王永輝 涂建飛 朱延焱 范曉希 周月芬

麗水市中心醫(yī)院(浙江 麗水，323000) 1 腫瘤科，2 介入科，3 藥劑科

肝癌在亞洲是第三大常見腫瘤，且多為局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝癌［1］。在我國，肝癌是僅次于肺癌的最主要惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在男女中分別為第5、6 位和第2、5 位，嚴重威脅著人們的健康［2］。TACE 是治療不能手術(shù)的中晚期HCC 的“標準”手段［3］。對于轉(zhuǎn)移性肝癌，以FOLFOX4 方案為基礎(chǔ)的系統(tǒng)性化療或口服索拉非尼在亞洲人群中也僅能獲得6.4 或6.5 個月的中位生存期［1，4］。因此，如何進一步提高中晚期肝癌的治療效果，控制臨床癥狀并降低不良反應(yīng)仍是目前臨床需要不斷探索的領(lǐng)域。鴉膽子油是我國傳統(tǒng)中藥，體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油能直接殺傷癌細胞、上調(diào)癌細胞抑癌基因，逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞化療耐藥、提高機體免疫功能而無明顯毒副作用［5］。本研究總結(jié)我院鴉膽子油乳劑聯(lián)合TACE (聯(lián)合組)及單獨TACE (TACE 組)治療中晚期肝癌共56 例的臨床及隨訪資料，比較兩者的治療差異，評估鴉膽子油乳劑聯(lián)合TACE 在HCC 中的治療價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年7 月-2010年7 月就診于我院且滿足下述條件的病例:①根據(jù)美國肝病學會診斷標準從影像學(CT/MRI/B 超)、腫瘤標志物檢測和(或)病理學3 方面診斷為原發(fā)性肝癌。②既往未經(jīng)過任何治療的初治患者。③無肝外轉(zhuǎn)移。④肝功能為Child A 或B 級。⑤經(jīng)評估因以下原因不能手術(shù):a.瘤灶多于3 處或估計術(shù)后余肝不能維持正常肝功能;b.經(jīng)過評估瘤灶太靠近血管或膽管，技術(shù)上不能達到R0 切除;c.患者不愿手術(shù)。⑥血小板＞50 ×109/L，腎功能正常。⑦無肝硬化引起的食管靜脈曲張出血史。⑧預(yù)計生存期＞3 個月。所有入組病例排除嚴重的梗阻性黃疸，門靜脈主干癌栓，腹水，心腦血管疾病。

符合上述條件的病例56 例，其中男48 例，女8例;年齡42～75 歲，中位年齡60.5 歲;有乙型病毒性肝炎病史者49 例，無肝炎病史者7 例;血清甲胎蛋白(AFP) ＜400μg/L 者37 例，≥400μg/L 者19例;Child-Pugh 肝功能分級A 級43 例，B 級13 例;腫瘤單個病灶者28 例，多個病灶的28 例;腫瘤直徑(如多發(fā)為全部腫瘤最大直徑之和)＜5cm 者35 例，≥5cm 者21 例;入組時聯(lián)合組及TACE 組的KPS 評分分別為85.00 ±13.19 和84.25 ±11.43，兩組各方面比較均無統(tǒng)計學差異(P ＞0.05)，見表1。

1.2 治療方法 ①兩組患者均在在數(shù)字減影血管造影(DSA)設(shè)備支持下，采用Seldinger 技術(shù)穿刺右側(cè)股動脈，選擇性插管分別至腹腔干動脈及腸系膜上動脈，高壓注射造影劑進行動脈造影，觀察肝臟內(nèi)病灶的供血狀況，然后進行選擇性或超選擇插管至腫瘤供血動脈，根據(jù)腫瘤大小，聯(lián)合組患者多次交替注入藥物共液化碘油10～30ml，奧沙利鉑135mg/m2，氟脲苷(5-FUDR)1 000mg/m2，鴉膽子油乳劑30～60ml，并在完成TACE 的第2 天開始每日靜脈滴注鴉膽子油乳劑30ml，連用15 天。TACE 組患者不應(yīng)用鴉膽子油乳劑進行動脈栓塞和靜脈滴注，其余程序同聯(lián)合組。所有病例對部分伴有動靜脈瘺的患者均注入1～2mm 明膠海綿進行栓塞。TACE 治療時間間隔一般為4～6 周。②支持治療:兩組患者TACE 術(shù)前均預(yù)防性止吐治療，術(shù)后根據(jù)患者胃腸道反應(yīng)情況止吐1～3 天，常規(guī)護肝治療7～10 天。對于合并病毒性肝炎的患者，進行抗病毒治療，并將病毒控制在1 ×103拷貝/ml 以下。

