劉成海

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 上海市中醫(yī)藥研究院肝病研究所(上海，201203)

肝硬化(cirrhosis)原于希臘字根“黃褐色”，200 多年來，對(duì)肝硬化的概念認(rèn)識(shí)主要依據(jù)其形態(tài)學(xué)特征——肝組織結(jié)節(jié)，這些結(jié)節(jié)由增生肝細(xì)胞與纖維間隔組成，并伴有肝血管改建與組織重構(gòu)，1977年WHO 也將肝硬化定義為“彌漫性肝臟纖維化與異常結(jié)節(jié)形成”。多年來，肝硬化作為后期或終末期肝病的代名詞，一直影響著我們對(duì)慢性肝病病理機(jī)制、臨床診治的認(rèn)識(shí)及其預(yù)后判斷。

事實(shí)上，肝硬化不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是多種慢性肝病的共同病理結(jié)局［1］，是引起人類因疾病死亡的第6～12 位原因。近年來，隨肝纖維化病理生理機(jī)制、抗乙肝病毒等病因治療等的進(jìn)步，對(duì)肝硬化的病理機(jī)制復(fù)雜性、病因與病情分類多樣性、自然病程可變性等均發(fā)生了深刻改變。有學(xué)者提出目前應(yīng)廢除“肝硬化”概念［2］，雖然該提議尚未得到廣泛認(rèn)同，變更約定俗成的概念也很困難。但是，對(duì)肝硬化的認(rèn)識(shí)確也需要與時(shí)俱進(jìn)，目前在以下3 個(gè)方面得到改變，見表1。

表1 肝硬化概念的主要變化

此外，肝硬化的發(fā)病率與危害性依然尚未得到明顯控制，肝硬化的治療學(xué)依然是重要的臨床研究課題，近年美國肝病學(xué)會(huì)曾有多次肝硬化專題會(huì)議，我國傳染病防治重大科技專項(xiàng)也在“十二五”期間將肝纖維化肝硬化治療列為重點(diǎn)內(nèi)容，我們需要繼續(xù)加強(qiáng)相關(guān)研究。

1 不同病因引起的肝硬化，其病理形態(tài)與形成機(jī)制均有明顯差異，治療上也應(yīng)有所區(qū)別

對(duì)肝硬化患者的臨床病理觀察發(fā)現(xiàn)［3］，先天性膽道閉鎖的膽汁淤積性肝硬化，肝組織中結(jié)節(jié)形態(tài)較少，但纖維間隔寬大致密;而在慢性丙型肝炎肝硬化中，結(jié)節(jié)形態(tài)較大，纖維間隔相對(duì)菲薄。即使在化學(xué)染毒的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中差異也不容忽視，二甲基亞硝胺(Dimethylnitrosamine，DMN)誘導(dǎo)的大鼠肝硬化，肝組織中有寬大的匯管區(qū)-中央靜脈間纖維間隔、肝竇毛細(xì)血管化也十分明顯;而在CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝硬化，膠原染色可見肝小葉內(nèi)廣泛的纖維間隔形成，但纖維間隔較之DMN 模型更為菲薄?？梢姴煌∫虻母斡不涓谓M織病理形態(tài)存在差異。不同原因肝硬化的病理機(jī)制也不盡相同。肝星狀細(xì)胞(Hepatic Stellate Cell，HSC)是肝纖維化的主要細(xì)胞，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1 (transforming growth factor -β1，TGF-β1)是重要的促HSC 活化與肝纖維化細(xì)胞因子。然而研究發(fā)現(xiàn)［4］，在HBV 引起的肝纖維化中，TGF-β1 表達(dá)與Smad2 磷酸化(P-Smad2)明顯增強(qiáng);而在慢性HCV感染與血吸蟲病引起的肝纖維化中，肝組織主要表達(dá)的是IL-13 而不是TGF-β1 與P-Smad2，而且血吸蟲感染可抑制HBV 引起的TGF-β1 與P-Smad2 表達(dá)增加。提示TGF-β/Smads 信號(hào)通路并非肝纖維化的普遍分子病理機(jī)制，HBV 肝纖維化可能以TGF-β1/Smad2 信號(hào)通路變化為主，而HCV 與血吸蟲感染引起的肝纖維化則可能以IL-13/Stat/ERK 信號(hào)通路為主，肝纖維化分子病理機(jī)制具有病因依賴的特點(diǎn)。

