張麗華　謝紅浪　劉志紅

病史摘要

現(xiàn)病史16歲男性患者，因“咽痛10余天，發(fā)熱、肉眼血尿1周”，于2013-01-25收住入院。

患者受涼后于2013-01-12出現(xiàn)咽痛，無咳嗽、咳痰，1月18日出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，體溫最高39.1℃，無寒戰(zhàn)，伴惡心，無嘔吐，自服“撲熱息痛”，體溫?zé)o明顯好轉(zhuǎn)，發(fā)熱當(dāng)天出現(xiàn)肉眼血尿，自述后半程尿色加深，為濃茶色，尿中無血絲血塊，無腰痛，無尿路刺激癥狀，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿常規(guī)隱血+++、蛋白+++，血清白蛋白(Alb)29 g/L，血清肌酐(SCr)144.5 μmol/L，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)25.1×109/L，中性粒細(xì)胞95%，大部分中性粒細(xì)胞呈明顯空泡樣及顆粒樣毒性變，血紅蛋白(Hb)61 g/L，腎臟超聲未見異常。至我院急診查尿蛋白++，紅細(xì)胞+++,Hb 59 g/L，WBC 24.6×109/L，血小板(PLT)390×109/L，總膽紅素42.3 mmol/L，非結(jié)合膽紅素41.9 μmol/L，Alb 32.2 g/L，球蛋白(Glo)29.1 g/L，尿素氮22.5 mmol/L，SCr 119 μmol/L，乳酸脫氫酶(LDH)160 U/L，雙腎超聲：左/右113/115 mm、左腎囊腫,予“頭孢呋辛”抗感染，輸注紅細(xì)胞懸液等對癥支持治療?；颊唧w溫降至37.5℃，為進(jìn)一步明確診斷收住入我院。病程中，患者精神欠佳，體力較差，食欲欠佳，睡眠正常，大便正常，尿色仍為濃茶色，尿量正常，無夜尿增多，無高血壓，無鼻衄、黑便、皮膚瘀斑，無皮疹、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)及口腔潰瘍，體重?zé)o明顯變化。

既往史、個人史、家族史無特殊。

體格檢查體溫37.6℃，脈搏96次/min，呼吸19次/min，血壓122/67 mmHg，顏面水腫，貧血貌，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，移動性濁音陰性；雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液檢查尿蛋白定量14.93 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3 380萬/ml(多形型)，白細(xì)胞>100/HP，多核尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)98%，單核尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)2%，尿C3 2 mg/L，尿α2巨球蛋白(α2-MG)2 mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)74.8 U/(g·cr)，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)0.3 mg/L，溶菌酶<0.5 mg/L。

血液檢查WBC 13.7×109/L(淋巴細(xì)胞0.11，中性粒細(xì)胞0.74)，Hb 64 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞10.3%，PLT 388×109/L，總膽紅素17.8 mmol/L，直接膽紅素4.7 mmol/L，間接膽紅素13.1 mmol/L,總蛋白54.9 g/L，Alb 28.3 g/L，Glo 26.6 g/L。谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶正常,LDH 250 U/L，磷酸肌酸激酶40 U/L，肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)6 U/L，鈣1.91 mmol/L，葡萄糖5.32 mmol/L，尿素氮23.35 mmol/L，SCr 123.76 μmol/L，尿酸654 mmol/L，總二氧化碳27.2 mmol/L，磷1.53 mmol/L。血清鐵8 μmol/L，未飽和鐵結(jié)合力35 mmol/L，總鐵結(jié)合力43.0 mmol/L，前白蛋白191 mg/L，C反應(yīng)蛋白(CRP) 0.1 mg/L，電解質(zhì)正常，外周血先令氏分類：未見幼稚白細(xì)胞。

免疫檢查補(bǔ)體C3 0.1 g/L，補(bǔ)體C4 0.193 g/L，溶血檢查:直接抗人球蛋白試驗(yàn)(Coombs試驗(yàn)) 陽性，血清酸化溶血陰性,血清結(jié)合球蛋白62 mgHb%(38～126 mgHb%),游離血紅蛋白1.9 mg/L(0～5 mg/L);鏈球菌溶血素“O”(ASO)1 070.0 IU/ml，IgG 20.700 g/L，IgE 414.0 IU/ml，IgM 0.813 g/L，IgA 1.790 g/L，ANA、抗ds-DNA抗體、ENA多肽譜及ANCA均陰性，外周血淋巴細(xì)胞亞群正常，紅細(xì)胞碎片陽性 >10枚/全片。出血熱抗體：陰性。

