劉建鋒 雷建平 鄧群 徐小花 徐華

結核病治療療程長，且多種藥物聯(lián)合應用，容易出現(xiàn)藥物性肝損傷。藥物性肝損傷是抗結核藥物所致的常見不良反應之一，常迫使患者停用抗結核藥并開始護肝治療，導致不規(guī)則抗結核治療，影響抗結核治療效果。筆者分析初治肺結核患者治療過程中出現(xiàn)藥物性肝損傷的臨床特點及發(fā)病規(guī)律，對初治結核病患者開始治療前的前瞻性分析提供參考。

資料和方法

一、臨床資料

我院2011年4月至2012年12月住院治療的1776例初治結核病患者，對出現(xiàn)抗結核藥物所致藥物性肝損傷患者169例(發(fā)生率9.52%)的臨床資料進行統(tǒng)計分析。

二、研究方法

采用回顧性調查分析的方法，查閱住院病歷，記錄患者一般情況、病史、臨床表現(xiàn)、臨床檢驗結果等。

三、診斷標準[1]

(1)患者有口服肝損傷藥物病史，用藥前肝功能正常，用藥1～8周后出現(xiàn)消化道癥狀、體征或黃疸及過敏表現(xiàn)，檢查肝功能異常。血清生化檢測顯示：血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>2倍正常上限(upper limits of normal，ULN)或結合膽紅素(DBIL)>2倍ULN；血清天冬氨酸轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽紅素(TBIL)同時升高，且至少一項>2倍ULN[2]。(2)有肝病史或乙型肝炎表面抗原(HbsAg)陽性者，用藥前無癥狀，肝功能正常。(3)停藥后癥狀好轉，部分患者服用同一藥物后再次出現(xiàn)肝臟損傷。(4)排除脂肪肝、酒精性肝炎。

四、統(tǒng)計學處理

結 果

一、 藥物性肝損傷發(fā)生率與患者性別、年齡的關系

1776例初治結核病患者中，男1033例，發(fā)生藥物性肝損傷者98例，發(fā)生率9.49%；女743例，發(fā)生藥物性肝損傷者71例，發(fā)生率9.56%，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.0003，P>0.05)。藥物性肝損傷發(fā)生率與患者的年齡相關，65～歲組患者藥物性肝損傷發(fā)生率與其他兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為8.21和7.71，P值均<0.05)(表1)。

表1 藥物性肝損傷發(fā)生率與年齡的關系

二、 藥物性肝損傷發(fā)生率與患者是否合并乙型肝炎病毒感染、是否酗酒及血清白蛋白水平的關系

367例HBsAg陽性患者，117例有酗酒史患者、385例血清白蛋白<28 g/L的患者與HbsAg陰性患者、無酗酒史、血清白蛋白≥28 g/L患者藥物性肝損傷發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為110.11、90.13、122.17，P值均<0.05)(表2)。

三、藥物性肝損傷發(fā)生率與就診時間、發(fā)熱、服藥時間及過敏反應之間的關系

患者發(fā)病后1個月以上開始治療較發(fā)病1個月內即開始治療的患者藥物性肝損傷發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=12.17，P<0.05)；患者發(fā)病后出現(xiàn)發(fā)熱者與未出現(xiàn)發(fā)熱者的藥物性肝損傷比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.27，P<0.05)；患者服藥后出現(xiàn)過敏反應者與未出現(xiàn)過敏反應者藥物性肝損傷發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=92.17，P<0.05)(表3)。

四、不同服藥時間發(fā)生藥物性肝損傷的比較

患者服藥2～8周發(fā)生肝損傷的患者最多，其構成比為52.07%，其次為服藥≤2周內的患者，服藥≥8周才發(fā)生藥物性肝損傷者只占14.79%，三者間比較差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表4)。

五、不同結核病類型發(fā)生藥物性肝損傷比較

經(jīng)不同類型結核病患者藥物性肝損傷發(fā)生率的兩兩比較，結核性腦膜炎和血行播撒性肺結核患者藥物性肝損傷發(fā)生率(分別為36.84%和34.78%)高于其他類型結核病患者；除結核性腦膜炎和血行播撒性肺結核患者外，其余類型患者藥物性肝損傷發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學意義(表5)。

