徐　涵　袁　亮　王德光　郝　麗

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是慢性腎衰竭(CRF)透析患者最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。高甲狀旁腺激素(PTH)和鈣磷乘積水平是心血管鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，增加尿毒癥患者心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率。甲狀旁腺切除加前臂移植術(shù)(PTX+AT)對(duì)SHPT患者血壓的影響鮮有報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)41例接受PTX+AT治療的難治性SHPT患者隨訪3月,觀察其血壓情況，探討PTX+AT對(duì)患者血壓的影響。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象2011年2月至2013年3月因難治性腎性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院行PTX+AT的患者共41例。其中男性27例，女性14例，平均年齡48.3±9.2歲(33～70歲)；血液透析(HD)35例，腹膜透析(PD)6例，平均透析齡7.4±4.3年。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎27例、高血壓腎損害6例、糖尿病腎病5例、多囊腎2例及孤立腎挫傷后1例。所有患者均存在不同程度的皮膚瘙癢和骨痛，其中肌無(wú)力23例，失眠14例，骨骼畸形、退縮人綜合征3例，不寧腿綜合征6例，異位鈣化27例。HD患者透析3次/周，4h/次；PD患者使用2L標(biāo)準(zhǔn)鈣透析液，持續(xù)非臥床腹膜透析(CAPD)4次/d。

入選標(biāo)準(zhǔn)[1，2](1)全段PTH(iPTH)大于正常范圍上限的9倍(約600 pg/ml)，伴明顯的鈣、磷代謝紊亂；(2)內(nèi)科藥物治療無(wú)效；(3)影像學(xué)檢查顯示至少1個(gè)甲狀旁腺增大，直徑>1 cm，彩色多普勒顯像有豐富的血流信號(hào)；(4)放射學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松和骨骼畸形；(5)有嚴(yán)重的骨痛、皮膚瘙癢、骨外鈣化等臨床表現(xiàn)；(6)甲狀旁腺同位素99m锝一甲氧基導(dǎo)丁基異腈(99mTC—MIBI)雙時(shí)相掃描排除胸骨后異位甲狀旁腺。其中前四條是行手術(shù)治療的必要指征[2]。

研究方法

術(shù)前準(zhǔn)備術(shù)前準(zhǔn)備期間，患者維持既往降壓藥物處方，連續(xù)3d(HD患者涵蓋透析日和非透析日)在固定時(shí)間段由固定人員使用統(tǒng)一矯正的立式水銀柱血壓計(jì)各進(jìn)行，每次測(cè)三組，取平均值。常規(guī)檢驗(yàn)血鈣(血生化自動(dòng)分析儀，比色法，正常參考值：2.12～2.58 mmol/L)、血清磷(血生化自動(dòng)分析儀，比色法，正常參考值：0.90～1.61 mmol/L)、iPTH(美國(guó)伯樂(lè)公司550分析儀，酶聯(lián)免疫吸附法，正常參考值：10～69 pg/ml)。心臟超聲，腰椎正側(cè)位片，骨盆或四肢X線片、甲狀旁腺超聲或CT檢查，99mTc—MIBI進(jìn)行術(shù)前甲狀旁腺定位及功能測(cè)定。嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證。術(shù)前3d開始口服牡蠣碳酸鈣(150 mg，3次/d)及骨化三醇(0.5 μg,1次/d)，術(shù)前一天，均以鈣離子濃度為1.5 mmol/L的透析液進(jìn)行充分HD或PD。

手術(shù)方法患者全身麻醉，全部采取頸部開放式PTX+AT，根據(jù)術(shù)前ECT定位，仔細(xì)尋找、分離并取出全部甲狀旁腺腺體，并行術(shù)中快速病理檢查，從切除腺體中取最小的、快速病理證實(shí)為彌漫增生的組織，將其置于4℃林格氏液中切成1～2 mm3的小塊，取10～30枚(30～60 mg)種植于非動(dòng)、靜脈內(nèi)瘺側(cè)的前臂肌肉中[3]。

