原麗英 何志義 陳 晏 鄧淑敏 李 蕾

邊緣性腦炎(limbicencephalitis，LE)是一種自身免疫性疾病，以行為改變以及記憶缺損等為主要臨床特征的少見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變，有研究者把它分為副腫瘤性邊緣性腦炎(paraneoplasticlimbicencephalitics，PLE)和非副腫瘤性邊緣性腦炎(non-paraneoplasticlimbicencephalitics，NPLE)。更多學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)E首先應(yīng)是自身抗原抗體反應(yīng)導(dǎo)致的腦炎，從Corsellis等［1］于1968年提出LE的概念至今，人們對(duì)LE的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療與預(yù)后等方面都有了一定的認(rèn)識(shí)。本研究通過(guò)對(duì)本科收治的2例LE患者的臨床資料進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)總結(jié)LE的臨床特點(diǎn)。

1 臨床資料

病例1，患者，男，63歲，以“記憶力下降伴精神異常8個(gè)月，加重1周”為主訴，于2013年12月6日入院。患者2013年4月于飲酒后開(kāi)始出現(xiàn)頭迷及頭痛，約10d后出現(xiàn)精神異常，說(shuō)胡話(huà)、答非所問(wèn)，記憶力下降，近事遺忘明顯，四肢及嘴角不自主抽動(dòng)，睡眠時(shí)加重，伴走路不穩(wěn)。顱腦MR平掃+增強(qiáng)(2013年4月23日)示左側(cè)顳葉異常信號(hào)。腦脊液常規(guī)(2013年4月24日)示壓力155mmH2O，細(xì)胞數(shù)16×106/L，多核細(xì)胞56%，糖、氯化物正常。當(dāng)時(shí)診斷邊緣性腦炎不除外，予激素及對(duì)癥治療，患者精神癥狀略緩解，家屬要求出院。8月患者出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為四肢抖動(dòng)，意識(shí)不清，幾分鐘內(nèi)緩解，每天發(fā)作十余次。精神異常及手抖加重，8月29日再次入本科住院，給予抗癲癇間、激素、抗炎等對(duì)癥治療，癥狀明顯好轉(zhuǎn)后于9月30日出院。7d前患者再次出現(xiàn)精神癥狀加重，為進(jìn)一步診治入院。發(fā)病以來(lái)患者持續(xù)頑固性低鈉血癥，血鈉波動(dòng)于116.0～134.4mmol/L，無(wú)視物不清，無(wú)視物成雙，無(wú)耳鳴，無(wú)飲水嗆咳及吞咽困難，偶有大小便失禁。既往有高血壓病史10年，最高達(dá)180/90mmHg，未規(guī)律服用降壓藥，否認(rèn)糖尿病、冠心病病史。無(wú)吸毒及酗酒史，無(wú)輸血史。入院后內(nèi)科查體未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體:神志清醒，反應(yīng)遲鈍，近期記憶明顯下降，計(jì)算力差，時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力基本正常，余查體基本正常。實(shí)驗(yàn)室檢查:血鈉波動(dòng)于117～132.8mmol/L，甲狀腺功能、風(fēng)濕三項(xiàng)、腫瘤系列均正常。腦電圖示中度異常腦電圖，無(wú)癲癇間發(fā)作波。顱腦MR平掃+增強(qiáng)(2013年4月23日)示左側(cè)顳葉異常信號(hào)，腦內(nèi)小缺血、軟化灶(圖1、2)。顱腦MR平掃+增強(qiáng)+FLAIR序列(2013年9月2日)示右側(cè)顳葉、海馬稍高信號(hào)，右側(cè)基底節(jié)軟化灶，腦內(nèi)多發(fā)慢性缺血改變(圖3、4)。肝膽脾彩超(2013年4月23日)示脂肪肝。胸部CT平掃(2013年5月21日)示雙肺間質(zhì)改變，左肺尖局限性肺氣腫，心臟增大，肝囊腫可能大，膽囊結(jié)石。入院后予激素及支持對(duì)癥治療，病情明顯好轉(zhuǎn)后出院。