表2 藥物性肝損傷發(fā)生率與HbsAg、酗酒、血清白蛋白水平的關系

表3 藥物性肝損傷發(fā)生率與就診時間、發(fā)熱及過敏反應之間的關系

表4 169例患者不同服藥時間發(fā)生藥物性肝損傷比較

表5 169例藥物性肝損傷發(fā)生率與結核病類型的關系

六、169例藥物性肝損傷患者合并其他疾病的情況

腦血管病(高血壓病、陳舊性腦梗塞、房顫等)25例，糖尿病22例，精神分裂癥2例，癲癇病3例，惡性腫瘤3例，甲狀腺疾病(亢進或低下)5例，類風濕關節(jié)炎12例，慢性阻塞性肺疾病33例。

七、治療與轉歸

出現(xiàn)藥物性肝損傷后立即停用抗結核藥物或停用部分肝損傷較大的藥物。要求患者臥床休息，進食清淡的飲食，補充維生素。根據(jù)患者病情，酌情選用還原性谷胱甘肽、異甘草酸鎂、復方甘草酸苷制劑或糖皮質激素及利膽藥物等對癥治療。經(jīng)積極治療，169例發(fā)生藥物性肝損傷的初治結核病患者中116例保肝治療1個月內，肝功能即恢復到允許再次開始抗結核藥治療(血清生化檢測顯示：ALT<2倍ULN及DBIL<2倍ULN)，38例保肝治療1個月以上肝功能恢復到允許再次開始抗結核治療，繼續(xù)抗結核治療，取得滿意療效；反復遷延，多次出現(xiàn)肝功能異常而停止抗結核治療者5例；出現(xiàn)重癥藥物性肝損傷患者10例，其中2例轉外院進行血液凈化-人工肝支持治療系統(tǒng)治療。

討 論

抗結核藥物性肝損傷是指在抗結核藥物使用過程中，由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產物的超敏反應所致的病理過程[2]?？菇Y核藥物性肝損傷危險因素非常復雜[3]，有學者將藥物性肝損傷分為中毒性肝損傷和變態(tài)反應性肝損傷[3-4]，但抗結核藥物導致肝損傷的機制到現(xiàn)在還是無法很準確、清晰地加以解釋[5]。有文獻報道多藥聯(lián)合高效抗結核治療至藥物性肝損傷的發(fā)生率高達17.2%～25.0%[6]，本回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)初治結核病患者抗結核治療，藥物性肝損傷發(fā)生率為9.52%，低于文獻報道，考慮與患者及醫(yī)生在開始抗結核治療都比較重視，治療較為規(guī)范，檢查及時等相關，但發(fā)生率仍較高，高于李潤澤[7]報道的8.13%的發(fā)生率。醫(yī)生及患者均應高度重視，治療過程中互相配合，積極溝通，降低藥物性肝損傷的發(fā)生率。

本組對1776例初治結核病患者抗結核治療后，出現(xiàn)藥物性肝損傷的169例患者進行回顧性分析。發(fā)現(xiàn)抗結核藥所致藥物性肝損傷的發(fā)生與患者性別無明顯相關性；HbsAg陽性者抗結核治療后出現(xiàn)藥物性肝損傷的發(fā)生率較陰性者明顯升高；藥物性肝損傷患者的年齡分析發(fā)現(xiàn)18歲以下及65歲以上者出現(xiàn)藥物性肝損傷的概率高于中間年齡段的患者。有文獻報道抗結核藥物所致藥物性肝損傷最常發(fā)生在服用杭結核藥物3個月內，分別在1～2周和2個月左右出現(xiàn)高峰[8]。本研究發(fā)現(xiàn)患者多在服藥2～8周內出現(xiàn)藥物性肝損傷，可能與此期間患者口服藥物較多，且藥物在患者體內蓄積達到一定程度，容易產生中毒反應有關；服藥2周內出現(xiàn)藥物性肝損傷患者例數(shù)次之，可能此期處于接觸新藥物后超敏反應期；而8周以后出現(xiàn)藥物性肝損傷的患者最少，可能與患者此時期服藥已明顯減少，且接觸藥物時間已足夠長，患者已逐漸耐受藥物有關。本研究發(fā)現(xiàn)各種常見類型結核病出現(xiàn)藥物性肝損傷患者中，以血行播散性肺結核及腹腔結核出現(xiàn)藥物性肝炎的發(fā)生率最高，可能與血行播散性肺結核引起多器官結核病，尤其侵犯肝臟后，肝結核本身引起肝細胞壞死變性，同時也與血行播散性肺結核使用藥物劑量較大、種類較多相關；腹腔結核本身亦可能合并肝臟結核，且腹腔結核使用抗結核藥亦種類多、劑量偏大，因此更易出現(xiàn)藥物性肝損傷；原發(fā)性肺結核患者出現(xiàn)藥物性肝損傷比例亦較高，但差異并無統(tǒng)計學意義，可能與本組患者例數(shù)較少有關?；颊呖菇Y核治療前血白蛋白低于28 g/L者出現(xiàn)藥物性肝損傷的明顯增加，可能因為患者白蛋白降低后與藥物及其代謝產物結合減少至使血中游離的藥物及其代謝產物增多，造成藥物性肝損傷發(fā)生率增加?；颊咧委熐俺霈F(xiàn)過發(fā)熱者出現(xiàn)藥物性肝炎的概率較未發(fā)熱者高，考慮可能是患者出現(xiàn)發(fā)熱后消耗增加，加之患者本身發(fā)熱后進食減少均導致機體營養(yǎng)狀態(tài)、體質惡化?；颊甙l(fā)病1個月后開始治療較發(fā)病1個月內即開始治療的患者更易發(fā)生藥物性肝損傷，可能與患者治療不及時導致病情逐漸加重相關，因此臨床上應主張早發(fā)現(xiàn)、早治療。患者開始抗結核治療后出現(xiàn)藥物過敏反應后出現(xiàn)藥物性肝損傷的概率明顯增加，考慮與藥物過敏本身就可以合并肝臟損傷相關。有酗酒史者藥物性肝炎發(fā)生率較無酗酒史者明顯增高。