術(shù)后處理術(shù)后常規(guī)監(jiān)測(cè)患者生命體征，觀察引流情況及有無(wú)呼吸困難、抽搐、肢體麻木等情況，注意有無(wú)聲嘶、嗆咳等喉返神經(jīng)受損癥狀。血鈣監(jiān)測(cè)和調(diào)整原則：術(shù)后24h內(nèi)，監(jiān)測(cè)血鈣1次/3h，以10 ml/h的速度靜脈泵入10%葡萄糖酸鈣，總補(bǔ)鈣量1.2～3.6 g/d(以元素鈣計(jì)，每克葡萄糖酸鈣含元素鈣90mg)，口服骨化三醇0.5 μg,1次/d，以保持血清總鈣2.1～2.5 mmol/L為目標(biāo)，避免患者出現(xiàn)抽搐、肢體麻木等低鈣癥狀。然后根據(jù)血鈣水平逐步由靜脈補(bǔ)鈣過(guò)渡到口服鈣劑及骨化三醇。

觀察指標(biāo)與方法將手術(shù)后iPTH下降率大于術(shù)前的50%定義為手術(shù)成功[4]。術(shù)后2周、12周復(fù)診時(shí)測(cè)量患者血壓，測(cè)血壓前休息15 min左右，用統(tǒng)一矯正的立式水銀柱血壓計(jì)測(cè)量坐位、非內(nèi)瘺側(cè)(PD患者一律測(cè)量右側(cè))肱動(dòng)脈血壓，測(cè)3組，取平均值與術(shù)前對(duì)照。采集并對(duì)比患者術(shù)前、術(shù)后2周、12周的血鈣、磷和iPTH結(jié)果，比較患者手術(shù)前后瘙癢、骨骼疼痛等癥狀及生活質(zhì)量等方面改變。

血壓控制效果判定標(biāo)準(zhǔn)本標(biāo)準(zhǔn)參考衛(wèi)生部規(guī)定的降壓藥療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)制定。停用、減少降壓藥或維持術(shù)前降壓藥不變的情況下，收縮壓下降>20 mmHg，或舒張壓下降>10 mmHg，并降至正常(<90 mmHg)定義為顯效。維持術(shù)前降壓藥使用方案，舒張壓下降<10 mmHg但已經(jīng)正?；蚴湛s壓下降10～19 mmHg定義為有效。血壓下降未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn),甚至較前升高或需要增加降壓藥物劑量、種類則定義為無(wú)效。術(shù)后在非透析日或HD過(guò)程中出現(xiàn)低血壓，頻率>3次/2周定義為術(shù)后低血壓。以顯效、有效合計(jì)為總有效。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相關(guān)性分析采用Person檢驗(yàn)。

結(jié)　　果

手術(shù)成功率41例患者順利完成手術(shù)，35例患者完整切除4枚甲狀旁腺，5例患者術(shù)中僅發(fā)現(xiàn)并切除3枚甲狀旁腺，1例患者發(fā)現(xiàn)并切除2枚甲狀旁腺。手術(shù)成功率為95.12%，其中不成功的2例術(shù)前系分別僅切除2枚和3枚甲狀旁腺腺體，考慮可能存在異位甲狀旁腺，或一開始發(fā)育過(guò)小(其中1例6月后在原未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺的區(qū)域發(fā)現(xiàn)增大的甲狀旁腺，行二次手術(shù)切除，目前仍在隨訪中)，2例患者術(shù)后3個(gè)月iPTH均>1 000 pg/ml，術(shù)前均合并高血壓，術(shù)后血壓變化情況根據(jù)上述血壓控制效果判定標(biāo)準(zhǔn)，均為無(wú)效。