病因干預(yù)是肝硬化治療的首要措施，明確肝硬化的病因分類，目的在于有效指導(dǎo)治療，對(duì)肝硬化采取相應(yīng)的病因抑制或消除措施。例如，針對(duì)慢性乙型肝炎(CHB)肝硬化，無論代償期還是失代償期，均可應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒，對(duì)HCV 感染所致的代償期肝硬化患者，可采用α-干擾素與直接抗病毒藥物謹(jǐn)慎抗病毒治療［5］。自身免疫性肝炎采用免疫抑制劑，血吸蟲感染者應(yīng)予殺血吸蟲治療，對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃愿斡不颊呓o予青霉胺等驅(qū)銅治療等。肝臟炎癥是纖維化的前期病變，而肝臟纖維的沉積或降解直接影響肝硬化的進(jìn)展變化。那么，不同病因的肝硬化對(duì)抗炎保肝藥物有何異同反應(yīng)?不同病因的肝纖維化分子病理機(jī)制不同，藥物靶標(biāo)應(yīng)不一樣，如何研發(fā)與使用不同機(jī)制抗纖維化藥物以提高療效?等等問題，均需要進(jìn)一步探討。

2 肝病理組織、門靜脈壓力、臨床表現(xiàn)密切關(guān)聯(lián)，決定肝硬化的病情分期

肝硬化不是一個(gè)獨(dú)立靜止的疾病，而是慢性肝病后期的系列臨床表現(xiàn)，恰當(dāng)?shù)某潭确制诓粌H可準(zhǔn)確地把握疾病的當(dāng)前情況，而且對(duì)于指導(dǎo)治療與判斷預(yù)后均有重要意義。從病理組織學(xué)角度而言，當(dāng)肝纖維化發(fā)展到假小葉形成、并被纖維化組織包繞時(shí)，即達(dá)到Metavir 標(biāo)準(zhǔn)4 期或Ishak 評(píng)分系統(tǒng)6 期，此時(shí)肝纖維化發(fā)展到最終階段，認(rèn)為肝硬化也達(dá)到終期。顯然把肝硬化作為“終期”的一個(gè)階段很不合適，從臨床表現(xiàn)而言，肝硬化分為代償期與失代償期，兩者的臨床表現(xiàn)、預(yù)后轉(zhuǎn)歸大相徑庭，兩個(gè)階段的肝硬化10年死亡率相差20 倍［6］。而且，代償期的肝硬化又可根據(jù)有無食道靜脈曲張、失代償期肝硬化可根據(jù)并發(fā)癥的有無與程度，進(jìn)一步區(qū)分為4 個(gè)臨床亞型［7］。門脈高壓是肝硬化最早、最為重要的病理生理改變，決定大多數(shù)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。肝靜脈壓力梯度(Hepatic Venous Pressure Gradient，HVPG)是反映門脈壓力的良好指標(biāo)，并可預(yù)測(cè)食道靜脈曲張及其失代償并發(fā)癥的程度，其實(shí)際上是肝纖維化的功能反映。研究發(fā)現(xiàn)［8］，正常肝臟的HVPG 為3～5mmHg，HVPG ＞10mmHg 時(shí)出現(xiàn)明顯的門脈高壓臨床表現(xiàn)，如HVPG ＞12mmHg 則易出現(xiàn)上消化道出血等并發(fā)癥，HVPG ＞20mmHg 則預(yù)后嚴(yán)重不良、急性出血。以上三者雖然分別從不同角度判斷肝硬化程度，但是它們之間有密切聯(lián)系。例如，肝組織病理中的纖維化面積、小結(jié)節(jié)數(shù)量等與HVPG 明顯相關(guān)，而HVPG與代償或失代償期密切相關(guān)。實(shí)踐中，我們一方面要注重肝組織病理的核心作用，改進(jìn)相關(guān)評(píng)價(jià)，注意纖維間隔的寬度、小結(jié)節(jié)的數(shù)量等，并采用病理圖像半定量技術(shù)進(jìn)行量化分析。另外，注意緊密結(jié)合其病理、功能與臨床表現(xiàn)，此處所言的功能除了反映肝細(xì)胞損傷的血清肝功能，更重要的是反映門脈壓力的HVPG。

3 一定程度的肝硬化通過治療可逆轉(zhuǎn)，相關(guān)研究方法需進(jìn)一步改進(jìn)

