李祥 羅璨

老年呼吸系統(tǒng)感染抗菌藥物合理使用

李祥 羅璨

羅璨 副主任醫(yī)師

老年呼吸系統(tǒng)感染是老年人常見疾病，治療使用的抗菌藥物涉及面非常廣，由于老年人生理功能減退，機(jī)體對(duì)藥物的處置和藥物對(duì)機(jī)體的反應(yīng)性發(fā)生改變，同時(shí)因合并多種基礎(chǔ)疾病，其他用藥種類明顯增多導(dǎo)致潛在的藥物相互作用增加。因此，老年呼吸系統(tǒng)感染患者的合理用藥，必須綜合考慮老年人生理功能的特征性變化、基礎(chǔ)疾病合并用藥對(duì)抗菌藥物的影響，以及本地區(qū)病原菌分布和耐藥性等因素。

1 老年人的生理特點(diǎn)對(duì)抗菌藥物體內(nèi)過(guò)程的影響

1.1 對(duì)吸收的影響 老年人胃腸道活動(dòng)減弱，胃酸分泌減少，胃內(nèi)酸度降低，將影響口服制劑的溶解度和藥物的解離度，從而影響吸收。如四環(huán)素等也因溶解度降低減少吸收，紅霉素、青霉素V、阿莫西林等在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物則吸收可能增加。老年人胃排空速度減慢，致使大多數(shù)由小腸吸收的藥物吸收速率降低，達(dá)峰時(shí)間延遲，峰濃度降低，起效延遲。老年人消化道黏膜吸收面積減少30%左右，腸內(nèi)液體量也相應(yīng)減少，使一些不易溶解的藥物如氨芐西林等吸收減慢。

1.2 對(duì)分布的影響 老年人總體液和細(xì)胞外液與體質(zhì)量的比例分別減少15%～20%和35%～40%，水溶性藥物表觀分布容積減小，血藥濃度升高；脂溶性藥物表觀分布容積增大，藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。當(dāng)患者合并低蛋白血癥（見于腎病綜合征、嚴(yán)重肝硬化、燒傷、營(yíng)養(yǎng)不良、某些胃腸道疾病等）應(yīng)使用蛋白結(jié)合率高的藥物（如頭孢曲松），血清白蛋白過(guò)低或游離脂肪酸過(guò)高時(shí)，抗菌藥物的蛋白結(jié)合率降低使血中游離藥物濃度增高，可導(dǎo)致藥效或毒性增加。

1.3 對(duì)代謝的影響 老年人肝臟質(zhì)量減輕，肝血流量下降、肝微粒體酶活性降低等因素均可導(dǎo)致肝臟代謝功能減弱。對(duì)于肝清除率高或首過(guò)效應(yīng)明顯的藥物影響較為顯著，血藥濃度顯著增加；經(jīng)肝內(nèi)酶滅活的藥物半衰期往往延長(zhǎng)，血藥濃度升高，如異煙肼、利福平、伊曲康唑、伏立康唑、頭孢噻肟及利奈唑胺等；對(duì)必須經(jīng)肝臟活化才有效的藥物也有較大影響。

1.4 對(duì)排泄的影響 絕大多數(shù)抗菌藥物或其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄。隨年齡的增長(zhǎng)，腎小球?yàn)V過(guò)率及腎小管的主動(dòng)分泌功能減弱，導(dǎo)致藥物清除率逐漸降低，易發(fā)生藥物蓄積中毒。施國(guó)耀等［1］對(duì)健康志愿者的藥動(dòng)學(xué)研究顯示，靜滴青霉素、哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢他啶、慶大霉素、阿米卡星及氧氟沙星等7種主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物單劑給藥后，在老年組中的血清半衰期較年輕組平均延長(zhǎng)31.5%～64.5%，腎藥物清除率平均降低28.2%～82.4%，曲線下面積（AUC）增高13.1%～74.3%。經(jīng)驗(yàn)性每日給藥量宜減至正常治療量的2／3～1／2。因此，對(duì)于＜70歲的患者，宜根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率進(jìn)行給藥劑量調(diào)整，不宜簡(jiǎn)單參考血肌酐值水平。

2 基礎(chǔ)疾病合并用藥對(duì)抗菌藥物作用的影響

老年患者常因合并心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病使用多種藥物治療，臨床抗感染治療時(shí)，不僅要考慮基礎(chǔ)疾病對(duì)抗菌藥物選擇及安全性的影響，尤其要重視藥物間的相互作用對(duì)抗菌藥物的影響，尤其是藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用。