病例2，患者，女，41歲，以“左眼瞼下垂2周，言語(yǔ)不清5d”為主訴入院。2周前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左眼眼瞼下垂，服用溴吡斯的明后癥狀改善，5d前開(kāi)始出現(xiàn)言語(yǔ)不清，3d前開(kāi)始記憶力下降，表現(xiàn)為近期記憶下降，1d前出現(xiàn)飲水嗆咳，病情逐漸加重，為進(jìn)一步診治入院。發(fā)病以來(lái)無(wú)發(fā)熱及抽搐，無(wú)明顯吞咽困難，無(wú)肢體活動(dòng)不靈，近期體重?zé)o明顯減輕。既往史:2012年4月于沈陽(yáng)陸軍總院行胸腺瘤切除術(shù)，2012年6月于北京301醫(yī)院診斷為“線(xiàn)粒體腦病?邊緣葉腦炎?”，2012年8月于本院住院，經(jīng)過(guò)激素治療病情好轉(zhuǎn)后出院，無(wú)遺留癥狀。入院查體:內(nèi)科查體無(wú)陽(yáng)性體征。神經(jīng)內(nèi)科查體:神志清楚，問(wèn)話(huà)可答，近記憶力下降，余查體未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查:風(fēng)濕三項(xiàng)、腫瘤系列、甲狀腺功能未見(jiàn)異常。腦電圖示中度異常腦電圖，無(wú)癲癇間發(fā)作波。頭MRI+C(2013年12月20日)示雙側(cè)顳葉、額葉、頂葉及左側(cè)枕葉、大腦鐮旁皮層及皮層下及雙側(cè)海馬區(qū)內(nèi)見(jiàn)多發(fā)大小不等類(lèi)圓形長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2、flair高信號(hào)，增強(qiáng)后無(wú)明顯強(qiáng)化(圖5、6)。頭MRI+C(2014年1月15日)示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)見(jiàn)散在多發(fā)片狀、團(tuán)片及斑片狀稍長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，F(xiàn)LAIR序列呈高信號(hào)，右側(cè)顳葉病灶最大，增強(qiáng)掃描未見(jiàn)明顯強(qiáng)化(圖7、8)。肺CT(2013年12月21日)左肺散在索條影，縱膈居中，未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，提示:左肺陳舊性病變。入院后予血漿置換、激素及支持對(duì)癥治療，癥狀明顯好轉(zhuǎn)后出院。

2 討論

邊緣葉腦炎(limbicencephalitis，LE)是指選擇性累及邊緣性結(jié)構(gòu)(海馬、杏仁核、下丘腦、島葉及扣帶回皮質(zhì)等)、臨床表現(xiàn)為邊緣性結(jié)構(gòu)功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾?。?］。常見(jiàn)的致病因素為病毒感染，亦可為副腫瘤綜合征的一種表現(xiàn)，確診LE有可能提示患者伴發(fā)潛在惡性病變的可能［2］。更多學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)E首先應(yīng)是自身抗原抗體反應(yīng)導(dǎo)致的腦炎，并把它分為副腫瘤性邊緣性腦炎(PLE)和非副腫瘤性邊緣性腦炎(NPLE)。PLE最常并發(fā)于小細(xì)胞肺癌(small-celllungcancer，SCLC)，其他腫瘤還包括乳腺癌、惡性畸胎瘤、胸腺瘤、結(jié)腸癌等。Gultekin等［3］研究發(fā)現(xiàn)50%的PLE患者確診肺癌，20%患者合并睪丸癌，8%患者合并乳腺癌。大多數(shù)PLE患者精神癥狀多在原發(fā)腫瘤病灶被發(fā)現(xiàn)前出現(xiàn)，提示早期進(jìn)行系統(tǒng)檢查有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶［4］。