如前所述，現(xiàn)代肝臟病學(xué)的診治技術(shù)發(fā)展改變了肝硬化的自然病程，業(yè)已證實(shí)，不僅肝纖維化，一定程度的肝硬化也是可逆的，這表現(xiàn)在肝功能的改善與肝病理組織的逆轉(zhuǎn)兩個(gè)方面。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過合理的治療，以血清肝功能［總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間(PT)］為主、結(jié)合腹水與肝性腦病的Child-Pugh 積分系統(tǒng)評(píng)價(jià)，我們發(fā)現(xiàn)肝硬化患者可以從肝功能失代償期恢復(fù)為代償期，Child-Pugh 分級(jí)可以從B 或C 恢復(fù)到A 級(jí)。常見并發(fā)癥——腹水，可以治療后長(zhǎng)期不復(fù)發(fā)或雖復(fù)發(fā)但可控，患者長(zhǎng)期生存，《石室秘錄·遠(yuǎn)治法》所言的“水鼓之癥，不能越于兩年”的狀況，已經(jīng)被大大改變。同樣經(jīng)過肝組織病理學(xué)評(píng)價(jià)，也有越來越多的證據(jù)表明肝硬化組織學(xué)也是可逆的。肝膽汁淤積肝硬化患者，經(jīng)過手術(shù)解除膽汁淤積，11 例患者平均2.5年后經(jīng)過二次肝活檢證實(shí)，肝組織纖維化明顯逆轉(zhuǎn)［9］。而抗HBV 可改善CHB 與CHB 肝硬化患者的肝組織纖維化，恩替卡韋(ETV)7年治療CHB 的資料顯示，入組293 例，完成前后2 次有效肝活檢57 例，以Knodell 評(píng)分，結(jié)果肝組織炎癥改善96%，肝纖維化改善率88% (Ishak 肝纖維化評(píng)分下降1 分及以上)［10］。2013年發(fā)表于《柳葉刀》雜志的替諾福韋5年治療資料表明，641 例CHB 患者，入組585例，489 例(76%)完成240 周治療，348 例患者(54%)完成治療前后2 次肝活檢，以Ishak 肝纖維化評(píng)分下降1 分及以上為主要療效指標(biāo)，結(jié)果348 例中176 例(51%)肝纖維化減輕或逆轉(zhuǎn)，其中96 例患者的肝硬化(入組時(shí)Ishak 肝纖維化評(píng)分5 或6)有71 例肝纖維化改善，逆轉(zhuǎn)率為74%［11］。

中醫(yī)藥治療肝纖維化肝硬化也取得較大進(jìn)展，如扶正化瘀膠囊(片)(蟲草菌絲、丹參、桃仁、松花粉及絞股藍(lán)組成)，可改善肝炎肝硬化患者肝功能、調(diào)整異常免疫功能與降低血清肝纖維化標(biāo)志物水平等［12］;而多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照治療CHB患者6 個(gè)月，以肝組織學(xué)病理為主要療效指標(biāo)的研究［13］提示:216 例患者93 例治療前后2 次肝活檢，扶正化瘀方組50 例，對(duì)照組43 例，結(jié)果扶正化瘀方治療后纖維化逆轉(zhuǎn)率達(dá)52%，改善幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組(23%)。復(fù)方861 合劑由丹參、黃芪、陳皮、香附、雞血藤等10 味中藥組成，治療CHB 伴肝纖維化患者，服藥半年以上的49 例患者治療后癥狀改善率67%，血清肝纖維化標(biāo)志物含量較治療前顯著下降;33%的患者門靜脈管徑縮小，脾腫大的回縮率為52%［14］;而后多中心觀察對(duì)CHB 與早期肝硬化患者肝纖維化的作用，治療組52 例，安慰劑組50 例，肝組織病理結(jié)果證實(shí)了復(fù)方861 對(duì)CHB 肝纖維化、早期肝硬化有效［15］。并且近年來，初步形成了我國肝纖維化與肝硬化中西醫(yī)結(jié)合防治的共識(shí)意見［16，17］。

當(dāng)然，以上研究尚存在一定問題，如:①觀察對(duì)象入組時(shí)以肝纖維化者為多、肝硬化者較少。②多數(shù)研究由于長(zhǎng)期觀察的倫理學(xué)等原因，缺乏平行對(duì)照，多為自身對(duì)照。③評(píng)價(jià)指標(biāo)主要為肝組織活檢，缺少長(zhǎng)期觀察的硬終點(diǎn)，如肝功能失代償期的發(fā)生率，也缺少HVPG 等功能性評(píng)價(jià);而即使肝組織的病理分析也主要以傳統(tǒng)的Ishak 纖維化分期為主，缺少膠原面積定量、小結(jié)節(jié)數(shù)量判斷。④入組時(shí)病例較多，但是中間較多沒有完成療程或治療后第二次肝活檢，入組與出組的病例差距較大，那些沒有完成療程的實(shí)際病理情況如何，尚不得而知。

