol/L的Ca2+，143.6 mmol/L的Na+，3.8 mmol/L的K+，116.7 mmol/L的Cl-，1.6 mmol/L的HCO3-，34.9 mmol/L的Mg2+。

1.4 肝、腎功能指標(biāo)測定

分別在建造MODS模型成功前后，以及治療后1 d、2 d、3 d、4 d和5 d，共7個時間點(diǎn)留取肝素抗凝血15 mL，離心后取血清樣本，應(yīng)用強(qiáng)生VITROS 5.1全自動生化分析儀測定血清ALT、AST、BUN和Cr的含量。

1.5 肝、腎組織形態(tài)學(xué)觀察

在治療5 d后采用空氣栓塞法處死動物，留取肝臟左葉和左腎組織，置10%甲醛溶液中固定后脫水，石蠟包埋，切片，HE染色，在光學(xué)顯微鏡下行常規(guī)病理組織學(xué)檢查。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 各組犬腎功能指標(biāo)變化

MODS造模成功后，血清BUN、Cr含量明顯升高，與正常犬相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01），且MODS組血清Cr、BUN含量在治療期間持續(xù)處于高水平；CVVHDF及CVVHDF+SMI聯(lián)合組治療1 d后，血清BUN、Cr水平均開始下降，顯著低于同時間點(diǎn)MODS組（P＜0.01或P＜0.05）；治療3 d后，CVVHDF和SMI聯(lián)合治療組，血清BUN、Cr水平明顯下降，與單純應(yīng)用CVVHDF治療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或P＜0.05)。見表1、表2。

2.2 各組犬肝功能指標(biāo)變化

各組動物在建模成功后，血清ALT、AST含量均明顯升高，與正常犬相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01）。治療前兩天，各組血清ALT、AST含量呈逐漸上升趨勢。治療3 d后，各組血清ALT、AST水平開始下降，治療3 d、4 d和5 d后，各組間血清ALT、AST含量均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01或P<0.05)，其中CVVHDF+SMI組下降最為顯著。見表3、表4。

表1 不同時間點(diǎn)各組犬血清BUN水平的變化（）

表1 不同時間點(diǎn)各組犬血清BUN水平的變化（）

注：△P<0.01與正常犬比較；▲P<0.01，*P<0.05與MODS組比較；#P<0.01，□P<0.05與CVVHDF組比較。

組別BUN（mmol/L)正常 造模后1 d 2 d 3 d 4 d 5 d MODS CVVHDF CVVHDF+SMI 2.4±1.5 2.8±0.9 2.7±0.9（13.5±1.1）△（12.2±0.7）△（11.4±1.7）△13.9±0.9（8.9±1.6）▲（9.3±1.6）*◆13.2±1.4（7.2±1.5）*（6.8±0.9）▲□12.7±1.9（6.6±1.3）*（5.1±1.6）*#14.2±1.1（5.9±1.6）▲（4.6±1.1）*□13.3±1.6（5.4±1.2）*（3.7±1.3）▲#

表2 不同時間點(diǎn)各組犬血清Cr水平的變化（）

表2 不同時間點(diǎn)各組犬血清Cr水平的變化（）

注：△P<0.01與正常犬比較；▲P<0.01，*P<0.05與MODS組比較；#P<0.01，□P<0.05與CVVHDF組比較。

組別Cr（μmol/L)正常 造模后1 d 2 d 3 d 4 d 5 d MODS CVVHDF CVVHDF+SMI 46.7±13.7 52.3±9.6 47.9±10.1（134.6±18.2）△（136.5±10.9）△（139.8±18.2）△188.2±10.9（128.8±14.9）▲（132.1±19.4）*□176.8±19.1（125.8±16.8）▲（118.3±11.3）*#202.3±15.9（120.6±19.2）*（94.5±20.2）▲#189.8±18.8（102.7±14.7）▲（77.6±15.1）▲□198.6±15.7（92.6±20.7）*（70.9±18.8）*#

表3 不同時間點(diǎn)各組犬血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平的變化（）

表3 不同時間點(diǎn)各組犬血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平的變化（）

注：△P<0.01與正常犬比較；▲P<0.01，*P<0.05與MODS組比較；#P<0.01，□P<0.05與CVVHDF組比較。

組別ALT（U/L)正常 造模后1 d 2 d 3 d 4 d 5 d MODS CVVHDF CVVHDF+SMI 38.5±9.4 42.1±10.8 36.8±11.7（127.6±19.5）△（152.3±20.2）△（138.4±21.4）△188.2±18.9 200.4±20.9 175.6±19.3 196.8±13.2 186.3±12.2 178.7±16.3 149.6±21.7（111.5±12.6）▲（94.2±12.1）▲#131.7±14.2（80.8±19.9）*（60.4±14.6）▲□118.9±18.3（72.1±12.4）*（45.6±13.7）▲#

