唐學(xué)琴　陳澤君　甘　華

慢性腎臟病患者常常合并鈣磷代謝紊亂，從而導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)，引起腎性骨病、骨質(zhì)疏松、皮膚瘙癢等多種并發(fā)癥。其主要原因是體內(nèi)1,25(OH)2D3缺乏，絕大多數(shù)維持性血液透析(MHD)患者都存在維生素D缺乏，而其與尿毒癥患者高死亡率呈正相關(guān)[1]。一項(xiàng)臨床研究顯示慢性腎衰竭M(jìn)HD患者補(bǔ)充活性維生素D類似物阿法骨化醇后，其生存率明顯提高[2]。然而，予維生素D治療后易引起鈣、磷負(fù)荷增加，鈣磷乘積明顯升高，從而出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性鈣化，尤其是心血管系統(tǒng)的鈣化。因此尋找一種既能有效降低甲狀旁腺激素(PTH)，又不會(huì)導(dǎo)致明顯不良反應(yīng)的治療方案，成為臨床工作的重點(diǎn)。本文通過比較阿法骨化醇沖擊與對(duì)照組治療SHPT患者的多項(xiàng)指標(biāo)，包括全段PTH(iPTH)、血鈣、血磷、鈣磷乘積、堿性磷酸酶進(jìn)行Meta分析，從而評(píng)估阿法骨化醇沖擊治療的有效性與安全性，為臨床工作中治療SHPT提供理論依據(jù)。

材料與方法

文獻(xiàn)來源由兩位研究者分別獨(dú)立以“阿法骨化醇、SHPT、隨機(jī)對(duì)照研究”為檢索關(guān)鍵詞從CNKI、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、維普中文科技期刊、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)文獻(xiàn)；以“alfacalcidol、secondary hyperparathyroidism、r￣a￣n￣d￣o￣m￣i￣z￣e￣d c￣o￣n￣t￣r￣o￣l￣l￣e￣d s￣t￣u￣d￣y”為檢索關(guān)鍵詞檢索PubMed、EMbase、Ovid、EBSCO等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均從建庫至2013年9月，同時(shí)檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，共檢索到文獻(xiàn)1 045篇。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)(1)截止2013年9月國內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于阿法骨化醇沖擊治療與對(duì)照組的隨機(jī)對(duì)照研究；(2)研究目的和研究設(shè)計(jì)方案相同或相似；(3)提供試驗(yàn)組、對(duì)照組例數(shù)及兩組患者治療前后的iPTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積、堿性磷酸酶，能夠計(jì)算出SMD值及95%CI，提供iPTH達(dá)到目標(biāo)值的人數(shù)，能夠計(jì)算出OR及95%CI。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)(1)屬于橫斷面研究的文獻(xiàn)、綜述、信件等其他非一次文獻(xiàn)資料；(2)樣本量過小(n<20)、提供信息不完整的文獻(xiàn)；(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)本研究通過Jadad量表對(duì)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)研究是否隨機(jī)； (2)研究是是否雙盲； (3)研究是否對(duì)失訪與退出情況及具體的失訪和退出病例數(shù)和原因進(jìn)行了描述。最后的分值范圍在0～5分,5分表示質(zhì)量最高,0分表示質(zhì)量最差。文獻(xiàn)檢索流程如圖1。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程圖

數(shù)據(jù)采集根據(jù)文獻(xiàn)的納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)符合要求的文獻(xiàn)，詳細(xì)記錄第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)組及對(duì)照組用藥及劑量、試驗(yàn)組及對(duì)照組例數(shù)、平均年齡、研究人群、隨訪時(shí)間、測(cè)量指標(biāo)血樣采集時(shí)間、研究結(jié)果。必要時(shí)根據(jù)入選文獻(xiàn)的iPTH值的大小、透析齡分別進(jìn)行亞組分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)由兩位研究者獨(dú)立提取，遇有分歧討論直至統(tǒng)一。采用Review Manager 5.2軟件對(duì)符合條件的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則用隨機(jī)效應(yīng)模型，確定合并效應(yīng)量為SMD和95%CI。用敏感性分析和繪制倒漏斗圖估計(jì)偏倚的情況，采用剔除樣本量小的研究進(jìn)行敏感性分析，重新估計(jì)合并效應(yīng)量，并與排除前的合并效應(yīng)量進(jìn)行比較。以SMD值為橫坐標(biāo)，以SMD的標(biāo)準(zhǔn)誤SE(SMD)為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，識(shí)別文獻(xiàn)是否存在發(fā)表性偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié)　　果