基于肝硬化病因、病理的分類特點(diǎn)，在今后的肝硬化研究中，除了針對(duì)以上問題進(jìn)一步改進(jìn)，如設(shè)立對(duì)照，提高質(zhì)量，減少脫落等，尚需在基線的均衡性、評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇等方面改進(jìn)。觀察對(duì)象的選擇上，宜根據(jù)肝纖維化的影響因素細(xì)分人群，使得試驗(yàn)前的基線資料更為均衡。例如，不僅要考慮病因分類、病理分期，也要考慮到核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)等遺傳背景、危險(xiǎn)因素等，更需要考慮到HPVG、Child-Pugh 分級(jí)等功能程度。評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法上，肝活檢依然是“金指標(biāo)”，但具體內(nèi)容可進(jìn)一步改進(jìn)，如除了膠原染色觀察纖維化程度，可增加α 平滑肌肌動(dòng)蛋白(α smooth muscle actin，α-SMA)或血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet Derivation Growth Factor，PDGF)受體等指標(biāo)，以評(píng)價(jià)促肝纖維化的活性，因?yàn)橐呀?jīng)成型的纖維化消退較慢，但纖維化的形成變化較快，而我們臨床試驗(yàn)周期一般均不太長(zhǎng)。此外，對(duì)于纖維化程度的判斷，除了病理學(xué)家主觀讀片、Ishak 或Metavir 分期外，對(duì)所有組織切片可采取全部數(shù)字圖像掃描與客觀定量分析，以克服判讀者之間差異，提高可靠性。觀察肝功能失代償發(fā)生率、測(cè)定HVPG 等臨床硬終點(diǎn)指標(biāo)。此外，血清生物學(xué)標(biāo)志物及其組合評(píng)價(jià)模式、Fibroscan 雖然對(duì)其敏感性與可靠性尚有爭(zhēng)議，但是應(yīng)用多年，可結(jié)合應(yīng)用。

4 抗病毒與抗肝纖維化治療CHB 肝硬化的協(xié)同作用研究

肝硬化，即使是在代償期階段，其病變因素與病理機(jī)制也十分復(fù)雜，以常見的CHB 肝硬化為例，該疾病既有HBV 的復(fù)制，也有肝臟炎癥損傷與纖維化形成發(fā)展，因此治療策略應(yīng)是“雜合而治”，抗病毒等病因治療、抗炎保肝與抗肝纖維化病理干預(yù)綜合考慮。目前多強(qiáng)調(diào)抗HBV 等病因治療，對(duì)抗肝纖維化等重視不夠。實(shí)際上，雖然抗HBV 可以抑制HBV 復(fù)制、減輕肝臟炎癥與纖維化，但是不能代替針對(duì)肝纖維化的治療。臨床上HBV 復(fù)制得到良好控制，但是肝纖維化肝硬化持續(xù)存在與發(fā)展的情況并非少見，原因即在于CHB 肝纖維化程度與病毒復(fù)制水平并非完全平行，而HBV 感染導(dǎo)致的機(jī)體免疫功能異常、HSC (肝星狀細(xì)胞)自活化、肝組織微環(huán)境改變?nèi)绺窝苄律仍诟卫w維化病理發(fā)生中起重要作用，而纖維化的病理變化影響抗病毒的療效。對(duì)于慢性丙型肝炎也存在相似的情況。醫(yī)療實(shí)踐中，有不少患者是接受抗病毒、抗炎保肝與抗肝纖維化聯(lián)合治療，已經(jīng)有不少中西藥物聯(lián)合應(yīng)用(以西藥抗病毒、中藥抗炎保肝與抗肝纖維化)以提高臨床療效的報(bào)道。但存在以下缺陷:①多數(shù)研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，缺乏平行對(duì)照，多為自身對(duì)照。②評(píng)價(jià)指標(biāo)主要為血清肝纖維化標(biāo)志物(HA、LN、P-Ⅲ-P、Ⅳ-C)、血清肝功能以及B 超影像學(xué)(脾臟厚度等)，缺乏肝組織病理活檢更缺乏肝功能失代償?shù)乳L(zhǎng)期、硬終點(diǎn)觀察。③沒有對(duì)中西藥物之間相互影響、協(xié)同作用機(jī)制的研究。因此，尚缺乏證據(jù)確實(shí)、機(jī)制清楚的有效臨床方案。對(duì)于CHB 肝硬化能否逆轉(zhuǎn)，尚缺乏高質(zhì)量臨床證據(jù)與有效的治療方案。