綜上所述，藥物性肝損傷的發(fā)生與患者有無HbsAg陽性、有無酗酒史、有無過敏反應、有無發(fā)熱、有無低蛋白血癥均密切相關；藥物性肝損傷的發(fā)生與患者服藥時間、發(fā)病至診治時間及患者自己的年齡均相關。

出現(xiàn)藥物性肝損傷后，經(jīng)停用抗結核藥物及對肝功能損傷較大的藥物，注意營養(yǎng)休息，加用相關治療后，大部分能恢復正常，但其中仍有0.40%～1.50%的患者因為嚴重肝損傷而死亡[9]；且出現(xiàn)藥物性肝損傷后往往造成患者不規(guī)則治療，影響療效，因此對抗結核治療過程中藥物性肝炎的預防尤為重要[3]，對具有上述容易導致藥物性肝損傷出現(xiàn)的相關因素的患者，如年老體弱、合并HBsAg陽性、病程長、病情重、有酗酒史、有營養(yǎng)不良等患者，開始抗結核治療前應加強對癥支持治療，抗結核治療應盡量選用對肝臟損傷小的藥物；治療8周內勤查肝功能，及時了解肝功能變化，隨時調整治療，可以考慮預防性護肝治療，做到早預防、早發(fā)現(xiàn)，降低藥物性肝炎的發(fā)生率，保證患者規(guī)則治療，完成療程，提高結核病的治愈率。

[1] Friedenberg F,JensenG,Gujral N,et al.Serumalbumin is predictive of 30 day survival after pepcutaneous endoscopic gastrostomy.JPEN，1997,21(1)：72-74.

[2] 肖和平，顧瑾.抗結核藥物性肝損傷的臨床特點.中國防癆雜志，2013，35(7):485-487.

[3] 雷建平，吳雪瓊，張文宏.抗結核藥物所致肝損傷相關危險因素及臨床處置對策.中國防癆雜志，2013，35(11)：858-864.

[4] 汪云,朱麗影.藥物性肝炎的發(fā)病機制.黑龍江醫(yī)藥，2008,32(5)：341-343.

[5] Chang KC,Leung CC.The best approach to reintroducing tuberculosis treatment after hepatotoxicity is still open to debate.Clin Infect Dis,2010,51(3)：366-368.

[6] 楊洪芹，安永茂，李樹旺，等.抗結核藥物至肝功能異常54例分析.中國防癆雜志，1994,16(3)：136-138.

[7] 李潤澤.藥物性肝損害的防治.中國實用內科雜志，1989,9(2)：64-66.

[8] 肖東樓，馬玙，朱莉貞.抗結核藥品不良反應診療手冊.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010:14-62.

[9] 夏愔愔，詹思延.國內抗結核藥物不良反應發(fā)生率的綜合分析.中華結核和呼吸雜志，2007,30(6)：419-423.