表4 不同時間點(diǎn)各組犬血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平的變化（）

表4 不同時間點(diǎn)各組犬血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平的變化（）

注：△P<0.01與正常犬比較；▲P<0.01，*P<0.05與MODS組比較；#P<0.01，□P<0.05與CVVHDF組比較。

組別AST（U/L)正常 造模后1 d 2 d 3 d 4 d 5 d MODS CVVHDF CVVHDF+SMI 48.5±11.7 45.3±16.8 46.9±10.5（147.3±22.5）△（132.8±16.2）△（161.7±20.3）△189.2±21.7 203.9±12.6 192.6±23.1 187.6±14.2 209.3±19.9 202.6±18.6 129.6±18.9（110.5±20.9）*（102.2±21.3）▲□121.7±13.2（80.8±20.8）*（56.4±16.3）*#108.9±17.8（65.4±15.9）▲（48.3±12.5）▲#

2.3 各組犬腎臟超微結(jié)構(gòu)改變

肉眼可見腎臟整個包膜緊張且表面呈現(xiàn)出紅褐色。在100倍的光鏡下進(jìn)行觀察：視野中可以看到MODS犬的腎小球體積增大，系膜細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞增生，上皮細(xì)胞腫脹明顯，白細(xì)胞浸潤較多；腎小管細(xì)胞濁腫變性、壞死，髓質(zhì)區(qū)可見有梗死灶。CVVHDF組腎小球無明顯腫脹，白細(xì)胞浸潤減少，腎小管壞死程度減輕，髓質(zhì)區(qū)無梗死灶。CVVHDF+SMI組腎臟損傷程度最輕，見圖5。

圖5 各組犬腎臟組織病理改變(HE 10×10)

2.4 各組犬肝臟超微結(jié)構(gòu)的變化

通過肉眼可以看到大部分標(biāo)本的切面呈現(xiàn)出紅褐色，肝葉飽滿，但是在邊緣處存在梗死區(qū)域。在100倍的光鏡下進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)：MODS組犬的肝臟組織存在灶狀與大片狀出血、壞死和炎癥細(xì)胞浸潤的現(xiàn)象；匯管區(qū)血管管壁疏松、高度擴(kuò)張淤血、紅細(xì)胞溢出，嗜酸性透明小體。比較容易發(fā)現(xiàn)枯否氏細(xì)胞。CVVHDF組肝臟壞死區(qū)域及炎癥細(xì)胞均有所減少，匯管區(qū)血管擴(kuò)張有所減輕。CVVHDF+SMI組肝臟損傷程度最輕，見圖6。

圖6 各組犬肝臟組織病理改變(HE 10×10)

3 討論

MODS發(fā)生時，機(jī)體會產(chǎn)生內(nèi)環(huán)境的紊亂和一系列的炎癥，因而對器官和組織造成嚴(yán)重的損害，此時必須依靠臨床干預(yù)才能實(shí)現(xiàn)對多器官功能的支持和生命的維持，使MODS發(fā)生逆轉(zhuǎn)。如未能得到有效控制，病情將進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致患者的高死亡率[7-8]。因此，MODS的治療問題已成為近年來危重病醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。深入研究 MODS炎癥的反應(yīng)過程，可以發(fā)現(xiàn)[9]，對某些炎性介質(zhì)進(jìn)行單純地阻斷或者中和并不能取得理想的治療效果。因此連續(xù)性腎臟替代治療技術(shù)(Continous renal replacement therapy，CRRT)逐漸引起了人們的注意，且已成為當(dāng)前MODS防治研究的重點(diǎn)。CRRT包括緩慢連續(xù)超濾（SCUF）、連續(xù)靜-靜脈血液濾過（CVVH）、連續(xù)靜-靜脈血液透析（CVVHD）、連續(xù)靜-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）等技術(shù)。羅瓊等人的研究表明[10]，對MODS患者分別采用血液灌流聯(lián)合血液透析/濾過、高容量血液過濾、血液過濾/透析三種連續(xù)性血液凈化技術(shù)對MODS患者進(jìn)行治療，均發(fā)揮了較好的肝、腎保護(hù)作用，各組患者治療后的平均動脈壓、心率、血氧飽和度等生命體征都有明顯改善，血肌酐和總膽紅素亦有了明顯的下降。該研究在建立了犬的MODS模型后，采用CVVHDF技術(shù)進(jìn)行治療，在透析濾過治療一天時，腎臟功能指標(biāo)即有明顯下降，連續(xù)應(yīng)用三天后，肝臟功能指標(biāo)亦出現(xiàn)了明顯的降低，該研究結(jié)果與上述臨床研究結(jié)果一致。不僅如此，動物處死后，觀察肝、腎的組織結(jié)構(gòu)，其損傷程度與MODS組比較明顯減輕，這一病理研究結(jié)果在臨床患者身上是很難觀察到的。下面列舉了連續(xù)性血液透析濾過治療MODS的可能機(jī)制[11]：（1）對循環(huán)中炎性介質(zhì)的清除效果顯著，有效阻斷了炎癥級聯(lián)，使患者全身的炎性反應(yīng)過程和預(yù)后得到改善。（2）對間質(zhì)中的水分進(jìn)行清除，使細(xì)胞的攜氧能力和微循環(huán)得到改善，從而提高了組織中氧的利用率。（3）對水電解質(zhì)和酸堿平衡以及氮質(zhì)血癥進(jìn)行不間斷的穩(wěn)定調(diào)控。（4）為代謝支持和營養(yǎng)提供合適的條件。機(jī)體內(nèi)環(huán)境的恢復(fù)對于維持腦、腎、心、肺各器官的功能正常運(yùn)行提供條件，使得可以有效進(jìn)行藥物治療及營養(yǎng)支持。