我們近期擬圍繞“代償期CHB 肝硬化的組織病理逆轉(zhuǎn)”這一關(guān)鍵科學(xué)問題，將中西醫(yī)的優(yōu)勢(shì)結(jié)合與互補(bǔ)，以西藥降低病毒載量，中藥改善肝組織病理變化;中醫(yī)辨病與辨證相結(jié)合，體現(xiàn)一定個(gè)體化原則，設(shè)計(jì)不同的中西藥聯(lián)合應(yīng)用方案，開展多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，以肝組織病理活檢Ishak 纖維化評(píng)分為主要療效指標(biāo)，結(jié)合肝組織炎癥分級(jí)、血清肝纖維化替代生物學(xué)指標(biāo)、生活質(zhì)量量表等，考察中醫(yī)藥聯(lián)合抗病毒治療CHB 肝硬化的療效，以獲取中西醫(yī)結(jié)合促進(jìn)代償期肝硬化組織學(xué)逆轉(zhuǎn)的科學(xué)證據(jù)，形成有效臨床治療方案。并開展中西藥物的相互作用研究，探討中西藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)、機(jī)體關(guān)鍵病變的影響，以明確中西藥物聯(lián)合應(yīng)用、協(xié)同增效的作用機(jī)制。相信本課題開展與完成將對(duì)于充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，提高CHB 肝硬化的臨床療效等具有重要意義。

5 中醫(yī)藥抗肝纖維化對(duì)原發(fā)性肝癌的影響

原發(fā)性肝癌(簡(jiǎn)稱“肝癌”)發(fā)病廣、危害重，約90%的肝癌均由肝硬化發(fā)展而來，無論起始病因如何，多呈現(xiàn)出“肝炎→肝硬化→肝癌”的發(fā)展“三部曲”，可見肝硬化與肝癌關(guān)系密切，HBV、HCV 等病因是肝癌發(fā)生的根本原因，減少病因損害可降低肝癌的發(fā)生危險(xiǎn)因素［18］。然而，肝硬化的關(guān)鍵病理——肝纖維化是否可直接促進(jìn)肝癌形成，抑或僅僅是肝臟炎癥損傷的結(jié)果與肝癌形成的伴隨現(xiàn)象?既往研究不多，曾有爭(zhēng)議。我國臺(tái)灣地區(qū)著名的REVEAL 研究，共前瞻性隊(duì)列觀察了3 653 例CHB 患者11.3年左右，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清HBV DNA 水平是肝癌發(fā)生的高度危險(xiǎn)因素，如果患者HBV DNA 持續(xù)高水平，其發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)則顯著增高，反之亦然［19，20］。然而該研究缺乏治療干預(yù)，僅僅是現(xiàn)象觀察，缺少抗病毒治療降低血清HBV DNA 后肝癌發(fā)生率降低的證據(jù)，尚無法了解患者血清HBV DNA 水平與肝癌發(fā)生的因果關(guān)系。近年有報(bào)道應(yīng)用α 干擾素或核苷(酸)類抗CHB 較長(zhǎng)療程治療對(duì)肝癌有預(yù)防作用，但是研究設(shè)計(jì)方法不一、研究質(zhì)量參次不齊，所得結(jié)論尚不一致［19］，有的結(jié)果表明抗HBV 減少了肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究表明應(yīng)用LAM 5年有效抑制CHB(HBeAg 陰性)肝硬化患者血清HBV DNA，但是并不能阻止肝癌的發(fā)生［21］。在慢性丙型肝炎及其肝硬化中也存在同樣問題，即雖然清除了HCV，但是并不能減少肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［22，23］。此外，尚有資料表明［24］，慢性肝炎或肝硬化演變?yōu)楦渭?xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)與肝纖維化程度相關(guān)，慢性肝炎4 期纖維化(F4)患者每年發(fā)生原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)約為5.8%，而F1～F3期患者僅為0.5%～2.6%。這說明，在慢性肝炎肝硬化向肝癌的病理發(fā)展中，除了病毒等病因因素，其他因素也發(fā)揮著重要作用，而眾多資料證實(shí)肝硬化依然是肝癌發(fā)生最大風(fēng)險(xiǎn)的單一危險(xiǎn)因素，肝纖維化可直接促進(jìn)肝癌發(fā)生。其主要原因在于肝纖維化導(dǎo)致肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)構(gòu)成與分布等內(nèi)環(huán)境改變，而ECM 不僅與居處其中的肝臟細(xì)胞有相互影響，而且對(duì)肝臟細(xì)胞因子的釋放、激活等生物學(xué)功能也有重要關(guān)聯(lián)。目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)的肝纖維化促進(jìn)肝癌發(fā)生的分子病理機(jī)制包括:①基質(zhì)對(duì)細(xì)胞與細(xì)胞因子的影響:整合素信號(hào)傳導(dǎo)異常、基質(zhì)硬度增強(qiáng)、生長(zhǎng)因子的基質(zhì)隔離;②細(xì)胞之間相互影響:活化HSC 后與肝細(xì)胞旁分泌相互作用，NK 與NKT 細(xì)胞功能下降導(dǎo)致腫瘤免疫監(jiān)視缺乏等;③HSC 活化引起肝組織血管新生等。因此，有效的抗纖維化治療將降低肝癌的發(fā)生率，具有良好的發(fā)展前景，具有理論上的可行性。在亞洲，無肝硬化的HBV 攜帶者每年肝癌的發(fā)病率為0.4～0.6%，而在肝硬化患者中每年肝癌發(fā)病率為3.7%［25］。因此，如何有效阻止肝硬化、進(jìn)而抑制或減慢肝癌的發(fā)生，具有實(shí)踐上的必要性［26］。中醫(yī)藥具有防治慢性肝病的特色優(yōu)勢(shì)，正如吳孟超教授所言，“在藥物預(yù)防肝癌的發(fā)生方面，全世界目前都還沒有一個(gè)確切有效的方法，無論中醫(yī)還是西醫(yī)都處在同一條起跑線上，具有完全相同的機(jī)會(huì)和優(yōu)勢(shì)”［27］。日本學(xué)者小樣本觀察初步顯示部分中藥可預(yù)防肝癌發(fā)生，如小柴胡湯可使肝硬化的肝癌發(fā)生率有所下降［28］。近20年來，我國在中醫(yī)藥抗肝纖維化以及防治肝硬化領(lǐng)域取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，例如發(fā)現(xiàn)扶正化瘀膠囊具有良好抗肝纖維化及抗血管新生作用。然而，能否通過有效阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，以改善肝硬化，進(jìn)而防止肝癌的發(fā)生，尚缺乏證據(jù)。因此，多開展多中心、大樣本、隨機(jī)對(duì)照與隊(duì)列研究相結(jié)合的中醫(yī)藥抗肝纖維化對(duì)原發(fā)性肝癌影響的臨床研究與基礎(chǔ)探索十分必要，這將了解肝硬化向肝癌轉(zhuǎn)變的中醫(yī)病機(jī)演變規(guī)律，明確中醫(yī)藥基于抗肝纖維化而有效阻斷“肝硬化”“肝癌”的臨床療效、治法特點(diǎn)與作用機(jī)制，有效降低或延緩肝癌的發(fā)生率，促進(jìn)中醫(yī)肝臟病學(xué)科的創(chuàng)新發(fā)展。

