孫艷紅，崔涌，李曉倩，孫喜家

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，沈陽110001）

七氟烷對內(nèi)毒素致大鼠急性肺損傷氧合指數(shù)的影響

孫艷紅，崔涌，李曉倩，孫喜家

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科，沈陽110001）

Sevoflurane Protectsagainst Endotoxin-induced Acute Lung Injury in Ratthrough the Improvementin Oxygenation

選取40只Wistar大鼠，體質(zhì)量220～260 g，隨機均分為4組：對照組、內(nèi)毒素組、1.0和1.5MAC七氟烷組。在實驗開始前（0 h），實驗1 h、2 h、3 h及4 h時采集大鼠動脈血行，血氣分析并計算氧合指數(shù)（氧分壓/吸入氧濃度，PaO2/FiO2）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)0 h和1 h時各組間氧合指數(shù)無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），內(nèi)毒素組2 h氧合指數(shù)明顯低于本組0 h及對照組2 h指標（P＜0.05）；1.0和1.5MAC組2 h、3 h和4 h時氧合指數(shù)明顯低于本組0 h及對照組同一時間指標（P＜0.05），3 h和4 h高于同時間的內(nèi)毒素組（P＜0.05），但低于同時間的對照組（P＜0.05），1.0和1.5MAC組間各時間段氧合指數(shù)無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。因此認為吸入七氟烷可以改善內(nèi)毒素致大鼠急性肺損傷肺臟氧合指數(shù)。

內(nèi)毒素；七氟烷；急性肺損傷；氧合指數(shù)

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是呼吸功能衰竭的主要原因，死亡率可達60%～70%［1］。ALI多由內(nèi)毒素血癥所致，臨床表現(xiàn)為低氧血癥，病理表現(xiàn)為肺中性粒細胞浸潤、肺泡-毛細血管膜通透性增加，肺組織水腫。七氟烷可以有效抑制細胞因子的釋放，抑制內(nèi)毒素所致的肺泡上皮細胞釋放炎性調(diào)節(jié)因子，在一定程度上可改善肺泡毛細血管膜的通透性，減輕肺損傷程度［2］。不同濃度不同作用時間的七氟烷抑制細胞因子釋放的程度不同［3］，本實驗ALI后吸入1.0和1.5MAC的七氟烷4 h，與臨床所用劑量和時間相符，在大鼠相當于2.4%及3.6%吸入濃度［4］，觀察不同濃度七氟烷對內(nèi)毒素致大鼠急性肺損傷后肺臟氧合指數(shù)的影響，為臨床麻醉用藥提供理論基礎。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與分組

清潔級Wistar大鼠40只，雌雄不限，體質(zhì)量220～260 g，由中國醫(yī)科大學實驗動物中心提供。根據(jù)文獻［5］確定每組10只，隨機均分為4組：對照組、內(nèi)毒素組、1.0肺泡氣最低有效濃度（minimal alveolar concentration，MAC）和1.5MAC七氟烷組。

1.2 實驗方法

1.2.1 動物模型制備及處理：大鼠腹腔注射異戊巴比妥鈉（100 mg/kg），待大鼠對疼痛刺激不再有反應時氣管切開，插管后接小動物呼吸機行機械通氣，潮氣量8 mL/kg，呼吸頻率65～70次/min，氣道壓維持在3～10 cmH2O。左頸內(nèi)動脈插管用于測定動脈壓，左股靜脈插管用于輸液和給藥，輸注乳酸鈉林格氏液（10 mL·kg-1·h-1），各項操作完畢穩(wěn)定30 min后（0 h）采集動脈血（0.2 mL）進行血氣分析后開始實驗。對照組股靜脈注射生理鹽水（1.2 mL）后機械通氣4 h，內(nèi)毒素組股靜脈注射LPS（5 mg/kg）后機械通氣4 h，1.0和1.5MAC七氟烷組：股靜脈注射LPS（5 mg/kg）后機械通氣，分別吸入七氟烷1.0、1.5MAC 4 h。應用Datex麻醉氣體監(jiān)測儀監(jiān)測七氟烷、吸入氧濃度和呼氣末CO2分壓（PETCO2），維持PETCO235～45 mmHg（1 kPa=7.5 mmHg），Ohmeda麻醉機供給氧氣和七氟烷，調(diào)節(jié)吸入氧濃度為0.8，根據(jù)監(jiān)測七氟烷的MAC值調(diào)節(jié)麻醉藥揮發(fā)罐刻度，將其控制在所需的濃度。對照組和內(nèi)毒素組每隔1 h腹腔注射異戊巴比妥鈉（30 mg/kg）維持麻醉，實驗中如大鼠自主呼吸同呼吸機抵抗，靜脈注射維庫溴銨（0.1 mg/kg）維持肌松。

1.2.2 氧合指數(shù)測定：實驗進行前（0 h）、1 h、2 h、3 h及4 h時采集動脈血（0.2 mL）行血氣分析并計算氧合指數(shù)（氧分壓/吸入氧濃度，PaO2/FiO2）。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

各組0 h和1 h氧合指數(shù)比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），內(nèi)毒素組2 h氧合指數(shù)明顯低于0 h及對照組2 h（P＜0.05）；1.0和1.5MAC組2 h、3 h和4 h時氧合指數(shù)明顯低于0 h及對照組同一時間指標（P＜0.05），3 h和4 h氧合指數(shù)高于同時間的內(nèi)毒素組（P＜0.05），但低于同時間的對照組（P＜0.05），1.0和1.5MAC組間各時間段指標比較沒有統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見表1。

表1 各組不同時間點氧合指數(shù)比較

表1 各組不同時間點氧合指數(shù)比較

與對照組比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01；3）與內(nèi)毒素組比較P＜0.05；與同組0 h比較，4）P＜0.05，5）P＜0.01.