1.3 臨床觀察 所有患者于治療前后檢測血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能及AFP，凝血功能，行心電圖及胸腹部CT 檢查。首次TACE 前及TACE 治療3 次后記錄患者KPS 評分、血CD4+、CD8+淋巴細胞亞群數(shù)量、CD4+/CD8+比值。參照NCI 不良反應(yīng)分級標準記錄治療過程中的不良反應(yīng)。

1.4 療效評價 ①近期療效參照修改后的傳統(tǒng)實體瘤療效評價標準(mRECIST)，在TACE 治療3 次后進行評價，腫瘤CT 動脈期強化消失或癌灶動脈期強化直徑縮小30%定義為有效。②生活質(zhì)量:以KPS評價生活質(zhì)量，評分增加為生活質(zhì)量改善。

1.5 隨訪 在接受治療過程中，前次治療結(jié)束后的4 周內(nèi)進行增強CT 掃描確定碘油沉積情況和病灶活性情況，根據(jù)mRECIST 標準，若隨訪結(jié)果為CR (完全緩解)或PR (部分緩解)，則CT 隨訪間隔時間延長為1 個月。對于隨訪為SD (穩(wěn)定)或PD (惡化)者，則繼續(xù)追加治療。至疾病進展時間(TTP)定義為開始治療到出現(xiàn)隨訪結(jié)果為PD 的時間間隔。總生存期定義為開始治療至患者死亡或至研究終點。對所有病例進行隨訪，隨訪時間6～37 個月，無失訪病例。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0 軟件包進行統(tǒng)計學處理，計量資料用均數(shù)±標準差表示，兩組之間的比較采用t 檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，生存分析采用Log-Rank 檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 聯(lián)合組28 例患者共完成132 次TACE 術(shù)，人均5.7 次;TACE 組28 例患者共完成135次TACE 術(shù)治療，人均5.9 次，兩者經(jīng)Mann-WhitneyU 檢驗后無統(tǒng)計學差異。對于出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移或不適合TACE 治療者，則行索拉非尼靶向治療或FOLFOX4 方案化療，TACE 治療后適合行射頻治療的患者行射頻消融治療，兩組后續(xù)治療經(jīng)卡方檢驗均無統(tǒng)計學差異(P ＞0.05)。

2.2 兩組患者腫瘤緩解率比較 見表2。

表2 兩組患者腫瘤緩解率比較(n)

2.3 兩組患者治療前后KPS 評分比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后KPS 評分的變化

2.4 兩組患者治療前后血清CD4+、CD8+數(shù)量及CD4+/CD8+水平的變化 見表4。

表4 兩組患者治療前后T 細胞亞群的變化比較(±s)

表4 兩組患者治療前后T 細胞亞群的變化比較(±s)

2.5 至疾病進展時間(TTP)及總生存期的比較聯(lián)合組及TACE 組中位TTP 時間分別為10 個月和8個月，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。聯(lián)合組及TACE 組1、2、3年總生存率分別為96.3%，62.4%，23.7% 和92.2%，70.3%，21.3%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.67)。

2.6 不良反應(yīng) 兩組患者均出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐、低熱及Ⅰ～Ⅱ度肝功能損害，對癥治療后緩解。聯(lián)合組患者有10 例出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度白細胞減少，8例Ⅱ/Ⅲ度血小板減少;TACE 組患者有14 例出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度白細胞減少，11 例Ⅱ/Ⅲ度血小板減少，經(jīng)卡方檢驗，無統(tǒng)計學差異(P ＞0.05)。兩組骨髓抑制情況經(jīng)對癥升白細胞及輸注血小板治療后緩解。

3 討論

HCC 是我國常見的惡性腫瘤，占全部癌癥發(fā)病病例的10.3%，僅次于肺癌［2］。TACE 是不能手術(shù)切除的中晚期肝癌的首選治療方法［3］。有研究表明［6］，TACE 可以達到10%～20%的腫瘤完全壞死率，但單純TACE 術(shù)并未顯示出生存優(yōu)勢。因此，對于中晚期肝癌，如何在TACE 基礎(chǔ)上結(jié)合其他治療一直是肝癌臨床實踐的研究熱點。