6 中醫(yī)藥影響硬化肝組織再建與重構(gòu)的作用與效應(yīng)物質(zhì)

由于抗肝炎病毒、抗炎與抗肝纖維化等藥物的成功應(yīng)用，肝纖維化的逆轉(zhuǎn)已經(jīng)基本實(shí)現(xiàn)，但是對(duì)于肝組織結(jié)構(gòu)已經(jīng)破壞的肝硬化，能否與如何促進(jìn)肝組織有序地再建與重構(gòu)，從而促進(jìn)肝硬化疾病的根本好轉(zhuǎn)，依然是關(guān)系諸多慢性肝病患者健康的難題［29］。

不同階段的肝硬化其病理形態(tài)、功能表現(xiàn)不一致，其生化機(jī)制也各有特點(diǎn)，在肝硬化中后期階段除了HSC 活化、基質(zhì)代謝失衡等各階段相同病理機(jī)制，還有肝纖維化難以逆轉(zhuǎn)的其他特點(diǎn)。其一，膠原共價(jià)交聯(lián)與基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase，MMP)抵抗。肝纖維化后期氧化損傷使膠原異常交聯(lián)，改變膠原分子的MMP 活性位點(diǎn)——特定的蛋白質(zhì)序列結(jié)構(gòu)，使得膠原不再對(duì)MMP 敏感，導(dǎo)致病理沉積的膠原降解不足。其二，肝臟血管新生與結(jié)構(gòu)破壞，包括肝竇毛細(xì)血管化與血管吻合支形成、血管扭曲變形，導(dǎo)致門脈壓力升高。其三，干細(xì)胞分化與肝細(xì)胞再生。肝硬化時(shí)肝臟體積縮小、肝細(xì)胞數(shù)量不足，肝臟的自身干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等干細(xì)胞的歸巢與分化等異常。探討肝纖維化難以逆轉(zhuǎn)的問題不僅有助于進(jìn)一步闡明肝硬化的病理生理機(jī)制，也為肝硬化的治療研究提供藥理學(xué)基礎(chǔ)，如提供中藥活性成分篩選的關(guān)鍵靶標(biāo)等。