納入文獻(xiàn)的基本情況共檢索到1 045篇相關(guān)中文及英文文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)904篇，英文文獻(xiàn)141篇，通過閱讀摘要及依據(jù)文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)有20篇，實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組均為長(zhǎng)期MHD患者，其中8篇經(jīng)分析后發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)殘缺或有誤，實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)重復(fù)，最終12篇病例對(duì)照研究納入Meta分析。各項(xiàng)研究具體基本信息見表1。

Meta分析結(jié)果

試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前后iPTH比較納入的12篇隨機(jī)對(duì)照研究中，阿法骨化醇沖擊治療組共340例，對(duì)照組共323例，經(jīng)卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析(χ2=21.98，P=0.02)，各研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。阿法骨化醇與對(duì)照組比較，合并效應(yīng)量SMD=-0.30，95%CI為[-0.53，-0.07]，P=0.01，Meta分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

(1)敏感性分析:在納入的12篇文獻(xiàn)中剔除2個(gè)樣本量較少(n≤30)及低質(zhì)量的研究，得到合并效應(yīng)量SMD=-0.33，95%CI為[-0.63，-0.04]，P=0.03，結(jié)果與剔出前結(jié)果基本一致(圖3)。

圖2　阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組治療前后全段甲狀旁腺激素森林圖

圖3　試驗(yàn)組及對(duì)照組治療前后全段甲狀旁腺激素敏感性分析森林圖

表1　納入研究所的基本信息

(2)發(fā)表性偏倚分析:繪制倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，納入的12篇文獻(xiàn)完整地出現(xiàn)在圖上(圖4)，并且以合并效應(yīng)量Z值為中心散開分布，基本對(duì)稱，小樣本的效應(yīng)點(diǎn)基本分布在底部，大樣本逐漸趨于在上部一個(gè)較窄的范圍內(nèi)，呈倒置漏斗形(圖4)，可能無明顯發(fā)表偏倚存在。

圖4　阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組治療前后全段甲狀旁腺激素漏斗圖

圖5　全段甲狀旁腺激素組分析森林圖

(3)亞組分析:根據(jù)MHD患者的iPTH，分別對(duì)iPTH<500 pg/ml、iPTH>500 pg/ml進(jìn)行亞組分析。結(jié)果提示無論iPTH位于哪個(gè)水平，阿法骨化醇沖擊治療組iPTH均較對(duì)照組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖5)。

(4)安全性評(píng)價(jià):所有納入的12篇文獻(xiàn)中,有5篇報(bào)道不良反應(yīng)，如一過性高鈣血癥、惡心、眩暈。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有不良反應(yīng)均未采用特殊處理自然緩解。

阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組治療前后血鈣比較納入的12篇隨機(jī)對(duì)照研究中，阿法骨化醇沖擊治療組共340例，對(duì)照組共323例，經(jīng)卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析(χ2=2.11，P=1.00>0.1)，各研究間無異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組比較，合并效應(yīng)量SMD=-0.10,95%CI為[-0.25,0.06]，P=0.22，Meta分析結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖6)。

阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組治療前后血磷比較納入的12篇隨機(jī)對(duì)照研究中，阿法骨化醇沖擊治療組共340例，對(duì)照組共323例，經(jīng)卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析(χ2=44.43，P<0.000 01)，各研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組比較，合并效應(yīng)量SMD=0.04,95%CI為[-0.30,0.37]，P=0.83，Meta分析結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖7)。

圖6　阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組治療前后血鈣森林圖

圖7　阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組治療前后血磷森林圖

阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組治療前后鈣磷乘積比較納入的7篇隨機(jī)對(duì)照研究中，阿法骨化醇沖擊治療組共225例，對(duì)照組共209例，經(jīng)卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析(χ2=17.05，P=0.009)，各研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組比較，合并效應(yīng)量SMD=-0.12,95%CI為[-0.47,0.23]，P=0.49，Meta分析結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖8)。

阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組治療前后堿性磷酸酶比較納入的6篇隨機(jī)對(duì)照研究中，阿法骨化醇沖擊治療組共207例，對(duì)照組共185例，經(jīng)卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析(χ2=24.69，P=0.000 2)，各研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組比較，合并效應(yīng)量SMD=0.37,95%CI為[-0.13,0.87]，P=0.14，Meta分析結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖9)。