臨床癥狀緩解41例患者在術(shù)后第2天骨骼疼痛、皮膚瘙癢、不寧腿癥狀均有明顯緩解。術(shù)后1月內(nèi)納差、貧血癥狀亦明顯減輕。退縮人綜合征患者術(shù)后3月身高未進(jìn)一步縮短。除2例手術(shù)失敗患者，其余39例患者術(shù)后3月內(nèi)骨痛、瘙癢、不寧腿癥狀無(wú)反復(fù)。

血壓變化根據(jù)上述血壓控制效果判定標(biāo)準(zhǔn),33例手術(shù)成功的術(shù)前合并高血壓患者中，顯效20例(61%)，其中9例患者完全停用降壓藥，9例減少降壓藥物種類或劑量；有效8例(24%)，總有效率85%,3例(9%)患者術(shù)后出現(xiàn)透析低血壓(IDH)，無(wú)效2例(6%)。6例術(shù)前不合并高血壓的患者中，僅1例存在主動(dòng)脈瓣及二尖瓣重度狹窄的患者術(shù)后出現(xiàn)IDH。術(shù)后2周，33例手術(shù)成功的合并高血壓患者收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓較術(shù)前明顯下降(P<0.05)；術(shù)后2周和術(shù)后3月血壓無(wú)明顯變化(P>0.05)(表1)。

表1　33例患者手術(shù)治療前后血壓的變化

iPTH、鈣、磷水平改善39例手術(shù)成功患者術(shù)后2周、12周血鈣、血磷、iPTH較術(shù)前均明顯下降(P<0.05)(表2)。

表2　39例患者手術(shù)前后iPTH、鈣、磷的變化

不良反應(yīng)圍手術(shù)期無(wú)出血、感染、喉返神經(jīng)損傷、頸前血腫、呼吸困難等外科并發(fā)癥。41例手術(shù)患者中，共4例術(shù)后出現(xiàn)IDH，2例通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用可調(diào)鈉超濾曲線可完成常規(guī)HD治療,2例患者需口服鹽酸米多君幫助完成透析，術(shù)后6月左右，4例患者低血壓癥狀基本消失。

相關(guān)性研究為了探討患者手術(shù)前后平均動(dòng)脈壓的變化和iPTH的變化之間是否具有相關(guān)性，采用Person檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性分析，檢驗(yàn)結(jié)果顯示無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.151,P=0.346)。

討　　論

透析患者由于水鈉潴留、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，交感神經(jīng)系統(tǒng)等多種因素，>70% 患者合并高血壓，而本研究41例難治性SHPT患者中高血壓的發(fā)生率則高達(dá)85.37%,高血壓也是導(dǎo)致慢性腎臟病患者心血管疾病高發(fā)的主要原因，也是CRF患者治療的關(guān)注點(diǎn)之一。透析患者高血壓的常規(guī)治療手段仍是強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)透析、減輕容量負(fù)荷，合理有效的口服降壓藥等。但即便如此，仍有部分患者血壓不達(dá)標(biāo)(140/90 mmHg)。研究發(fā)現(xiàn)，在這部分頑固性高血壓患者中，血PTH水平明顯高于非頑固性高血壓患者[5]。我們研究證實(shí)，SHPT患者接受PTX手術(shù)后，血壓控制情況較術(shù)前明顯改善。

PTH對(duì)于血壓的影響，尚存在一定爭(zhēng)議。Raine等[6]發(fā)現(xiàn)隨著PTH升高，細(xì)胞內(nèi)離子鈣也增加，而PTH和患者平均動(dòng)脈壓也呈正相關(guān)。但也有學(xué)者認(rèn)為甲狀旁腺激素具有血管擴(kuò)張作用。McCarron等[7]給自發(fā)性高血壓和正常血壓大鼠注射人工合成的人PTH發(fā)現(xiàn)，PTH在二者均表現(xiàn)出擴(kuò)血管降壓作用。Hulter等[8]和Pang等[9]的研究則證實(shí)了PTH短期靜脈滴注可導(dǎo)致血管擴(kuò)張，但持續(xù)應(yīng)用則引起血壓升高，對(duì)于透析患者而言，PTH的作用無(wú)疑是慢性的。Iseki等[10]認(rèn)為PTH的升高是CRF高血壓的原因之一，他們通過(guò)對(duì)正常大鼠和CRF大鼠的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，PTH和鈣濃度升高可引起血壓升高。行甲狀旁腺切除術(shù)后，大鼠血壓明顯下降，證實(shí)PTH升高是CRF高血壓的原因之一，這與本研究結(jié)論相符。