中醫(yī)藥防治慢性肝病有數(shù)千年的經(jīng)驗(yàn)積累，這些經(jīng)驗(yàn)為我們進(jìn)行肝硬化的治療學(xué)研究提供了豐富的資源。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝硬化是“積癥”，一方面，“氣無形不能結(jié)塊，結(jié)塊者必有形之血”。瘀血為肝硬化之體;另一方面，“虛損生積”，“虛損”乃肝硬化之根。但是虛與瘀的關(guān)系如何，破瘀與補(bǔ)益虛損在肝硬化組織重建過程中的相互關(guān)系等重要科學(xué)問題，是需要進(jìn)一步詮釋與深入闡明的問題。數(shù)千年來中醫(yī)治療肝硬化的經(jīng)驗(yàn)方數(shù)不勝數(shù)，對(duì)于這些經(jīng)驗(yàn)方既需要規(guī)范嚴(yán)格的療效驗(yàn)證，同時(shí)更需要對(duì)其中有效方藥的規(guī)律特征進(jìn)行研究，即這些方劑有何遣方用藥、配伍組合的特點(diǎn)?其治療肝硬化的現(xiàn)代生物學(xué)機(jī)制如何?

將中醫(yī)藥的傳統(tǒng)積累轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)踐優(yōu)勢(shì)，需要結(jié)合肝硬化的關(guān)鍵病理生理機(jī)制，遵循中醫(yī)藥治療學(xué)包括中藥化學(xué)的復(fù)雜與綜合特征，構(gòu)建新的研究平臺(tái)，對(duì)有效經(jīng)驗(yàn)方藥進(jìn)行深度研發(fā)。即以肝硬化逆轉(zhuǎn)的關(guān)鍵病理機(jī)制為藥理基礎(chǔ)，構(gòu)建生物活性評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)，結(jié)合植物化學(xué)分離分析技術(shù)，逐步篩選并發(fā)現(xiàn)影響硬化肝組織再生與重構(gòu)的有效方藥的活性物質(zhì)，表征其體內(nèi)相互作用與代謝特征，并根據(jù)這些活性成分的藥理與代謝特點(diǎn)重新組合中藥成分復(fù)方，逐步評(píng)價(jià)藥效，最終形成來源于傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，但是療效與質(zhì)量?jī)?yōu)于傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的創(chuàng)新中藥產(chǎn)品，促進(jìn)肝硬化的組織學(xué)逆轉(zhuǎn)與患者健康。例如，我們近10年來基于中藥復(fù)方抗肝纖維化的藥物血清藥理、血清藥物化學(xué)與藥效評(píng)價(jià)相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)扶正化瘀方的20 余種入血成分，其中有9 種成分針對(duì)肝臟實(shí)質(zhì)與間質(zhì)細(xì)胞在多個(gè)方面發(fā)揮主要藥效作用［30］，而且這些成分在正常與肝硬化動(dòng)物中有著明顯不同藥物代謝特征。這些工作初步提示，雖然肝硬化機(jī)制復(fù)雜、中藥體內(nèi)成分多樣且含量較低，但這些復(fù)雜的成分及其作用機(jī)制都可以被認(rèn)識(shí)。在此基礎(chǔ)上，以優(yōu)化組分或成分配方，并針對(duì)不同病因、不同階段的肝硬化進(jìn)行藥效考察，可望逐步獲得影響肝組織再建與重構(gòu)的有效干預(yù)措施，為廣大肝硬化患者帶來新的治療選擇。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì).臨床診療指南-消化系統(tǒng)疾病分冊(cè)［M］.人民衛(wèi)生出版社.2005.

［2］Sethasine S，Jain D，Groszmann RJ，et al.Quantitative histologicalhemodynamic correlations in cirrhosis ［J］.Hepatology，2012，55(4):1146 -1153.

［3］Sempoux C，Rahier J.Commentary:“Cirrhosis or not cirrhosis”:should we discontinue the term ［J］.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2012，36 (5):405 -7.

［4］Weng HI，Liu Y，Chen JL，et al.The etiology of liver damage imparts cytokines transforming growth factor beta1 or interleukin-13 as driving forces in fibrogenesis ［J］.Hepatology，2009，50 (1):230 -243.

［5］Lok AS，Mcmhon BJ.Chronic hepatitis B:update 2009［J］.Hepatology，2009，50 (3):661 -662.

［6］Garcia-Tsao G，F(xiàn)riedman S，Lredale J.Now There Are Many (Stages)Where Before There Was One:In Search of a Pathophysiological Classification of Cirrhosis ［J］.Hepatology，2010，51 (4):1445 -1449.

［7］D'amico G，Garcia-Tsao G，Pagliaro L.Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis:a systematic review of 118 studies［J］.J Hepatol，2006，44 (1):217 -231.