病原學(xué)檢查抗EB病毒CA抗體-IgG 陽性,抗EB病毒NA抗體-IgG 陽性,余陰性。鼻腔分泌物培養(yǎng):陰性。

輔助檢查雙腎B超：左117 mm×50 mm×58 mm，右118 mm×64 mm×59mm，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，皮髓界限不清，集合系統(tǒng)松散。心臟彩超：大致正常。腦五官CT：全組副鼻竇炎，右側(cè)下鼻甲肥大，腺樣體肥大。胸部CT未見明顯異常。

診斷分析青少年男性患者，急性起病，以咽痛起病，腎臟表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，SCr輕度升高，腎外伴自身免疫性溶血性貧血，補(bǔ)體C3明顯低下，ASO明顯升高。依據(jù)上述特點(diǎn)，臨床需考慮如下疾病可能。

急性感染后腎小球腎炎青少年男性患者，以咽痛后2周左右起病，腎臟表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，尿檢伴大量白細(xì)胞，ASO明顯升高，C3低下、C4正常，ANA、ds-DNA及ENA多肽譜均陰性，臨床高度考慮急性感染后腎小球腎炎，但同時合并重度自身免疫性溶血性貧血者相對少見。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎青少年男性，腎臟及血液系統(tǒng)同時受累，補(bǔ)體C3低下，需考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎，入院后查ANA、ds-DNA及ENA多肽譜均陰性，無關(guān)節(jié)痛、面部紅斑、脫發(fā)等其他腎外表現(xiàn),且患者尿檢示大量蛋白尿伴肉眼血尿,腎臟受累明顯,C3下降明顯,C4正常,與系統(tǒng)性紅斑狼瘡不符,因此臨床可排除。

溶血尿毒綜合征/特發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜(HUS/TTP)患者以急性腎損傷、嚴(yán)重的貧血起病，亦應(yīng)警惕HUS/TTP可能，其臨床特征為微血管病溶血性貧血、血小板減少、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，末梢血涂片有破碎的紅細(xì)胞，血LDH升高，血壓升高明顯。但患者PLT不低，外周血紅細(xì)胞碎片正常，臨床亦不支持。

白血病青少年男性，咽痛、發(fā)熱起病，WBC明顯升高，中性粒為主，重度貧血，應(yīng)警惕血液系統(tǒng)腫瘤如白血病等，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血常規(guī)白細(xì)胞見顆粒性毒性變，PLT不低，先令氏分類未見異常細(xì)胞，因此該病可能性小。

診療經(jīng)過入院后患者仍低熱，體溫在37.6℃左右，予頭孢呋辛靜脈滴注抗感染治療，因Coombs陽性，考慮自身免疫性溶血性貧血，予甲潑尼龍250 mg/d連續(xù)沖擊3d，后續(xù)潑尼松30 mg/d治療，腎功能恢復(fù)，貧血糾正后行腎活檢術(shù)。

腎臟病理

光鏡52個腎小球中1個球性廢棄，1個節(jié)段硬化，部分正切腎小球體積增大，系膜區(qū)中～重度增寬，系膜細(xì)胞增生明顯，基質(zhì)增多，毛細(xì)血管袢開放可，節(jié)段內(nèi)皮細(xì)胞增生，伴中性粒細(xì)胞及單個核細(xì)胞浸潤5～15個/球，囊壁增厚(圖1A)。PASM-Masson：上皮側(cè)大量孤立嗜復(fù)紅物沉積(圖1B)。腎小管間質(zhì)急性病變輕度，多灶性小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，少量小管炎，見紅細(xì)胞管型及蛋白管型，間質(zhì)小灶性纖維化，少量單個核、散在中性粒細(xì)胞浸潤。偶見小動脈節(jié)段透明變性。

圖1　A：腎小球系膜區(qū)中度增生,節(jié)段毛細(xì)血管袢內(nèi)皮細(xì)胞增生(PAS,×400)；B：腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)大量孤立嗜復(fù)紅物沉積(↑)(Masson三色,×400)；C：腎小球基膜上皮側(cè)見孤立性“駝峰”(↑)(EM)

免疫熒光C3++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢，IgG、IgA、IgM、C1q均陰性。

電鏡腎小球系膜區(qū)明顯增寬，系膜細(xì)胞增生，基膜樣物質(zhì)增多，系膜區(qū)少量中～高電子密度的致密物沉積。節(jié)段袢內(nèi)皮細(xì)胞增生，多處袢腔內(nèi)見中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤，堵塞袢腔，節(jié)段基膜內(nèi)皮下及基膜內(nèi)散在高電子密度致密物沉積，基膜厚240～580 nm，多處基膜上皮側(cè)見孤立性“駝峰”(圖1C)。腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合，胞質(zhì)較多微絨毛化。

