朱 雙 張愛忠 姜 寧 任 文 蔡 鵬 王法明穆 洋 王立學(xué) 張欣鑫

(黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動物科技學(xué)院，大慶 163319)

抗生素時代始于1928年，亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素。1967年美國外科醫(yī)生William H.Stewart指出傳染病已基本上被擊敗，并可能中斷其傳播途徑。然而，這一觀點沒有持續(xù)半個世紀(jì)就被學(xué)者推翻［1-2］。正是由于抗生素耐藥病原菌的出現(xiàn)，導(dǎo)致21世紀(jì)的人們越來越關(guān)注食品的安全與衛(wèi)生［2］。世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)言，在2000年至2020年之間幾乎有10億人會被感染結(jié)核分枝桿菌，大約35億人將死于毒性更強的抗生素耐藥性細(xì)菌［3-4］。2004年，美國傳染病學(xué)會(IDSA)報道，大部分(70%以上)的細(xì)菌病原體可引起致命的感染，而這致命的感染很可能就是耐藥性細(xì)菌感染［5-6］。雖然人們?yōu)榱吮苊馕⑸锬退幮缘陌l(fā)展，已經(jīng)采取了一些預(yù)防措施，但仍然迫切需要新的抗菌藥物和新的戰(zhàn)略來克服耐藥菌的問題。實踐證明，在藥物治療上使用廣譜抗生素往往是沒有必要的，未來的藥物治療應(yīng)適用于特定目標(biāo)，而細(xì)菌素因其有一個相對狹窄的抗菌譜或許可以滿足需求［7-8］。本文對細(xì)菌素的最新研究進行了歸納和分析，以期為這類具有很好應(yīng)用前景的抗菌肽類的研究和開發(fā)提供有利參考。

1 細(xì)菌素的概念

Gratia［9］在1925年就發(fā)現(xiàn)大腸桿菌的v菌株可以抑制Φ菌株的生長發(fā)育，接下來Gratia和Fredericq對v菌株進行了成功分離，并發(fā)現(xiàn)了一種物質(zhì)在起作用，此物質(zhì)與噬菌體相類似，F(xiàn)redrericq 稱其為大腸桿菌素［10］。Roger［11］在 1928 年首次發(fā)現(xiàn)乳酸鏈球菌的代謝產(chǎn)物可以抑制乳酸菌的生長，后來經(jīng)鑒定此代謝產(chǎn)物是乳酸菌素。細(xì)菌素這一定義最早是在1953年由Jacob提出，后由Konisly再次完善。細(xì)菌素對于產(chǎn)生菌相近的菌株具有特異性［12］，而且?guī)缀跛械募?xì)菌都能產(chǎn)生1種或1種以上的細(xì)菌素［13］。細(xì)菌素是由許多細(xì)菌產(chǎn)生的小抗菌肽(AMPs)，與抗生素不同的是，細(xì)菌素由核糖體合成，需經(jīng)翻譯后修飾被活化并且通過專門的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)運輸?shù)桨夥娇砂l(fā)揮其作用，它通過作用于靶細(xì)胞膜來抑制靶細(xì)胞的生長，但合成細(xì)菌素的細(xì)胞對其合成的細(xì)菌素具有免疫性。

在細(xì)菌的世界里，細(xì)菌繁殖無處不在，這種特質(zhì)的傳播已經(jīng)得到發(fā)展，事實證明轉(zhuǎn)座因子(transposable elements)，如共軛質(zhì)粒或轉(zhuǎn)座子，負(fù)責(zé)細(xì)菌素的產(chǎn)生［14］。細(xì)菌素在自然界發(fā)揮著重要的作用，它們提供給合成細(xì)菌素的細(xì)菌共同擁有的資源并與其他細(xì)菌競爭優(yōu)勢，在微生物組成方面發(fā)揮了積極的作用［15］。

2 細(xì)菌素的分類

細(xì)菌素構(gòu)成一組肽類異質(zhì)群體，在規(guī)模、結(jié)構(gòu)和模式上都有很大不同。在革蘭氏陰性菌中，大多數(shù)大腸桿菌等腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌素通常被稱為microcins(小肽)或者大腸桿菌素(較大的蛋白質(zhì))。microcins被分為 2 類［16］，第 1類 microcins分子質(zhì)量相對較小(＜5 ku)，并含有豐富的翻譯后修飾，比如:含有7個氨基酸的 microcin C7［17］，有21個氨基酸殘基長的 microcin J25［18］等。第2類microcins分子質(zhì)量較大(5～20 ku)，這類細(xì)菌素很少或沒有翻譯后被修飾，如microcin E492［19］、大腸桿菌素 V［20］、H47［21］等。