［8］Boyer TD，Haskal ZJ.American Association for the Study of Liver Diseases.The Role of Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt(TIPS)in the Management of Portal Hypertension:update 2009［J］.Hepatology，2010，51 (1):306.

［9］Hammel P，Couvelard A，Otoole D，et al.Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct ［J］.N Engl J Med.2001，344 (6):418-423.

［10］Chang TT，Liaw YF，Wu SS，et al.Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B ［J］.Hepatology，2010，52 (3):886 -893.

［11］Marcellin P，Gane E，Buti M.et al.Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B:a 5-year open-label follow-up study ［J］.Lancet.2013，381 (9865):468 -475.

［12］劉平，劉成，胡義揚(yáng)，等.扶正化瘀319 方治療肝炎后肝硬化的臨床觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志.1996，16 (8):459 -462.

［13］Liu P，Hu YY，Liu C，et al.Multicenter clinical study on Fuzhenghuayu capsule against liver fibrosis due to chronic hepatitis B［J］.World J Gastroenterol，2005，11 (19):2892 -2899.

［14］段鐘平，王寶恩，王泰齡.復(fù)方中藥861 沖劑治療乙型肝炎肝纖維化［J］.中華肝臟病雜志，1999，7 (1):38.

［15］尹珊珊，王寶恩，王泰齡，等.復(fù)方861 治療慢性乙型肝炎肝纖維化與早期肝硬化的臨床研究［J］.中華肝臟病雜志，2004，12 (8):467 -470.

［16］肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南［J］.中國肝臟病雜志(電子版)，2010，04:54 -59.

［17］劉成海，姚樹坤.肝硬化腹水的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，09:1171 -1174.

［18］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組.HBV/HCV 相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家建議［J］.中華肝臟病雜志，2013，21 (2):96-100.

［19］Chen CJ，Yang HI，Su J，et al.REVEAL-HBV Study Group.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level ［J］.JAMA，2006，295 (1):65 -73.

［20］Abu-Amara M，F(xiàn)eld JJ.Does antiviral therapy for chronic hepatitis B reduce the risk of hepatocellular carcinoma ［J］.Semin Liver Dis，2013，33 (2):157 -166.

［21］Papatheodoridis GV，Manolakopoulos S，Touloumi G，et al.Greece Cohort Study Group.Virological suppression does not prevent the development of hepatocellular carcinoma in HBeAg -negative chronic hepatitis B patients with cirrhosis receiving oral antiviral (s)starting with lamivudine monotherapy:results of the nationwide HEPNET ［J］.Greece cohort study.Gut，2011，60 (8):1109 -1116.

［22］Bruix J，Poynard T，Colombo M，et al.EPIC3 Study Group.Maintenance therapy with peginterferon alfa-2b does not prevent hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with chronic hepatitis C［J］.Gastroenterology，2011，140 (7):1990 -1999.

［23］Zhang DY，F(xiàn)riedman SL.Fibrosis-dependent mechanisms of hepatocarcinogenesis ［J］.Hepatology，2012，56 (2):769 -775.

［24］Kiyosawa K.Trend of liver cirrhosis as precancerous lesions［J］.Hepatol Res，2002，24:40 -45.

［25］Blonski W，KOTLYAR DS，F(xiàn)ORDE KA.Non-viral causes of hepatocellular carcinoma ［J］.World J Gastroenterol，2010，16 (29):3603 -3615.

［26］Blonski W，KOTLYAR DS，F(xiàn)ORDE KA.Non-viral causes of hepatocellular carcinoma ［J］.World J Gastroenterol.2010，16 (29):3603 -3615.

［27］吳孟超.中醫(yī)藥在肝癌防治中的作用、地位和存在的問題［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2003，9 (3):163.

［28］Oka H，Yamamoto S，Kuroki T，et al.Prospective study of chemoprevention of hepatocellular carcinoma with Sho-saiko-to (TJ-9)［J］.Cancer，1995，76 (5):743 -749.

［29］劉平，劉成海.肝硬化的組織學(xué)再建與重構(gòu)及其中藥干預(yù)作用［M］.10000 個(gè)科學(xué)難題醫(yī)學(xué)編委會(huì).10000 個(gè)科學(xué)難題·醫(yī)學(xué)卷.北京:科學(xué)技術(shù)出版社，2011:1088 -1090.

［30］Yang T，Shen DP，Wang QL，et al.Investigation of the absorbed and metabolized components of Danshen from Fuzheng Huayu recipe and study on the anti-hepatic fibrosis effects of these components［J］.J Ethnopharmacol，2013，148 (2):691 -700.