此外，該實(shí)驗(yàn)在應(yīng)用CVVHDF的同時，還給予了參麥注射液（SMI）治療。參麥注射液（Shenmai injetion,SMI）是由從麥冬及人參中提取的麥冬黃酮、麥冬皂苷、人參皂苷和很少量的麥冬多糖、人參多糖制成的中藥復(fù)方注射劑。麥冬對免疫調(diào)節(jié)和心肌保護(hù)有一定的作用，另外還可以改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能。而人參可以改善心律失常和心肌缺血、增加冠脈血流量和心輸出量、增加心肌收縮力，另外還具有增加機(jī)體免疫力、抗休克、抗病毒等功能。所以，SMI不僅可以抑制炎癥反應(yīng)，清除氧自由基[12]，還可以抗心律失常、強(qiáng)心降壓，同時對于降低血粘度、抑制血小板聚集等也有顯著作用[13]。目前在臨床治療休克、冠心病等重癥患者上已有廣泛的應(yīng)用，并且治療效果良好。所以，該研究在應(yīng)用CVVHDF的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用SMI進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純應(yīng)用CVVHDF治療比較，肝、腎損傷程度更輕，組織結(jié)構(gòu)幾乎接近正常形態(tài)，器官功能改善更為顯著。

綜上所述，連續(xù)性血液透析濾過與參麥注射液聯(lián)合應(yīng)用，對MODS犬肝、腎組織結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)作用最大，故該研究結(jié)果對提高M(jìn)ODS的治療效果，降低死亡率具有一定的實(shí)際臨床應(yīng)用價值。但在臨床上兩種方法的合理聯(lián)用方案，還有待于更多的實(shí)踐和研究。

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Organ Protective Effect of Combined Therapy of Shenmai Injection and Continous veno-venous haemodiafiltration on dogs with multiple organ dysfunction syndrome

Hui-chao Yu Yu-dong Ma*
Department of critical care medicine,The Center Hospital Affiliated to Shenyang Medical College,Shenyang 110024

Objective To investigate the organ protective effect of combined therapy of Shenmai injection (SMI)and continous veno-venous haemodiafiltration(CVVHDF)on dogs with multiple organ dysfunction syndrome(MODS).Methods 30 Mongrel dogs were subjected to hemorrhagic shock plus resuscitation and endotoxemia to set up MODS model,then were randomly divided into 3 groups:MODS,CVVHDF and CVVHDF+SMI groups.CVVHDF was performed 5 days after endotoxin injection was finished in CVVHDF group.SMI group received intravenous injection of SMI(1.5ml/Kg,Bid).The serum levels of alanine aminotransferase (ALT),aspartate aminotransferase(AST),blood urea nitrogen(BUN)and creatinine(Cr)were detected.Histopathological changes of liver and kidney were observed after 5-days treatment.Results The serum levels of BUN,Cr,ALT and AST in MODS group are much higher than control dogs(P<0.01).The serum levels of BUN and Cr in CVVHDF and CVVHDF+SMI groups begin to decrease after 1 day of treatment,which were significantly lower than those in MODS group at the same time points(P<0.01 or P<0.05).At 3-days after treatment the serum levels of BUN and Cr in CVVHDF+SMI group were much lower than those in CVVHDF group (P<0.01 or P<0.05).At the same time,the serum levels of ALT and AST begin to decrease in all of groups,and the serum levels of ALT and AST were significantly different between the groups at 3-,4-and 5-days of treatment(P<0.01 or P<0.05).The renal in MODS dogs showed glomerular volume increased,glomerular cell proliferation and swelling,degeneration and necrosis of the renal tubular cell,infarction in medulla.The liver in dogs with MODS showed spotty necrosis,hemorrhage,inflammatory cell infiltration, periportal congestion and vasodilation.Kupffer cells were much more than control dogs.The damage of liver and kidney was significantly milder in CVVHDF group than MODS dogs,and the pathology of the liver and kidney was nearly normal in CVVHDF+ SMI group.Conclusion The organ protective effect of CVVHDF combined with SMI on dogs with are much better than SMI only.

continuous veno-venous haemodiafiltration; Shenmai injection;dog;multiple organ dysfunction syndrome

R4

A

1674-0742（2014）12（b）－0051-04

2014-09-11）

2013年沈陽醫(yī)學(xué)院青年科學(xué)研究基金（20132048）。

于慧超（1978.10-），男，天津人，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：危重癥的診斷與治療。

馬玉東（1975.12-），男，遼寧遼陽人，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：危重癥的診斷與治療。