最后診斷(1)急性感染后腎小球腎炎；(2)自身免疫性溶血性貧血。

治療及隨訪活檢后予“芐星青霉素”80U肌注，將潑尼松減量至20 mg/d，2月后復(fù)查尿蛋白轉(zhuǎn)陰，鏡下血尿降至100萬/ml，尿白細(xì)胞消失，補(bǔ)體C3升至正常，并自行停用所有藥物，1年后電話隨訪尿檢及血常規(guī)檢查均正常。

討　　論

急性感染后腎小球腎炎通常是繼發(fā)于鏈球菌感染引起的免疫性腎小球腎炎，絕大部分病例歸因于A組鏈球菌感染而引起的毛細(xì)血管內(nèi)增生和滲出，其典型臨床表現(xiàn)為繼發(fā)于隱匿性皮膚或咽喉部鏈球菌感染后的急性腎炎，預(yù)后較好[1]。除了A組鏈球菌外，其他病原微生物也可導(dǎo)致腎小球腎炎的發(fā)生，例如C組和G組鏈球菌、葡萄球菌、革蘭陰性桿菌、分枝桿菌、寄生蟲、真菌和病毒等[2]。

該患者腎活檢光鏡見腎小球系膜中重度增生及內(nèi)皮細(xì)胞增生，袢內(nèi)見大量炎性細(xì)胞浸潤，特殊染色見上皮側(cè)大量性孤立性嗜復(fù)紅物沉積，免疫熒光見C3沿血管袢顆粒狀沉積，為典型急性感染后腎小球腎炎，結(jié)合患者ASO高滴度陽性，臨床考慮鏈球菌感染所致。

該患者同時合并嚴(yán)重的增生貧血，能否用一元論解釋？急性感染后腎炎并發(fā)貧血臨床極為常見。早在1994年Becker等[3]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，32例急性鏈球菌感染后腎炎患者中，90%并發(fā)不同程度的貧血，出院時仍有44%存在貧血。急性鏈球菌感染后腎炎貧血可能與長期肉眼血尿致失血性貧血、腎臟損傷后紅細(xì)胞生成素水平下降及血液稀釋等因素有關(guān)[4]。但本患者無持續(xù)肉眼血尿，尿量不少、血壓不高，網(wǎng)紅升高，貧血臨床不能單純用血液稀釋及紅細(xì)胞生成素減少解釋。結(jié)合患者多次查Coombs試驗(yàn)陽性，病初血總膽紅素升高,以間接膽紅素升高為主,直接膽紅素不高,因此臨床考慮本患者為急性感染后腎炎合并自身免疫性溶血性貧血。急性鏈球菌感染后腎炎合并自身免疫性溶血性貧血相對罕見，目前僅有3例個案報(bào)道[5-7]，但均未對其確切機(jī)制進(jìn)行闡述。

自身免疫性溶血性貧血，是一類由自身抗體破壞成熟紅細(xì)胞導(dǎo)致的貧血性疾病。常見的原因有感染、藥物、自身免疫性疾病、同種異基因移植、輸血、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等。其中感染因素包括病毒感染如巨細(xì)胞病毒、肝炎病毒、腮腺炎病毒、皰疹病毒、流感病毒和EB病毒等；細(xì)菌性感染包括鏈球菌感染，此外亦可見于傷寒桿菌、金黃色葡萄球菌和結(jié)核桿菌感染等。2007年，熊晶等[8]對127例自身免疫性溶血性貧血的患者進(jìn)行病因分析發(fā)現(xiàn)，病因明確者僅41例(32.3%)，其中感染性疾病16例，腫瘤性疾病9例，自身免疫性疾病11例，藥物相關(guān)5例。