鴉膽子載于《本草綱目拾遺》，其性苦、寒，歸大腸、肝經(jīng)，具有清熱解毒、腐蝕贅疣、軟堅散結(jié)、止痢截瘧的作用。鴉膽子油乳劑是采用石油醚提取物為原料，精制大豆磷脂為乳化劑制成的水包油型乳劑，為我國首創(chuàng)的抗腫瘤中藥劑型，其主要活性成分為油酸和亞油酸。大量動物實驗及臨床試驗表明，鴉膽子油乳劑為細胞周期非特異性抗腫瘤藥，對G0、G1、S、G2、M 期腫瘤細胞有直接殺傷和抑制作用，能明顯抑制腫瘤細胞DNA 的合成，并能直接進入腫瘤細胞，使之變性壞死［5］。鴉膽子油乳劑不但可直接殺傷腫瘤，黃挺等［7］研究還發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油能上調(diào)TIP30 突變型細胞中的TIP30 抑癌基因相關(guān)蛋白的表達，并能抑制細胞的增殖，而TIP 基因是一種可促進細胞凋亡并抑制血管生長抑癌基因。肝細胞癌對化療藥物抗拒一直是肝癌系統(tǒng)性化療效果差的原因之一，有研究發(fā)現(xiàn)［8］，鴉膽子油可逆轉(zhuǎn)卵巢癌細胞株的耐藥而使腫瘤細胞重新獲得化療藥物敏感性。本研究對28 例HCC 進行TACE 聯(lián)合鴉膽子油乳劑進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組治療有效率為71.4%，顯著高于TACE 組的57.1% (P ＜0.05)，且聯(lián)合組的中位至疾病進展時間顯著長于TACE 組(10 個月vs 8 個月)，推測聯(lián)合組中，應(yīng)用鴉膽子油乳劑進行動脈栓塞和靜脈滴注，可能逆轉(zhuǎn)了肝癌細胞的耐藥，促進了肝細胞癌的凋亡，并可能和化療藥物起到了協(xié)同作用。

Ⅲ期臨床試驗證實，以奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5FU)為基礎(chǔ)的FOLFOX4 方案對轉(zhuǎn)移性肝癌進行系統(tǒng)性化療，可以使肝癌患者獲益［1］，因氟脲苷(FUDR)是5FU 的衍生物，兩者有相似的抗腫瘤作用機制，但FUDR 比5-FU 具有更高的肝臟攝取率，本實驗以FUDR 代替5-FU 進行化療栓塞。俞進友等［9］用鴉膽子油聯(lián)合化療藥物、碘化油對原發(fā)性肝癌進行化療栓塞，部分病例行手術(shù)治療發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油確實有一定的抗癌和動脈栓塞作用，但明顯不及碘油。本實驗對所有患者均進行奧沙利鉑聯(lián)合FUDR 進行化療，聯(lián)合組患者予鴉膽子油乳劑進行術(shù)中栓塞聯(lián)合術(shù)后靜脈滴注治療，和既往研究［9］不同，但同樣取得了較好的短期效果和TTP 時間。

鴉膽子油除了對腫瘤有直接作用外，還能增加人體的免疫功能，改善生活質(zhì)量。余壽益等［10］研究115 例肺癌患者發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳劑聯(lián)合化療，較單純化療組，其CD3+、CD4+及CD4+/CD8+顯著升高。本研究對所有病例在TACE 治療前后進行外周血CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前外周血CD4+、CD8+細胞及二者比值差異無顯著性意義，治療后聯(lián)合組患者外周血CD4+細胞及CD4+/CD8+比值明顯高于TACE 組，而治療后KPS評分兩組差異也有顯著性意義，表明TACE 聯(lián)合鴉膽子油乳劑確實可以改善中晚期肝癌患者的免疫功能及生活質(zhì)量。

雖然兩組患者總生存期無明顯差異，但鴉膽子油乳劑聯(lián)合TACE 治療不失為HCC 的一種安全、有效的方法，有關(guān)TACE 與鴉膽子油乳劑的治療順序、組合及鴉膽子油乳劑的治療劑量、療程等問題有待于進一步探討。

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