革蘭氏陽性菌的細(xì)菌素可分為2大類:羊毛硫抗生素(Ⅰ類)和非羊毛硫抗生素(Ⅱ類)。羊毛硫氨酸抗生素是含有硫醚基的環(huán)結(jié)構(gòu)(稱為羊毛硫氨酸或β-甲基羊毛硫)翻譯后被修飾，含有19～38個氨基酸的小肽［22］。一些羊毛硫氨酸抗生素也可以含有其他不尋常修飾的氨基酸，如lactocin S中的D-丙氨酸［23］。由于它們結(jié)構(gòu)多樣，所以羊毛硫抗生素有多種子分類，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多達11種子類羊毛硫抗生素，乳酸鏈球菌素、枯草菌素、3147乳鏈球菌素和蘇云金菌素CD是一類乳酸鏈球菌素類的成員，其中乳鏈菌肽是最具特色的［24-25］。

Ⅱ類細(xì)菌素是含25～60個氨基酸，具有陽離子性、熱穩(wěn)定性的未經(jīng)修飾的抗微生物肽(除了形成二硫鍵的環(huán)肽環(huán)化)。乳酸菌(LAB)經(jīng)常作為Ⅱ類細(xì)菌素的生產(chǎn)者。相比I類細(xì)菌素，Ⅱ類成員更多，可以進一步分為4個小類［15］:1)Ⅱa類細(xì)菌素(例如片球菌素PA-1、A和P，腸道菌素mesentericin Y105和àleucocin)，含有N末端一致序列(YGNGVxCxxxxCxVxWxxA，其中x是任意氨基酸)。這些肽具有強大的抗李斯特菌的活性，常被稱為片球菌素類細(xì)菌素，其中片球菌素PA-1是本類成員中第1個最具特點的細(xì)菌素。2)Ⅱb類細(xì)菌素，其全部活性依賴于2個不同的肽(例如ABP-118、乳球菌素 G、植物乳桿菌 EF和 JK)，為二肽互補作用的細(xì)菌素。3)Ⅱc類細(xì)菌素是周期性的細(xì)菌素，具有循環(huán)結(jié)構(gòu)(例如腸道菌素AS-48、lactocyclicin Q 和 garvicin的 ML)。4)Ⅱd類細(xì)菌素包括線性非片球菌素類似肽細(xì)菌素(例如球菌素A、B和腸道菌素B)。由于生化多樣性，細(xì)菌素的分類仍沒有統(tǒng)一定論，多年來人們提出了很多不同的分類［15，26-27］，糖化分類尚未得到結(jié)果。最近發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌素，包括sublancin glycocin F［28-29］，有人建議，將具有α碳之間連桿機構(gòu)的含硫細(xì)菌素(例如thuricin CD和subtilosin A)定義為一個被稱為 sactibiotics的新類［30］。

3 細(xì)菌素的作用機制

細(xì)菌素構(gòu)效關(guān)系的研究是很重要的，合理的設(shè)計有利于細(xì)菌素在醫(yī)藥上的應(yīng)用。根據(jù)基本原理設(shè)計的肽，依賴于對肽結(jié)構(gòu)的了解，其中包括修飾、加工、操作和免疫模式的分子機制。因為對大多數(shù)細(xì)菌素結(jié)構(gòu)的了解十分有限，所以要達到合理設(shè)計有很大的難度。人們普遍認(rèn)識到，乳酸菌細(xì)菌素通過細(xì)胞膜上的孔殺傷靶細(xì)胞，抑制細(xì)胞壁合成［31］。在孔隙的性質(zhì)、大小、不同化合物的穩(wěn)定性和導(dǎo)電性方面，不同細(xì)菌素之間有很大的差別［32］。研究表明，細(xì)菌素能夠非特異性地吸附到細(xì)胞表面，但其是否可以與細(xì)胞特異性地結(jié)合則取決于細(xì)胞壁和質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)。革蘭氏陰性細(xì)菌素在發(fā)揮作用前與敏感菌細(xì)胞膜上特定的受體結(jié)合，而革蘭氏陽性細(xì)菌素對敏感菌的吸附能力就沒有那么強，極有可能不與特定的受體結(jié)合而直接發(fā)揮作用［33］。