2.1 影響口服藥物在胃腸道吸收

2.1.1 pH值的影響：大部分抗菌藥物為弱酸或弱堿，其解離程度取決于環(huán)境的pH值及藥物本身的解離常數(shù)。酸性藥物在酸性環(huán)境或堿性藥物在堿性環(huán)境下解離程度低，脂溶性高，容易擴(kuò)散吸收。反之，酸性藥物在堿性環(huán)境或堿性藥物在酸性環(huán)境下解離程度高，脂溶性低，不容易擴(kuò)散通過(guò)膜吸收。如胃內(nèi)pH升高可使喹諾酮類吸收減少，因此喹諾酮類不宜與抗酸藥、抗膽堿藥、H2受體阻斷藥或質(zhì)子泵抑制劑等合用。

2.1.2 多價(jià)離子與藥物的相互作用：含二價(jià)或三價(jià)金屬離子（如鎂、鈣、鋅、鐵）的化合物在胃腸道內(nèi)可與某些抗菌藥物發(fā)生相互作用，形成難溶解的絡(luò)合物，影響抗感染療效。如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、頭孢地尼等不宜與含上述離子的制劑合用，如需合用，至少在抗菌藥物使用前4 h或使用后2 h服用。

2.1.3 胃腸運(yùn)動(dòng)的影響：促胃腸動(dòng)力藥、瀉藥通過(guò)增加胃腸道運(yùn)動(dòng)而加速其他藥物通過(guò)胃腸道，導(dǎo)致抗菌藥物吸收減少，特別是對(duì)那些需要與吸收表面長(zhǎng)時(shí)間接觸的抗菌藥物、緩控釋制劑及腸溶制劑?？鼓憠A能藥減弱胃腸道運(yùn)動(dòng)，可使藥物吸收增加，如地芬諾酯與呋喃妥因合用，可使后者的吸收增加1倍。

2.2 分布的改變 抗菌藥物的分布受多種因素的影響，主要包括器官血流量、血漿白蛋白水平、生物屏障等。有臨床意義的藥物相互作用多發(fā)生在2種或多種蛋白結(jié)合率高（＞90%）的藥物之間，主要是與血漿白蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，而導(dǎo)致有藥理活性的游離藥物濃度改變。常見的蛋白結(jié)合率高的藥物包括華法林、磺酰脲類降糖藥、阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥、他汀類、氯吡格雷等，當(dāng)所選擇的抗菌藥物也是高蛋白結(jié)合率者，要注意與上述藥物之間的相互作用。作用于心血管系統(tǒng)的合并用藥常能改變組織器官的血流量，一方面影響抗菌藥物的組織濃度，另一方面可改變肝血流量而影響抗菌藥物經(jīng)肝代謝，還能改變腎血流量而影響抗菌藥物經(jīng)腎排泄。

2.3 代謝的改變 肝臟細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶系（CYP450s）是主要的藥物代謝酶，合并用藥時(shí)易產(chǎn)生在CYP450s酶水平的藥物相互作用，包括底物競(jìng)爭(zhēng)性作用、藥酶抑制及藥酶誘導(dǎo)作用。藥酶誘導(dǎo)作用使其他藥物或本身代謝加速，導(dǎo)致藥效減弱（但可使前體藥物更快產(chǎn)生藥效），常見藥酶誘導(dǎo)劑如利福平、苯妥因、苯巴比妥等。藥酶抑制作用將減慢其他藥物代謝，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)，常見抑制劑如紅霉素、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、抗HIV的蛋白酶抑制劑等。由酶抑制產(chǎn)生的藥物相互作用較有臨床意義。因此在患者合并使用經(jīng)CYP450s代謝的藥物時(shí)，需考慮酶抑制作用的影響，還需考慮藥物對(duì)CYP450s競(jìng)爭(zhēng)的影響，尤其是合并使用免疫抑制劑、華法林等安全范圍較小的藥物時(shí)，如華法林（他克莫司、環(huán)孢素、他汀類）、大環(huán)內(nèi)酯類（氟喹諾酮類、三唑類抗真菌藥物、異煙肼）、抗HIV的蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用。

2.4 經(jīng)腎排泄作用的改變 腎臟是藥物排泄的主要器官，抗菌藥物的排泄與腎小管分泌、腎小球?yàn)V過(guò)率以及腎小管重吸收有關(guān)。在藥物相互作用環(huán)節(jié)影響抗菌藥物排泄主要機(jī)制為藥物競(jìng)爭(zhēng)腎小管同一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（主要為有弱酸性和弱堿性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)），有弱酸性藥物如青霉素衍生物、頭孢噻啶、兩性霉素B、更昔洛韋、阿昔洛韋、呋塞米和丙磺舒等，有機(jī)弱堿性藥物如苯丙胺、奎寧等。因2個(gè)系統(tǒng)均為非特異性，同一系統(tǒng)間可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，導(dǎo)致一種藥物抑制另一種藥物的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，減少其排泄，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。其影響結(jié)果有利有弊。如同為有機(jī)弱酸的丙磺舒可提高青霉素衍生物的血清濃度并延長(zhǎng)其抗菌活性；而兩性霉素B與更昔洛韋合用時(shí)，可導(dǎo)致更昔洛韋腎排出量減少而引起不良反應(yīng)。

