蘭少波 王建忠 李瀚旻 高 翔 葉之華 趙賓賓

1.紹興市第六人民醫(yī)院肝病研究所(浙江 紹頭，312000) 2.湖北省中醫(yī)院肝病研究所 3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)2012 級(jí)博士生班

聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)α-2a 是聚乙二醇(PEG)與重組干擾素α-2a 結(jié)合形成的長效干擾素。干擾素可與細(xì)胞表面的特異性α 受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)傳遞途徑并激活基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)，包括抑制感染細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制，抑制細(xì)胞增殖，并具有免疫調(diào)節(jié)作用，臨床常用于治療成人慢性乙型肝炎(CHB)。但由于Peg-IFNα-2a 與其他干擾素一樣具有較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，極大地限制了其臨床應(yīng)用［1，2］。一系列實(shí)驗(yàn)與臨床研究證實(shí)，“補(bǔ)腎生髓成肝”具有通過影響神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-肝再生調(diào)控網(wǎng)絡(luò)治療肝臟病證的作用及療效［3，4］。本研究采用隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)方法，觀察“補(bǔ)腎生髓成肝”法聯(lián)合Peg-IFNα-2a 治療CHB 的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將紹興市第六人民醫(yī)院2010年1 月至2011年12 月收治的80 例HBeAg 陽性CHB 患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組40 例。治療組男35例，女5 例;平均年齡(23.9 ±12.1)歲;平均病程(14.5 ±7.3)年。對(duì)照組男34 例，女6 例;平均年齡(34.6 ±10.1)歲;平均病程(12.7 ±6.5)年。兩組患者在性別、年齡、病情、病程方面比較，差異無顯著性意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者的診斷均符合2005年全國《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除合并甲型、丙型、戊型等其他肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病等。治療前患者均未進(jìn)行抗病毒治療。

1.3 治療方法 在“補(bǔ)腎生髓成肝”治則指導(dǎo)下擬定補(bǔ)腎健脾方(茯苓、靈芝、山藥、枸杞、杜仲、澤瀉、熟地等)，治療組患者采用補(bǔ)腎健脾方，1 劑/d，水煎，早、晚各服用1 次;另皮下注射Peg-IFN α-2a(商品名:派羅欣，購自上海羅氏制藥有限公司)，每周1 次，135μg/次。對(duì)照組患者單用Peg-IFN α-2a，用法用量同治療組。兩組療程均為12 個(gè)月，治療結(jié)束后隨訪6 個(gè)月。

1.4 檢測(cè)項(xiàng)目及方法 酶免法(ELISA)檢測(cè)HBVM，試劑由美國雅培公司提供;PCR 熒光定量法檢測(cè)HBV DNA，試劑由復(fù)星公司提供;血常規(guī)采用貝克曼GENS 檢驗(yàn)儀及原裝試劑檢測(cè);肝功能采用貝克曼CX-9 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)方法:ALT 為逆流監(jiān)測(cè)法、TBil 為重氮法。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療各時(shí)段外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)結(jié)果 見表1。治療4 周時(shí)，對(duì)照組1 例患者因血小板低于3.0 ×109/L，終止治療，退出觀察。

表1 兩組患者治療各時(shí)段外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(±s，×109/L)

表1 兩組患者治療各時(shí)段外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(±s，×109/L)

2.2 兩組患者治療各時(shí)段HBV DNA 陰轉(zhuǎn)、HBeAg/HBeAb 轉(zhuǎn)換及HBeAg 滴度變化 見表2。

2.3 兩組患者治療各時(shí)段ALT、TBil 檢測(cè)結(jié)果 見表3、表4。

表2 兩組患者治療各時(shí)段HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb 轉(zhuǎn)換率、HBsAg 滴度變化比較［n (%)］

表3 兩組患者治療各時(shí)段ALT 結(jié)果比較(±s，U/L)

表3 兩組患者治療各時(shí)段ALT 結(jié)果比較(±s，U/L)

表4 兩組患者治療各時(shí)段TBil 檢測(cè)結(jié)果比較(±s，μmol/L)

表4 兩組患者治療各時(shí)段TBil 檢測(cè)結(jié)果比較(±s，μmol/L)