圖1、2 頭顱MRI+C(2013年4月23日):左側(cè)顳葉異常信號(hào)，腦內(nèi)小缺血、軟化灶 圖3、4 頭顱MRI+C(2013年9月2日)示FLAIR序列右側(cè)顳葉、海馬稍高信號(hào)，右側(cè)基底節(jié)軟化灶，腦內(nèi)多發(fā)慢性缺血改變 圖5、6 頭顱MRI+C:(2013年12月20日)示雙側(cè)顳葉、額葉、頂葉及左側(cè)枕葉、大腦鐮旁皮層及皮層下及雙側(cè)海馬區(qū)內(nèi)見(jiàn)多發(fā)大小不等類(lèi)圓形長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2、flair高信號(hào)，增強(qiáng)后無(wú)明顯強(qiáng)化 圖7、8 頭顱MRI+C(2014年1月15日)示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)見(jiàn)散在多發(fā)片狀、團(tuán)片及斑片狀稍長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，F(xiàn)LAIR序列呈高信號(hào)，右側(cè)顳葉病灶最大，增強(qiáng)掃描未見(jiàn)明顯強(qiáng)化

典型LE的臨床表現(xiàn)包括快速進(jìn)展的易激惹、抑郁、睡眠障礙、癲癇間發(fā)作、幻覺(jué)及短時(shí)記憶缺失，精神運(yùn)動(dòng)性或顳葉癲癇間較全面性發(fā)作常見(jiàn)，其中亞急性起病，在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)進(jìn)展的短期記憶障礙是LE的特征性表現(xiàn)。腦電圖異常表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉的癇間性活動(dòng)病灶，或出現(xiàn)局灶性或廣泛性的慢波，大多表現(xiàn)為中度及中度以上異常［5］。腦脊液檢查示80%患者淋巴細(xì)胞輕到中度增多，但白細(xì)胞總數(shù)通常不超過(guò)100×106/L，蛋白含量正?；蛏?＜1.5 g/L)，糖含量正常，可有IgG指數(shù)升高和寡克隆帶出現(xiàn)。

本研究中的2個(gè)病例，病例1沒(méi)有腫瘤證據(jù)，首發(fā)癥狀即為典型的邊緣葉腦炎表現(xiàn)，病例2在胸腺瘤切除術(shù)2個(gè)月后發(fā)生邊緣葉腦炎，并于2年后再發(fā)邊緣葉腦炎及重癥肌無(wú)力。在國(guó)外的文獻(xiàn)中亦出現(xiàn)過(guò)類(lèi)似報(bào)道，其中1個(gè)病例在胸腺瘤(非侵襲性)術(shù)后數(shù)個(gè)月出現(xiàn)邊緣葉腦炎，間隔18年后出現(xiàn)了重癥肌無(wú)力，是時(shí)間間隔最長(zhǎng)的1個(gè)［7］。

另外，從臨床表現(xiàn)看病例1符合抗LGi1邊緣葉腦炎特點(diǎn)，即(1)50歲以上，男性;(2)急性或亞急性出現(xiàn)的近期記憶減退;(3)癲癇間發(fā)作:可為面-臂肌張力障礙發(fā)作，或顳葉癲癇間發(fā)作、全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作等;發(fā)作通常對(duì)抗癲癇間藥物反應(yīng)較差，但對(duì)類(lèi)固醇激素、丙種球蛋白或血漿置換效果較好;(4)頑固性低鈉血癥;(5)頭MRI+C示Flair海馬高信號(hào);(6)腦電圖示中度異常腦電圖，彌漫性慢波活動(dòng)增多。因患者拒絕完善血及腦脊液抗體檢測(cè)，未能進(jìn)一步明確，但臨床表現(xiàn)符合LGi1邊緣葉腦炎特點(diǎn)，經(jīng)過(guò)激素治療明顯好轉(zhuǎn)后出院。

