郭錦洲　李世軍　許書添　高二志　劉志紅

病例摘要

現(xiàn)病史中年女性患者，因“確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡3月，發(fā)熱半月，胸悶2d”入院。

既往史幼年曾患“急性肝炎”，具體不詳。 20歲時(shí)因“闌尾炎”行闌尾切除術(shù) 。27歲外院診斷“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”，服他巴唑等治療2年。

圖1　胸部CT示肺部病變逐漸吸收(A、B：2013-12-26；C、D：2014-01-03)

個(gè)人史居住于小區(qū)公寓樓，家中飼養(yǎng)寵物狗。

家族史父親有高血壓病。

體格檢查體溫36.3℃，心率90次/min，呼吸25次/min，血壓109/78 mmHg，身高156 cm，體重48 kg。營(yíng)養(yǎng)一般，貧血貌，精神萎靡。舌面、咽后壁可見白斑覆蓋。兩肺聽診呼吸音粗，可及少量濕啰音。心律齊，未及明顯瓣膜雜音。雙下肢中度凹陷性水腫。右側(cè)鎖骨下可見雞蛋大小包塊，皮膚表面無紅腫充血，可觸及波動(dòng)感，無壓痛(圖2A)。雙側(cè)前臂各見一黃豆大小硬結(jié)。左膝關(guān)節(jié)外側(cè)紗布覆蓋，破潰口可見膿性分泌物(圖2B)。后背部可見一直徑2cm淺表包塊，皮膚表面呈紫紅色，可觸及波動(dòng)感。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。

圖2　皮膚多發(fā)膿腫

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液尿蛋白定量2.1 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞 21萬/ml(多形型)，NAG酶130.5 U/(g·cr)，RBP 9.6 mg/L，溶菌酶<0.5 mg/L，C3 32 mg/L，α2-MG 20 mg/L。

血常規(guī)血紅蛋白77 g/L，白細(xì)胞26.4×109/L，中性粒細(xì)胞91.4%，淋巴細(xì)胞6.7%，C反應(yīng)蛋白144.9 mg/L，血小板36.7×109/L。

血生化Alb 16 g/L，Glo 28 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶15 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶15 U/L，尿素8.2 mmol/L，SCr 60 μmol/L，尿酸295 μmol/L，鉀3.9 mmol/L，鈉135 mmol/L，氯114 mmol/L，總二氧化碳18 mmol/L，鈣1.83 mmol/L，磷1.3 mmol/L，腦利鈉肽前體627.3 pmol/L，白細(xì)胞介素6(IL-6) 27.91 ng/L，降鈣素原1.28 μg/L。

免疫學(xué)ANA 1∶128，A-dsDNA陰性，補(bǔ)體C3 0.4 g/L，C4 0.1 g/L。細(xì)胞免疫：CD4+286個(gè)/μl，CD8+550個(gè)/μl，CD4+/CD8+0.52，調(diào)節(jié)T細(xì)胞14個(gè)/μl，HLA-DR 34.4%。體液免疫：IgG 14.5 g/L，IgA 1.19 g/L，IgM 3.04 g/L，IgE 25.8 IU/ml，鏈球菌溶血素“O”(ASO)<25 IU/ml，類風(fēng)濕因子(RF)<20，CD19+365個(gè)/μl，CD20+369個(gè)/μl。血沉 70 mm/h。

病原學(xué)咽拭子培養(yǎng)：白色假絲酵母菌。痰培養(yǎng)陰性。真菌G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、隱球菌抗原定量檢測(cè)陰性?？菇Y(jié)核抗體陰性。傳染病四項(xiàng)陰性。

輔助檢查

胸部CT(1)兩肺炎癥，雙側(cè)胸腔積液；(2)心包積液；(3)縱隔及雙側(cè)腋下多發(fā)稍大淋巴結(jié)。

全腹部CT平掃(1)肝周包裹性低密度影，與右后腹壁分界欠清(圖3A)；(2)左側(cè)腎上腺占位(圖4A)；(3)腹盆腔少量積液；兩側(cè)腹盆腔皮下積液；(4)雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎性改變；(5)雙側(cè)胸腔積液；心包積液。