細(xì)菌素的作用模式一般分2類，一類為能量依賴性的，另一類為非能量依賴性的。乳酸鏈球菌素(nisin)是前1類細(xì)菌素的代表，此類細(xì)菌素可以吸附于敏感菌細(xì)胞膜，同時在膜內(nèi)形成通透孔道，孔的形成會導(dǎo)致泄漏低分子質(zhì)量化合物(例如K+、H+、磷酸鹽)，導(dǎo)致對胞內(nèi)有害質(zhì)子動力的耗盡，最后細(xì)胞因自溶而死亡［34］。膜電位的存在是這種作用的前提條件。第2類非能量依賴性細(xì)菌素與第1類能量依賴性細(xì)菌素的作用方式不同，它與膜電位無關(guān)，是受體蛋白位于敏感菌細(xì)胞膜上并形成親水通道，作用方式主要是通過破壞膜的完整性最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［35］。

4 細(xì)菌素的應(yīng)用

4.1 食品工業(yè)

細(xì)菌素在食品防腐、醫(yī)藥、動物保健醫(yī)療和人類疾病防治等方面都有很重要的應(yīng)用。乳酸菌對許多食品腐敗菌有抑制作用，而乳酸菌又是普遍認(rèn)可的安全菌種，乳酸鏈球菌素在英國是第1個可應(yīng)用于食品中的細(xì)菌素，可以抑制奶酪中的肉毒桿菌。乳酸鏈球菌素在美國是唯一許可添加在食品中的細(xì)菌素，截止到目前已有非常多的國家承認(rèn)它是安全的食品防腐劑。澳大利亞的Davidson發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)菌素piscicolin，piscicolin是對李斯特菌具有很高抑制力的乳酸菌細(xì)菌素，將應(yīng)用于食品加工業(yè)［36］。

4.2 動物生產(chǎn)及醫(yī)療領(lǐng)域

細(xì)菌素目前在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用還很少，由于乳酸菌在動物腸道內(nèi)是優(yōu)勢菌，所以很多學(xué)者利用它們生產(chǎn)益生菌，調(diào)節(jié)動物胃腸道菌群。有研究表明，給雞飼喂無害的微生物蛋白質(zhì)，可以減少雞小腸內(nèi)彎曲桿菌的數(shù)量。王全溪等［37］在肉雞飼糧中添加乳酸菌素，結(jié)果顯示:乳酸菌素可顯著提高肉雞增重，降低肉雞料重比，且添加一定量的乳酸菌素可顯著提高肉雞抗氧化能力。有報道稱在奶牛乳頭封口添加lacticin 3147可以抑制革蘭氏陽性菌的感染，并且lacticin 3147可以防止奶牛乳房炎［38］。

一些研究已經(jīng)表明，使用細(xì)菌素生產(chǎn)菌比純的細(xì)菌素對改善腸道健康具有更顯著的效果［39-41］。這可能由于純的細(xì)菌素在通過腸道時容易被胃腸道中不同的蛋白水解酶分解，尤其是通過胃的時候，更易被分解，使其在到達作用部位之前就失活了。另外，抗菌肽是由腸道中的益生菌產(chǎn)生的，可以與腸道中的致病性微生物對抗，且對腸道菌群組成具有一定的貢獻作用［42-44］。Corr等［45］發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞增生使被李斯特菌感染的小鼠唾液中乳桿菌UCC118益生菌減少，而UCC118益生菌可對Ⅱb類細(xì)菌感染李斯特菌病原體的活性產(chǎn)生作用。此外，Casey 等［46］和 Walsh 等［47］研究表明，在口服的牛奶中補充益生菌株，其中乳酸菌產(chǎn)生的細(xì)菌素可以減少由沙門氏菌感染的豬腹瀉。細(xì)菌生產(chǎn)乳酸片球菌素和乳酸乳球菌素可以減少耐萬古霉素的腸球菌(VRE)在小鼠腸道的定植，此外，益生菌可以調(diào)節(jié)并刺激腸黏膜免疫反應(yīng)［48-49］。細(xì)菌素的生物合成基因已被證明是調(diào)節(jié)宿主感染炎癥反應(yīng)的因素［50］。通過對植物乳桿菌細(xì)菌素(植物乳桿菌)的研究表明，植物乳桿菌基因可影響細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10(IL-10)分泌外周血單核細(xì)胞［51］。在另一項研究中，一些參與了植物乳桿菌的產(chǎn)生和分泌的基因被證明其對樹突狀細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)作用［52］。