3 討論

干擾素具有抑制細(xì)胞分裂、調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、抗腫瘤等多種作用，是最早批準(zhǔn)用于治療CHB 的抗病毒藥物。Peg-IFNα-2a 的藥效學(xué)特點(diǎn)與天然的或普通的人α-干擾素相似，但藥代動(dòng)力學(xué)差別較大。目前認(rèn)為，相對(duì)于核苷(酸)類似藥物，干擾素在抗病毒作用的基礎(chǔ)上，還有抗纖維化及抗腫瘤的作用。干擾素治療CHB 屬有限治療(療程一般在2年以內(nèi))，部分患者停藥后持續(xù)有效應(yīng)答，耐藥后病毒反彈等方面優(yōu)于核苷(酸)類似藥物。但I(xiàn)FN 的毒副反應(yīng)明顯，主要包括流感樣癥狀(發(fā)熱、頭痛、肌肉及關(guān)節(jié)酸痛和全身不適等)、骨髓抑制癥狀(白細(xì)胞下降明顯、部分患者血小板下降)、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(包括疲勞、無力、嗜睡、缺乏主動(dòng)性、情感淡漠、抑郁欲自殺等)、甲狀腺功能障礙癥狀(可出現(xiàn)T3、T4、TSH 等改變，甚至出現(xiàn)甲狀腺自身免疫抗體，出現(xiàn)甲狀腺功能障礙、損傷性甲狀腺炎、甲狀腺毒癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺機(jī)能減退等)及其他臟器損傷。除此之外，IFN 治療CHB 仍然存在耐藥和停藥后復(fù)發(fā)的情況，其療效亦有待進(jìn)一步提高［5，6］。

沒有HBV 就沒有CHB，但HBV 亦不能完全決定CHB 的發(fā)生發(fā)展，臨床治療必須同時(shí)注重病毒因素和宿主因素是目前趨于形成共識(shí)的防治策略。中藥對(duì)HBV 的直接作用不及干擾素，但中藥可通過改善宿主某些因素(如增強(qiáng)免疫功能、減輕肝損傷、調(diào)控肝再生等)阻止或延緩病程進(jìn)展，促進(jìn)康復(fù)，是其優(yōu)勢(shì)所在?！把a(bǔ)腎生髓成肝”治療法則是指通過補(bǔ)腎生精髓、骨髓和腦髓而調(diào)控轉(zhuǎn)化生成肝，以維持或促進(jìn)正常的肝臟發(fā)生發(fā)育和再生修復(fù)機(jī)制、防止肝再生機(jī)制紊亂，從而防治肝臟病證的發(fā)生發(fā)展。前期RCT 臨床研究結(jié)果表明，體現(xiàn)“補(bǔ)腎生髓成肝”治療法則的地五養(yǎng)肝膠囊聯(lián)合抗病毒藥物治療HBeAg陰性CHB 的療效，其病毒學(xué)應(yīng)答和生化學(xué)應(yīng)答與單用抗病毒或單獨(dú)采用地五養(yǎng)肝膠囊治療等效，但其組織學(xué)應(yīng)答率 (71.3%) 優(yōu)用單獨(dú)抗病毒治療(22.22%)。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)“補(bǔ)腎生髓成肝”的療效機(jī)制涉及下丘腦-垂體-肝軸、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)、骨髓干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝臟細(xì)胞、肝內(nèi)微環(huán)境等多個(gè)途徑與環(huán)節(jié)［7～20］。本研究采用體現(xiàn)“補(bǔ)腎生髓成肝”治療法則的“補(bǔ)腎健脾方”聯(lián)合派羅欣治療HBeAg 陽性的CHB 患者，其療效明顯優(yōu)于單獨(dú)派羅欣的對(duì)照組，而且還能減輕派羅欣引起的乏力、肢酸等癥狀。提示“補(bǔ)腎生髓成肝”治療法則聯(lián)合派羅欣治療CHB，可以獲得“減毒”(減少骨髓抑制，降低肝損傷)“增效”(提高病毒學(xué)應(yīng)答)的生物學(xué)效應(yīng)，增加患者的受益。

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