腎上腺CT(平掃+增強(qiáng))(1)左側(cè)腎上腺區(qū)病變，考慮膿腫(圖4B)；(2)腹腔炎癥，腹腔積液。

顱腦CT平掃未見明顯異常。

心臟超聲左室略大，肺動(dòng)脈略增寬，輕度二尖瓣反流，少量心包積液。

右肩部淺表B超右側(cè)鎖骨下低回聲團(tuán)塊。

腎臟超聲左：120 mm×48 mm×60 mm,右：125 mm×50 mm×62 mm,結(jié)構(gòu)尚可。

診斷分析患者系中年女性，臨床表現(xiàn)多系統(tǒng)損害，自身抗體陽性，補(bǔ)體降低，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎診斷明確。2013年9月第一次在我科住院，排除禁忌證后行腎活檢，明確為L(zhǎng)N-Ⅳ型，狼瘡活動(dòng)，予甲潑尼龍2.5g沖擊，并加用他克莫司、霉酚酸酯免疫抑制治療，但門診隨訪中出現(xiàn)全身多處皮下結(jié)節(jié)、膿腫，臨床需與以下疾病鑒別。

化膿性細(xì)菌感染引起皮膚和軟組織感染的細(xì)菌主要是金黃色葡萄球菌，少數(shù)情況下表皮葡萄球菌也可成為致病菌。金黃色葡萄球菌感染中毒癥狀明顯，可沿血行播散導(dǎo)致心內(nèi)膜炎、肝膿腫等。此外，銅綠假單胞菌亦引起多種皮膚損害，如皮下結(jié)節(jié)、深部膿腫、蜂窩織炎、多發(fā)的小囊狀或膿皰狀皮損、出血性大皰和壞死性筋膜炎等等。早期出現(xiàn)皮膚壞疽性膿皰是原發(fā)性銅綠假單胞菌膿毒癥的臨床特征。該患者同時(shí)合并皮膚膿腫及肺部炎癥，但入院前皮下結(jié)節(jié)已存在2月，且局部皮膚紅腫熱痛不明顯，全身中毒癥狀亦不突出，不符合常見細(xì)菌感染的特征，需行膿液培養(yǎng)。

播散性隱球菌病隱球菌病是由新生隱球菌引起的一種亞急性或慢性深部真菌病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染最為常見，亦可侵犯皮膚、肺部、骨骼等全身各臟器。10%～15%的隱球菌病患者出現(xiàn)皮膚損害，多為血行播散。皮膚損害可表現(xiàn)為丘疹、水皰、膿皰、痤瘡樣膿皰、皮下組織腫塊、浸潤(rùn)性結(jié)節(jié)、膿腫、蜂窩組織炎等，無特征性，表面可覆以黏性滲出性薄膜。該患者無鴿子、家禽接觸史，但皮下結(jié)節(jié)及膿腫均符合皮膚隱球菌病特點(diǎn)，咽拭子涂片示絲狀真菌，隱球菌感染不能排除，需行膿液培養(yǎng)明確診斷。

播散性奴卡菌病患者逐漸出現(xiàn)全身多發(fā)膿腫，同時(shí)合并肺部炎癥，但全身炎癥反應(yīng)不明顯，與常見化膿性細(xì)菌感染不符合，因此需考慮其他少見化膿性細(xì)菌感染，如奴卡菌感染?；颊咦笙リP(guān)節(jié)、后背部、右側(cè)鎖骨下、肝周膿腫等多處標(biāo)本培養(yǎng)4～7d后均生長(zhǎng)豚鼠奴卡菌，因此播散性奴卡菌病診斷明確。

最后診斷(1)播散性奴卡菌病(豚鼠奴卡菌)：肺部感染；多發(fā)皮下膿腫;肝周膿腫;左側(cè)腎上腺區(qū)膿腫。(2)系統(tǒng)性紅斑狼瘡,狼瘡性腎炎。

圖3　A：上腹部CT示肝右后葉旁可見一大小約50 mm×44 mm類圓形低密度影，與右后腹壁分界欠清(↑)(2013-12-27)；B：肝右后葉旁條形低密度影，較圖A明顯縮小(↑)(2014-01-02)；C：肝右后葉旁條形低密度影進(jìn)一步縮小(↑)(2014-01-13)

圖4　A：腎上腺CT平掃示左側(cè)腎上腺可見一大小約47 mm×31 mm類圓形團(tuán)塊影(↑)(2013-12-27)；B：增強(qiáng)掃描示病灶呈不規(guī)則多發(fā)囊狀環(huán)形強(qiáng)化，可見分隔強(qiáng)化(↑)(2014-01-06)；C：左側(cè)腎上腺區(qū)病變較前無明顯變化(↑)(2014-01-13)