LE的病理改變主要為神經(jīng)元缺失、神經(jīng)膠質(zhì)增生及血管周?chē)馨秃托∧z質(zhì)細(xì)胞結(jié)節(jié)形成等炎性改變［6］，這些炎性改變?cè)贛R信號(hào)變化中可以很好地反映出來(lái)。T2WI及FLAIR成像對(duì)腦炎早期病理改變的觀察具有很高的敏感性及精確性。相比之下，F(xiàn)LAIR成像常常能夠更清晰地顯示病灶范圍，因?yàn)檫吘壪到y(tǒng)結(jié)構(gòu)位于側(cè)腦室顳角的深處，為腦脊液所包繞，而FLAIR成像去除了游離水的高信號(hào)，結(jié)合水的病灶部分得以凸顯，故能更好地發(fā)現(xiàn)病變并確定病變范圍［5］。在血腦屏障未明顯破壞的時(shí)候LE患者增強(qiáng)掃描往往沒(méi)有異常強(qiáng)化，因此對(duì)診斷的作用較小，但增強(qiáng)掃描可用于與腦轉(zhuǎn)移瘤鑒別，腦轉(zhuǎn)移瘤增強(qiáng)后均有明顯強(qiáng)化，強(qiáng)化呈結(jié)節(jié)狀或環(huán)形，故可鑒別。

當(dāng)患者有精神異常、記憶力下降和(或)癲癇間發(fā)作等癥狀，同時(shí)具有典型腦MRI異常改變而腦脊液呈炎性改變時(shí)，應(yīng)考慮LE可能［9］，并盡快進(jìn)行(1)顱腦MRI平掃，必要時(shí)進(jìn)行增強(qiáng)掃描;(2)血清及CSF相關(guān)抗體篩查:抗N-甲基-D-天冬氨酸受體、接觸素相關(guān)蛋白2、α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體1、α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體2、γ-氨基丁酸B1亞單位受體抗體、LGil抗體等;(3)CSF檢查提示炎性改變(寡克隆帶和細(xì)胞異常增多等)，并排除有明確的腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞;(4)進(jìn)行腦電圖檢查;(5)排除其它邊緣系統(tǒng)功能障礙的可能原因。

LE的治療沒(méi)有循證證據(jù)，目前大多數(shù)的觀點(diǎn)是應(yīng)該在早期階段控制病情;如其他可治的疾病(如感染)已被排除，即使在腫瘤篩查尚未得出結(jié)論時(shí)也應(yīng)該考慮使用免疫治療;類(lèi)固醇等免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑(如血漿交換、免疫吸附或靜脈注射免疫球蛋白)已被用于各種類(lèi)型的邊緣性腦炎中。目前國(guó)內(nèi)外常用的治療方案是類(lèi)固醇和/或靜脈注射免疫球蛋白，還可使用血漿交換，來(lái)除掉抗體和可能的其他免疫病理因素。

1 Corsellis JA，Goldberg GJ，Norton AR. " Limbic encephalitis" and its association with carcinoma，Brain，1968，91(3):481-496.

2 樓金核，王健. 邊緣葉腦炎診治進(jìn)展. 國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2010，37( 6) :531-534.

3 Gultekin SH，Rosenfeld MR，Voltz R，et al. Paraneoplastic limbic encephalitis:neurological symptoms，immunological findings and tumour association in 50 patients. Brain，2000，123(7):1481-1494.

4 IseriP，Akansel G，Budak F. Magnetic resonance imaging findings in a patient with bilateral limbic encephalitis. Arch Neurol，2005，62 (6):1014-1015.

5 Lawn ND，Westmoreland BF，et al. Clinical，magnetic resonance imaging，and electroencephalographic findings inparaneoplastic limbic encephalitis.Mayo Clin Proc，2003，78(11):1363-1368.

6 鄒翎，呂曦，唐鶴菡，等. 急性邊緣性腦炎的磁共振影像學(xué)表現(xiàn). 華西醫(yī)學(xué)，2010，25(6) :1105-1107.

7 Adir Shaulov，Misgav Rottenstreich，et al. Myasthenia gravis appearing 18 years after resection of benign thymoma with subsequent limbic encephalitis. J Neurol Sci，2012，317(1-2):146-147.

8 王剛，陳齊鳴，朱莉，等. 特異性神經(jīng)元抗體對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征篩檢價(jià)值的研究. 中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2004，3(3) :165-168.

9 Graus F，Delattre JY，Antoine JC，et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(8):1135-1140.