為了進(jìn)一步探討在PTX手術(shù)前后，患者血壓的變化是否和PTH的變化有相關(guān)性，我們進(jìn)行了相關(guān)性的分析，但結(jié)果顯示二者的變化并無(wú)明顯相關(guān)。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因，我們認(rèn)為可能與這些因素有關(guān)：(1)本研究樣本量較小，而這可能是導(dǎo)致該結(jié)果的主要原因；(2)由于患者來(lái)自不同地區(qū)，且大部分患者術(shù)前均在其他HD中心治療，導(dǎo)致降壓藥物處方及內(nèi)科保守治療方案均未能標(biāo)準(zhǔn)化。當(dāng)然，研究中也可能存在其他未明的因素。影響兩者之間的相關(guān)性，而這些影響因素也將是我們今后重點(diǎn)研究方向之一?；谏鲜鲈颍覀冋J(rèn)為關(guān)于手術(shù)前后平均動(dòng)脈壓的變化和PTH變化之間的相關(guān)性方面得出結(jié)論尚需謹(jǐn)慎。

高PTH水平可能通過(guò)這幾方面升高血壓：(1)導(dǎo)致動(dòng)脈中層鈣化[11]。(2)高PTH使細(xì)胞內(nèi)鈣離子增高，血管收縮[12]。(3)可以直接激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)[13]。高PTH還可引發(fā)ESRD患者左室肥厚，心律失常，對(duì)脂質(zhì)代謝也有不利影響。這均將升高ESRD患者的心血管事件發(fā)生率和病死率。

在手術(shù)成功的33例術(shù)前合并高血壓患者中，目前已有18例患者減少或完全停用降壓藥物，但隨訪時(shí)間尚短，長(zhǎng)期療效今后仍需觀察。2例無(wú)效患者中1例為PD患者，容量負(fù)荷控制欠佳。4例患者術(shù)后出現(xiàn)IDH，其中3例合并高血壓患者透析齡均超過(guò)10年，與透析齡密切相關(guān)的尿毒癥性周圍神經(jīng)病變或自主神經(jīng)功能紊亂，尤其是交感神經(jīng)功能紊亂。血管內(nèi)膜和中層的鈣化導(dǎo)致靜脈順應(yīng)性下降，引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)等因素可能是其低血壓發(fā)生的主要原因。1例術(shù)前不合并高血壓的患者透析齡達(dá)8年，存在主動(dòng)脈瓣及二尖瓣重度狹窄，術(shù)前時(shí)有IDH發(fā)生，低血壓原因主要是瓣膜病變。4例患者通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用可調(diào)鈉超濾曲線或口服鹽酸米多君可有效預(yù)防IDH，術(shù)后6月左右，4例患者IDH癥狀基本消失。

Broulik等[12]對(duì)于SHPT患者接受PTX手術(shù)后的血流動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，伴高血壓的SHPT患者術(shù)后出現(xiàn)顯著的血壓降低，但不伴高血壓的患者則未發(fā)現(xiàn)這樣的變化。由于難治性SHPT患者中高血壓發(fā)生率很高，本研究?jī)H納入6例術(shù)前無(wú)高血壓患者，因此對(duì)于這部分患者術(shù)后的血壓變化情況未能明確。

綜上所述，難治性腎性SHPT合并高血壓的患者，接受PTX+AT可有效提高對(duì)血壓的控制率，對(duì)降低CKD患者的心腦血管并發(fā)癥有著重要意義。

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