細(xì)菌抗菌肽具有一些重要的功能，如窄譜活性、高效力和快速殺滅細(xì)菌［53-54］。腸球菌信息素是定向抗菌治療的模型(PMC-EF)，糞腸球菌的信息素基因序列(cCF10)被融合到大腸桿菌素的Ia基因中，從而讓大腸桿菌素直接對耐萬古霉素腸球菌(VRE)產(chǎn)生作用。這種定向抗菌治療在體外和VRE導(dǎo)致的菌血癥小鼠中都進行了測試。試驗結(jié)果顯示，在用PMC-EF孵育后，VRE的增殖被抑制了85%。同時，所有經(jīng)過PMC-EF處理后的小鼠都存活下來了，而未處理的小鼠在4 d內(nèi)死亡［55］。最近的幾項研究已經(jīng)顯示出可喜的成果，例如，一些益生菌產(chǎn)生的細(xì)菌素存在于胃腸道中［56］，并可以消滅傳染性病原體;細(xì)菌素subticin 112對小鼠的最大耐受劑量大于20 g/kg BW，根據(jù)急性毒性試驗國家標(biāo)準(zhǔn)中的急性毒性劑量分級表，subticin 112 屬于無毒藥物［57］。

4.3 畜禽飼料

細(xì)菌素在飼糧中主要有2個方面的重要應(yīng)用:1)細(xì)菌素可以保護飼料，避免飼料本身被致病菌污染;2)細(xì)菌素主要作為飼料添加劑或飲用水添加劑使用，可以預(yù)防致病菌對動物腸道的危害。在肉雞的飲水中投放細(xì)菌素microcin 24可以使肉雞腸道中的鼠沙門氏菌數(shù)目降低［58］。革蘭氏陰性細(xì)菌素J25可以降低沙門氏菌感染的幾率［59］。益生菌(乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、非致病性大腸埃希氏菌和酵母菌)的代謝物和抗菌劑包括有機酸和細(xì)菌素，一些研究已經(jīng)表明，將產(chǎn)細(xì)菌素的菌株制備成益生素活菌制劑或?qū)⒓?xì)菌素作為飼料添加劑，可明顯提高動物生長速度和飼料利用率。雖然細(xì)菌素的發(fā)現(xiàn)時間比較早，但其在動物上的應(yīng)用與開發(fā)卻比較晚，由于抗生素耐藥及其殘留等問題的日益嚴(yán)峻，細(xì)菌素才逐漸被人們關(guān)注。細(xì)菌素的應(yīng)用可以替代或減少飼料中抗生素添加劑的濫用，所以細(xì)菌素在畜牧生產(chǎn)中的應(yīng)用前景非常廣闊。

5 小結(jié)

世界范圍內(nèi)的抗生素耐藥性細(xì)菌感染正以一種嚴(yán)重威脅人類和動物健康的驚人速度增加，而細(xì)菌素是對其極有前途的治療手段，因為它可以快速殺傷病原體的特異性和活性。如何對細(xì)菌素的功能進行研究以掌握其毒性和免疫性，將細(xì)菌素投入畜禽生產(chǎn)中應(yīng)用，是至關(guān)重要的。同時，通過基因組挖掘及傳統(tǒng)的篩選方法來發(fā)現(xiàn)和設(shè)計新的肽，對于全面了解對抗抗生素耐藥病原菌也是十分重要的。細(xì)菌素具有與抗生素飼料添加劑相近的有益作用，同時自身也具有許多優(yōu)質(zhì)特性，比如:殺菌具有選擇性、無副作用、不在動物體內(nèi)蓄積、無抗藥性，同時還具有耐低溫貯藏，熱穩(wěn)定性等優(yōu)質(zhì)特性，所以細(xì)菌素在動物生產(chǎn)上的應(yīng)用必將取得突破性進展。

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