討　　論

本例患者原發(fā)病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎，接受大劑量激素沖擊，后續(xù)口服激素及免疫抑制劑，隨訪中出現(xiàn)全身多發(fā)膿腫，伴反復(fù)發(fā)熱，多處膿液培養(yǎng)均為豚鼠奴卡菌，最終診斷為播散性奴卡菌病。奴卡菌病屬于臨床少見的機(jī)會(huì)性感染性疾病，臨床表現(xiàn)及治療存在其特殊性，盡早明確病原體是奴卡菌感染診斷和治療的關(guān)鍵。

奴卡菌病的流行病學(xué)奴卡菌病是由奴卡菌屬引起的局限性或播散性、亞急性或慢性化膿性疾病。奴卡菌病見于世界各地，大多為成人，男女比例約2∶1，發(fā)病季節(jié)和患者職業(yè)無差異。通常為散發(fā)性發(fā)病，鮮有小規(guī)模暴發(fā)流行事件報(bào)道。美國(guó)早年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示奴卡菌病的發(fā)病率為500～1 000例/年[1]，而法國(guó)和意大利每年新增患者150～200例[2]及90～130例[3]，我國(guó)目前尚無這方面的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

奴卡菌屬放線菌目，為革蘭陽性需氧菌，部分具有抗酸性，共有50多種菌株，對(duì)人類致病的主要為星形奴卡菌，其次是巴西奴卡菌，豚鼠奴卡菌感染少見(3%)。奴卡菌感染存在地域性特征，在美國(guó)主要為星形奴卡菌，其次是巴西奴卡菌、鼻疽奴卡菌，豚鼠奴卡菌發(fā)病率僅1.3%(6/470)[4]；而在德國(guó)鼻疽奴卡菌為主要致病菌[5]。豚鼠奴卡菌發(fā)病率較低，與其致病力較低及土壤中分布較少有關(guān)，伊朗土壤中豚鼠奴卡菌檢出率為2.2%[6，7]。王玉華等[8]總結(jié)了國(guó)內(nèi)外48例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并奴卡菌感染的病例，其中95%為星形奴卡菌，5%為巴西奴卡菌。國(guó)內(nèi)罕見系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并豚鼠奴卡菌感染的報(bào)道，北京協(xié)和醫(yī)院曾于2007年收治1例31歲女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，在激素及CTX治療后出現(xiàn)肺部感染，病原學(xué)檢查示豚鼠奴卡菌感染[9]。

臨床表現(xiàn)奴卡菌寄生于土壤腐物中，可在空氣中形成菌絲體，吸入菌絲片段是人主要傳染途徑，亦可經(jīng)破損皮膚或消化道進(jìn)入人體引起局部感染。在奴卡菌感染中，肺是主要受累器官[11]，可經(jīng)血流播散至全身，腦組織常受累(10%～15%)[6]，其次為腎臟、心包、心肌、脾、肝及腎上腺。多數(shù)肺奴卡菌病表現(xiàn)為急性或亞急性，但也有少數(shù)可表現(xiàn)為類似于結(jié)核、真菌、腫瘤等疾病的慢性過程，臨床表現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、乏力、納差、消瘦、呼吸困難、咳嗽、咯血和胸痛[10]。實(shí)驗(yàn)室檢查可見外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞分類大多增高。影像學(xué)上呈小葉或大葉肺炎改變，常為慢性，也可是單個(gè)孤立的肺膿腫，而急性壞死性肺炎的散在浸潤(rùn)有如粟粒性結(jié)核。肺尖、肺門及肺底部均可被侵犯，常伴肺門淋巴結(jié)腫大，或并發(fā)胸膜炎，胸膜腔積液。本例患者的肺部病變考慮為肺奴卡菌病。