3 討論

內(nèi)毒素所致的急性肺損傷臨床表現(xiàn)之一是肺氧合障礙、氧合指數(shù)降低，主要是內(nèi)毒素引起單核細胞和中性粒細胞浸潤并釋放大量的炎性介質(zhì)導致上皮細胞損傷，引起肺泡毛細血管膜通透性升高、血漿蛋白滲出，肺水含量增加所致。氧合指數(shù)是反應肺臟氧合狀態(tài)的簡便可靠指標，降低肺臟的炎性反應，降低肺水的生成或促進肺水的吸收對改善氧合起到至關重要的作用，肺損傷時吸入麻醉藥七氟烷或可改善肺臟的氧合狀態(tài)。

本研究選擇七氟烷的濃度為1.0和1.5MAC，大鼠相當于2.4%及3.6%吸入濃度，吸入時間為4 h，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是內(nèi)毒素誘導急性肺損傷早期的重要標志物，七氟烷抑制TNF-α產(chǎn)生時間在4 h時最強，有效濃度自2.2%開始，最強濃度為3.3%［3］，故本實驗亦采取相近的七氟烷濃度，作用時間4 h。

本研究結(jié)果表明，肺損傷時吸入不同濃度的七氟烷4 h可明顯改善內(nèi)毒素致急性肺損傷后肺臟的氧合情況，與對照組比較，肺臟氧合指數(shù)明顯升高。本文作者前期研究證實七氟烷可不同程度降低肺水含量和濕重/干重比，對損傷肺臟的病理形態(tài)學亦有明顯的改善，包括炎性細胞浸潤、肺泡出血等均明顯減輕［6］，說明七氟烷可減輕肺臟內(nèi)炎性細胞浸潤，減少肺水生成，減輕肺水腫，提高氧合指數(shù)。

七氟烷對內(nèi)毒素致急性肺損傷肺氧合指數(shù)的改善機制復雜，研究表明七氟烷可降低細胞炎性因子產(chǎn)生及減少炎性細胞在肺組織中的聚集，降低肺泡毛細血管膜通透性，減輕血管損傷所致蛋白滲漏，降低肺水含量，提高氧合指數(shù)［5］。七氟烷對急性肺損傷后肺泡水的再吸收影響不明顯，主要是通過抑制肺泡上皮細胞的炎性反應減輕肺臟的損傷，降低肺泡毛細血管膜的通透性，減輕肺損傷導致的血管滲漏，降低肺水的生成，從而提高肺臟的氧合［7］。內(nèi)毒素所致急性肺損傷肺泡灌洗液中以中性粒細胞為主，七氟烷可減少肺泡灌洗液中細胞總數(shù)及蛋白含量，細胞因子誘導的中性粒細胞趨化因子1（cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1，CINC-1）和單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）明顯減少［8］，減輕炎性細胞的聚集，抑制炎性細胞與內(nèi)皮細胞的黏附［9］，抑制炎性反應降低肺泡膜的高通透性。七氟烷可以激活肺泡上皮細胞上的γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）A受體信號通路，產(chǎn)生抑制炎性反應作用，保護肺臟，或者使肺泡巨噬細胞內(nèi)CINC-1等炎性因子的表達降低［3，10］，從而減輕肺臟的炎性反應。

提高氧合指數(shù)是內(nèi)毒素所致急性肺損傷臨床治療手段之一，伴有ALI或ARDS的患者如需手術治療，術中全身麻醉藥物的選擇及在ICU病房鎮(zhèn)靜藥物的應用均可影響肺臟的病理生理，應用七氟烷麻醉或鎮(zhèn)靜治療可改善ALI或ARDS患者氣體交換，主要是依賴于七氟烷可以抑制肺臟炎性反應，減少肺泡內(nèi)炎性細胞的聚集，降低肺泡毛細血管膜的通透性，減少肺水生成，減輕肺損傷，為臨床上急性肺損傷機械呼吸時提供簡便易行的治療方式，也為此類患者麻醉中藥物選擇及ICU術后鎮(zhèn)靜提供理論依據(jù)。

七氟烷是目前臨床上應用最廣泛的吸入麻醉藥，異氟烷誘導和蘇醒慢，且對心血管有一定的影響，七氟烷誘導和蘇醒快，但七氟烷對ALI后肺臟的保護作用何時開始、持續(xù)時間、最適宜的濃度仍然沒有確切的結(jié)論，實驗時的肺損傷模型并不完全和臨床患者的ALI一致，因此不能將實驗所得結(jié)論完全應用于臨床，但現(xiàn)有研究仍然可以提示七氟烷可改善ALI肺臟的氧合指數(shù)。七氟烷抑制炎性反應的同時是否降低機體對感染的抵抗力并未確定，有待于進一步深入研究。

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（編輯 武玉欣）

R614.2

A

0258-4646（2014）10-0950-03

遼寧省科學技術計劃（2011225020）

孫艷紅（1966-），女，副教授，博士. E-mail：yanhongsun518@aliyun.com

2014-03-21

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