2.5 導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增加的相互作用 見表1。

3 老年呼吸系統(tǒng)感染抗菌藥物合理使用原則

抗菌藥物的合理使用涉及藥物的選擇、給藥方案的制定（給藥途徑、用量、頻次、療程）、聯(lián)合用藥等。老年人抗菌藥物的合理使用還需考慮老年人生理、病理特點(diǎn)、基礎(chǔ)疾病及合并用藥的影響。

3.1 抗菌藥物的選擇 老年患者呼吸系統(tǒng)感染發(fā)病隱匿、病情進(jìn)展快、臨床表現(xiàn)不典型、病原菌耐藥等，造成預(yù)后差，死亡率高［2?3］。因此，應(yīng)盡早根據(jù)臨床表現(xiàn)、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等明確診斷，并盡早予以經(jīng)驗(yàn)性治療，并重視由經(jīng)驗(yàn)性治療向目標(biāo)性治療的過(guò)渡，強(qiáng)化送檢意識(shí)。研究表明延遲使用抗菌藥物是影響預(yù)后的最重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］，提倡一旦感染診斷明確，及時(shí)留取痰液和血液標(biāo)本后，即可給予抗感染治療。血培養(yǎng)結(jié)果在指導(dǎo)目標(biāo)性治療中亦占有相當(dāng)重要的地位，在住院患者中，血培養(yǎng)結(jié)果中約12%～25%可得到呼吸道病原菌陽(yáng)性結(jié)果［5］。

藥物選擇必須綜合考慮病原、機(jī)體及藥物三方面的因素。病原因素主要考慮感染部位常見病原菌、并參考本地區(qū)流行病學(xué)資料。機(jī)體因素主要考慮患者的特殊病理生理狀態(tài)、起病情況及病情嚴(yán)重程度。藥物因素主要考慮藥品的（1）抗菌譜；（2）耐藥性；（3）組織濃度；（4）安全性；（5）前期用抗菌藥物的影響；（6）合并用藥。

表1 部分抗菌藥物與其他常用藥物間的相互作用

老年患者宜選用毒性低并具有殺菌作用的抗菌藥物，β?內(nèi)酰胺類為首選，而毒性大的氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素等有明確應(yīng)用指征時(shí)，須在嚴(yán)密觀察下慎用，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)［6］。

老年重癥肺炎相關(guān)指南推薦抗感染治療應(yīng)采取初始經(jīng)驗(yàn)性治療和后續(xù)靶向性治療2個(gè)階段的連續(xù)策略［7］。初始推薦應(yīng)用具有抗假單胞菌活性的β?內(nèi)酰胺類（頭孢他啶、哌拉西林／他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南等）聯(lián)合氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等），迅速控制感染，即“重錘猛擊”，待病情穩(wěn)定，獲得病原及藥敏結(jié)果后，盡量選擇敏感抗菌藥物進(jìn)行目標(biāo)治療，即“降階梯治療”，不推薦廣譜覆蓋，以免加重抗菌藥物壓力選擇下的耐藥［8?9］。例如對(duì)最初分離敏感的細(xì)菌，經(jīng)3～4 d三代頭孢菌素的治療后，有可能誘導(dǎo)為耐藥菌［10］。

3.2 給藥途徑 適當(dāng)?shù)慕o藥途徑取決于很多因素，包括感染的嚴(yán)重程度、藥物的生物利用度和患者的自身因素等。老年人肌肉對(duì)藥物的吸收能力較差，注射后疼痛較顯著且易形成硬結(jié)，因此，盡量避免肌內(nèi)或皮下注射給藥方式［6］。老年患者口服給藥生物利用度變異較大，吸收速度較靜脈給藥緩慢，抗菌藥物濃度落在突變選擇窗（MSW）的時(shí)間延長(zhǎng)，易選擇出耐藥突變株，除輕癥感染外，多推薦通過(guò)靜脈給藥使抗菌藥物快速在感染部位達(dá)到有效治療濃度或防耐藥突變濃度（大于MPC），但要注意根據(jù)患者心臟負(fù)荷能力嚴(yán)格控制輸液量及輸液速度。一般輕、中度社區(qū)獲得性肺部感染可采用口服序貫療法［11］，以縮短住院時(shí)間，減少醫(yī)院內(nèi)交叉感染，降低醫(yī)療費(fèi)用。