機(jī)體對(duì)奴卡菌的抵抗力依賴于吞噬細(xì)胞的功能，因此奴卡菌感染常見于細(xì)胞免疫缺陷患者[12]，但有15%的感染患者免疫功能正常。奴卡菌病常見的高危因素包括腫瘤、器官移植、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑等[6,13]。播散性奴卡菌病見于免疫缺陷宿主，而免疫功能正常的患者多表現(xiàn)為局限性皮膚感染。該患者住院期間已接受甲潑尼龍1.5g沖擊，10月中旬門診隨訪查免疫功能未見明顯異常(CD4+470個(gè)/μl，CD4+/CD8+0.83)，但隨著第2次甲潑尼龍沖擊，并口服激素及免疫抑制劑，患者出現(xiàn)全身多發(fā)皮下結(jié)節(jié)、膿腫，本次住院后查機(jī)體免疫力明顯低下(CD4+286個(gè)/μl，CD4+/CD8+0.52)。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科曾于2005年報(bào)道一例腎病綜合征患者使用免疫抑制劑后出現(xiàn)肺奴卡菌感染，該患者外周血CD4+64個(gè)/μl，CD8+112個(gè)/μl[14]。對(duì)于機(jī)體免疫功能低下的患者，尤其是使用激素者，如出現(xiàn)中高度發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸膜炎性胸痛、咯血，合并皮膚、顱內(nèi)膿腫，血沉增快，影像學(xué)提示肺內(nèi)斑片或?qū)嵶冇?，尤其是合并肺?nèi)空洞及胸腔積液者，在經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療無效時(shí)，應(yīng)警惕奴卡菌感染的可能。該患者入院后第6天即培養(yǎng)出奴卡菌，同時(shí)血清學(xué)檢查排除結(jié)核、真菌、新生隱球菌感染，且多處皮下膿腫培養(yǎng)均為奴卡菌，可排除留樣污染可能?；颊呷朐簳r(shí)低氧血癥明顯，未行肺泡灌洗，反復(fù)送檢痰培養(yǎng)均陰性，但抗感染治療后病情迅速好轉(zhuǎn)，綜合患者的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷肺奴卡菌病。

實(shí)驗(yàn)室檢查奴卡菌的分離與鑒定有賴于微生物室的技術(shù)水平。奴卡菌的生長(zhǎng)速度偏慢，2～6d內(nèi)生長(zhǎng)成肉眼可見的白色、淡黃色或橘黃色的干燥菌落，伴泥土氣味，Gram染色可見分枝菌絲趨向于斷裂為短的節(jié)段，猶如細(xì)菌，尤其像結(jié)核分枝桿菌，且奴卡菌也部分呈抗酸性，因此常誤診為結(jié)核桿菌，是否具有分枝菌絲是鑒別的要點(diǎn)。本例患者外院曾誤診為假白喉棒狀桿菌，可能為該院微生物室未正確進(jìn)行細(xì)菌鑒定。奴卡菌種屬鑒定需進(jìn)行16S rRNA基因測(cè)序。痰培養(yǎng)陽性率為46%，皮下膿腫、膿液及胸腔積液陽性率分別為75%和84.6%，血培養(yǎng)陽性率僅25%[15]。此類致病菌若無全面仔細(xì)地觀察，無完善的實(shí)驗(yàn)室檢查，較易漏診和誤診。

對(duì)單器官受累，尤其是只有皮膚受累或機(jī)體抵抗力正常的非重癥患者，建議單藥治療。對(duì)于1個(gè)以上重要臟器受累的患者，建議及早選用敏感藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，足療程用藥。對(duì)于肺外膿腫(無重要臟器受累)，可積極外科切開引流并藥物治療7～8周。對(duì)于免疫功能抑制狀態(tài)的患者，療程至少6～12月；對(duì)于免疫功能正常、無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，療程至少6月，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)療程至少1年。對(duì)于因基礎(chǔ)疾病需要長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制的患者，療程應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)。

疾病預(yù)后基礎(chǔ)疾病較重、繼發(fā)性感染及合并腦膿腫者預(yù)后較差。一般局限者預(yù)后較好，播散性感染患者預(yù)后差、死亡率高，尤其是有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、耐藥菌感染及延誤診斷者。未治療的奴卡菌病死亡率為100%，治療后仍達(dá)到30%～50%。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并奴卡菌感染的總體死亡率為35%，如有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，死亡率達(dá)到75%[11]。因此早期診斷、正確治療是降低奴卡菌病死亡率的關(guān)鍵。

小結(jié)：激素及免疫抑制劑廣泛用于各種腎臟疾病的治療，但由于免疫功能受到抑制，發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是肺部、皮膚軟組織感染。因此，在獲取臨床收益的同時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)細(xì)胞及體液免疫功能，根據(jù)患者的免疫功能狀態(tài)，及時(shí)調(diào)整治療方案，以盡可能避免機(jī)會(huì)性感染。如出現(xiàn)感染，應(yīng)考慮機(jī)會(huì)性感染可能，特別是奴卡菌感染，早期病原學(xué)培養(yǎng)非常重要。早期診斷及合理用藥是奴卡菌病治療的關(guān)鍵。

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