鏈球菌可分泌產(chǎn)生多種致病因子(如鏈球菌致熱外毒素B或甘油醛3磷酸脫氫酶、纖溶酶原等)致人類多種疾病[9]，如急性腎小球腎炎、風(fēng)濕熱等。同時鏈球菌亦可產(chǎn)生溶血素O、溶血素S導(dǎo)致溶血反應(yīng)，其主要機(jī)制為溶血素O具有巰基活性的溶細(xì)胞素，有較強(qiáng)的抗原性，能引起某些變態(tài)反應(yīng)參與急性腎小球腎炎及風(fēng)濕熱的發(fā)病[10],同時它可與紅細(xì)胞膜的膽固醇結(jié)合，產(chǎn)生毒素-膽固醇聚合物，通過膠態(tài)滲透機(jī)制產(chǎn)生細(xì)胞溶解[11]；溶血素S則可直接引起血管內(nèi)溶血[12]；此外鏈球菌及其毒素可通過Ⅱ型超敏反應(yīng)導(dǎo)致自身免疫性溶血，即作用于患者紅細(xì)胞膜上的卵磷脂，使紅細(xì)胞膜的抗原性發(fā)生改變，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生紅細(xì)胞抗體，這些自身抗體與紅細(xì)胞表面的抗原相結(jié)合，促使其過早破壞而發(fā)生溶血。急性腎炎及自身免疫性溶血性貧血同時發(fā)生，考慮與患者感染的鏈球菌亞型同時產(chǎn)生致腎炎毒素及攻擊紅細(xì)胞的毒素有關(guān)。

細(xì)菌感染時紅細(xì)胞T活化亦是導(dǎo)致溶血的常見機(jī)制。T抗原是紅細(xì)胞表面固有糖類抗原，其抗原決定簇處于封閉狀態(tài)，當(dāng)細(xì)胞膜表面N-乙酰神經(jīng)氨酸(唾液酸)殘基被神經(jīng)氨酸酶(唾液酸酶)降解后，則暴露出了抗原決定簇，即所謂T活化。T活化的紅細(xì)胞能與幾乎所有同型血漿凝集素發(fā)生反應(yīng)，即多凝集現(xiàn)象。細(xì)菌感染誘導(dǎo)體內(nèi)紅細(xì)胞活化一般發(fā)生較快，往往1～2d即可發(fā)生，短者在1～2h內(nèi)迅速發(fā)生，持續(xù)時間多為數(shù)周至數(shù)月，與感染細(xì)菌種類、產(chǎn)酶能力及感染持續(xù)時間有關(guān)。產(chǎn)生神經(jīng)氨酸酶的細(xì)菌可活化T抗原,常見的細(xì)菌有產(chǎn)氣莢膜桿菌、肺炎球菌[13]。鏈球菌屬中T4型與T12型產(chǎn)生神經(jīng)氨酸酶,但Potter等[14]未在23種能導(dǎo)致腎炎的鏈球菌株發(fā)現(xiàn)神經(jīng)氨酸酶，T活化患者Coombs試驗(yàn)多為陰性。

有學(xué)者報(bào)道急性鏈球菌感染亦可合并Coombs試驗(yàn)假陽性，可能與細(xì)菌產(chǎn)生的神經(jīng)氨酸酶(參與急性腎小球腎炎發(fā)病的一種酶)可攝取紅細(xì)胞胞膜上的唾液酸進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凝集有關(guān)[15,16]。

自身免疫性溶血性貧血病因繁多，藥物亦是其重要因素之一。隨著新藥品的不斷出現(xiàn)，導(dǎo)致自身免疫性溶血貧血的藥物也呈快速上升趨勢。文獻(xiàn)報(bào)道，1967年誘導(dǎo)自身免疫性溶血性貧血的藥物僅發(fā)現(xiàn)13種，1980年為32種，2007年則增至125種，且主要的藥物主要分為三種：抗菌藥物(42%)、抗炎藥物(15%)及抗腫瘤藥物(11%)[17]?？寡姿幬铩爸蟹悄俏鞫　敝伦陨砻庖咝匀苎载氀獔?bào)道相對較多，本例患者病初服的“撲熱息痛”亦有導(dǎo)致血液系統(tǒng)毒性報(bào)道，但主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少,罕見溶血性貧血[18,19]。

急性感染后腎小球腎炎預(yù)后佳，極少數(shù)患者可能遺留輕度尿檢異常。文獻(xiàn)報(bào)道的急性感染后腎小球腎炎合并自身免疫性溶血性貧血的患者，經(jīng)抗感染聯(lián)合中等量激素治療后腎臟及血液系統(tǒng)異常均很快恢復(fù)，最長者隨訪達(dá)2年，疾病無反復(fù)[5-7]。

該患者入院后經(jīng)頭孢呋辛抗感染、甲潑尼龍靜脈滴注治療后腎功能及尿檢很快改善、貧血迅速糾正，2月后停用所有藥物，隨訪1年尿檢及血常規(guī)均正常，預(yù)后良好。

小結(jié):急性感染后腎小球腎炎合并自身免疫性溶血性貧血并不常見，急性腎炎綜合征合并嚴(yán)重貧血的患者,臨床醫(yī)師仍應(yīng)盡早完善檢查,明確病因，給予最佳的治療方案。

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