抗菌藥物局部霧化吸入給藥應(yīng)盡量避免。相關(guān)研究顯示，接受氨基糖苷類霧化給藥患者初期口咽寄生革蘭陰性菌明顯減少，然而后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)耐藥的革蘭陰性菌增加，并由這些菌所致肺炎的發(fā)生［5］，增加了抗感染治療的難度。

3.3 根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)／藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（PK／PD）特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案 依據(jù)PK／PD特點(diǎn)，抗菌藥物可分為濃度依賴性、時(shí)間依賴性及時(shí)間依賴性且抗生素后效應(yīng)（PAE）較長(zhǎng)者3類，實(shí)施治療時(shí)應(yīng)根據(jù)其不同特性優(yōu)化給藥方案。

時(shí)間依賴性抗菌藥物包括β?內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類及林可酰胺等。這類藥物濃度超過(guò)最低抑菌濃度（MIC）的4～5倍時(shí)，其殺菌活力達(dá)到飽和，盲目加大劑量對(duì)治療毫無(wú)意義。其療效預(yù)測(cè)指標(biāo)為高于MIC的有效治療時(shí)間（T＞MIC）。多數(shù)β?內(nèi)酰胺類藥物T＞MIC超過(guò)40%～50%時(shí)，其殺菌活性可＞85%。因此這類藥物對(duì)于老年患者，宜采取常規(guī)劑量的1／2～2／3，每天多次給藥的方法，延長(zhǎng)有效治療時(shí)間。一些研究表明，在藥品穩(wěn)定性能得到保障的情況下，還可以延長(zhǎng)每次靜脈輸液的時(shí)間，可能獲得額外收益［12?14］。

新一代大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素）、利奈唑胺、糖肽類和唑類抗真菌藥不僅具有時(shí)間依賴性，而且還表現(xiàn)較長(zhǎng)的PAE，該類藥物殺菌活性與AUC／MIC有關(guān)，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間來(lái)增加它的AUC，可更好地提高臨床療效［15］。在耐藥菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染時(shí)，也可以同時(shí)增加給藥次數(shù)來(lái)加強(qiáng)抗感染效果。

濃度依賴性藥物包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、酮內(nèi)酯類，達(dá)托霉素等。其對(duì)致病菌的殺菌作用在很大范圍內(nèi)與峰濃度或給藥劑量相關(guān)，濃度是決定臨床療效的主要因素，但不能超過(guò)毒性劑量。對(duì)于安全范圍較窄的藥物如兩性霉素B、氨基糖苷類，老年患者在增加此類藥物給藥劑量或濃度時(shí)，尤其要注意藥物的不良反應(yīng)。3.4 劑量調(diào)整 老年人肝腎功能呈生理性減退，用藥劑量需根據(jù)肝腎功能進(jìn)行調(diào)整，尤其是有肝腎毒性的藥物。一般來(lái)說(shuō)，高齡患者初始治療劑量可用正常劑量的1／2～ 2／3。

3.5 療程 老年人抗菌藥物的療程應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度、病原菌種類、感染部位而定，一般較年輕人可以適當(dāng)延長(zhǎng)，爭(zhēng)取徹底治愈感染。如老年肺炎，常需退熱后繼續(xù)使用抗菌藥物7～10 d，以避免病情反復(fù)［16］。但不適當(dāng)延長(zhǎng)療程非但不能降低復(fù)發(fā)率，反而增加耐藥菌株，并成為復(fù)發(fā)的病原菌［17］。

3.6 聯(lián)合用藥 老年患者呼吸道常有多種病原菌定植，而且由于反復(fù)感染多次治療，感染往往由多種病原菌導(dǎo)致，經(jīng)驗(yàn)性治療常需聯(lián)合用藥。如老年性吸入性肺炎，發(fā)生需氧菌與厭氧菌混合感染概率較高。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（AST）經(jīng)驗(yàn)性治療推薦：β內(nèi)酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類聯(lián)合甲硝唑、替硝唑、奧硝唑或左旋奧硝唑。值得一提的是，對(duì)一些致病菌明確的單一細(xì)菌所致的肺部感染，并不支持同時(shí)應(yīng)用2種藥物取代單一的藥物治療［18?20］，但針對(duì)中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)生的銅綠假單胞菌的感染例外［20］。

綜上所述，老年呼吸系統(tǒng)感染抗菌藥物的合理使用，首先應(yīng)了解老年患者藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，其次應(yīng)兼顧基礎(chǔ)疾病合并用藥與抗感染藥物間的相互作用，根據(jù)抗菌藥物合理使用的相關(guān)原則選擇并使用藥物?？垢腥局委煹轿欢辉轿?，是醫(yī)師和藥師的共同努力方向。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2014.09.004

2014?07?20）

210002江蘇省南京市，中國(guó)人民解放軍第八一醫(yī)院藥學(xué)科（李祥）；210029江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部（羅璨）

羅璨，Email：annyluocan＠163.com