圖8　阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組治療前后鈣磷乘積森林圖

圖9　阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組治療前后堿性磷酸酶森林圖

討　　論

慢性腎臟病患者常合并SHPT，而其可引起多種并發(fā)癥，如腎性骨病、尿毒癥皮膚瘙癢、認(rèn)知功能及性功能障礙、明顯升高的心血管疾病發(fā)生率及死亡率[15]。高水平的血磷及iPTH在心血管事件的病理生理發(fā)展過程中起重要作用[16]。尿毒癥患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，多數(shù)表現(xiàn)低鈣高磷狀態(tài)。血鈣是甲狀旁腺中鈣離子敏感受體(CaR)的內(nèi)源性配體，當(dāng)存在低鈣血癥時(shí)，CaR即對(duì)PTH基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)，導(dǎo)致PTH迅速合成及大量分泌[17]。高血磷作為SHPT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過多種途徑導(dǎo)致甲狀旁腺細(xì)胞增生，進(jìn)一步加重SHPT[18]。在腎功能衰竭患者中，1,25(OH)2D3合成障礙可使甲狀旁腺細(xì)胞增生，導(dǎo)致大量合成及分泌PTH[19]。通過補(bǔ)充1,25(OH)2D3不僅能抑制PTH合成，并可抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生。其主要通過維生素D受體(VDR)介導(dǎo)而發(fā)揮作用。其減少PTH分泌主要通過以下兩方面實(shí)現(xiàn)，一是VDR活化導(dǎo)致血鈣升高，從而增加CaR親和力；二是刺激甲狀旁腺CaR數(shù)目的增加[20]。應(yīng)用活化維生素D3類似物是臨床上常見的治療SHPT的手段。阿法骨化醇是骨化三醇的前體藥物，經(jīng)肝臟微粒體的羥化酶催化生成1,25(OH)2D3,促進(jìn)腸道吸收鈣，與甲狀旁腺中的VDR結(jié)合，在基因轉(zhuǎn)錄水平抑制PTH合成及分泌[21]。

本文納入的12篇隨機(jī)對(duì)照研究主要通過搜索各數(shù)據(jù)庫核心期刊已發(fā)表文獻(xiàn)獲得，所納入的文獻(xiàn)資料較可信、代表性較好，其設(shè)計(jì)方案基本一致，Meta分析結(jié)果顯示在隨機(jī)對(duì)照研究中。阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組iPTH下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。偏倚因素的存在可能影響Meta分析的結(jié)果，需要對(duì)納入分析的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚分析，本文采用敏感性分析和繪制漏斗圖發(fā)表偏倚。在剔除樣本量較小的研究后進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，其結(jié)果變化很小，結(jié)果較穩(wěn)定。通過倒漏斗圖分析可知，納入的研究分布基本對(duì)稱并且完整，各研究點(diǎn)圍繞合并效應(yīng)量分布，呈倒漏斗形。通過對(duì)iPTH<500 pg/ml、iPTH>500 pg/ml進(jìn)行亞組分析提示，無論iPTH位于哪個(gè)水平，阿法骨化醇沖擊治療組iPTH均較對(duì)照組明顯下降。試驗(yàn)組及對(duì)照組血鈣、血磷、鈣磷乘積均較治療前升高，但都在正常范圍內(nèi)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿法骨化醇沖擊治療組與對(duì)照組堿性磷酸酶均較治療前下降，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿法骨化醇沖擊效果治療優(yōu)于每日持續(xù)治療，其起效快,作用明顯。已有研究報(bào)道證實(shí)這一結(jié)果[22-24]。其機(jī)制可能為腎衰竭患者由于甲狀旁腺組織中VDR 數(shù)目減少,對(duì)普通治療濃度耐受,只有極高血藥濃度才能恢復(fù)甲狀旁腺對(duì)維生素 D的反應(yīng)性。

在本篇Meta分析中存在以下幾點(diǎn)缺陷，首先因納入的原始文獻(xiàn)僅極少數(shù)涉及生存率及生存質(zhì)量等相關(guān)指標(biāo)，故未就阿法骨化醇沖擊治療對(duì)MHD患者生存率、生存質(zhì)量進(jìn)行分析，后期研究數(shù)量增加以后需要進(jìn)一步分析。第二，Meta分析的異質(zhì)性較高，可能與樣本量及發(fā)表年限相關(guān)。第三，對(duì)于未發(fā)表的文章可能存在漏查，部分文章因數(shù)據(jù)殘缺未納入研究。

1Ogawa M,Ogawa T,Inoue T,et al.Effect of alfacalcidol therapy on the survival of chronic hemodialysis patients.Ther Apher Dial,2012,16(3):248-253.

2Shoji T,Shinohara K,Kimoto E,et al.Lower risk for cardiovascular mortality in oral 1alpha-hydroxy vitamin D3users in a haemodialysis population.Nephrol Dial Transplant,2004,19(1):179-184.

3Hansen D,Rasmussen K,Danielsen H,et al.No difference between alfacalcidol and paricalcitol in the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients：a randomized crossover trial.Kidney Int,2011,80(8):841-850.

4Tarrass F,Yazidi A,Sif H,et al.A randomized trial of intermittent versus continuous oral alfacalcidol treatment of hyperparathyroidism in end-stage renal disease.Clin Nephrol,2006，65(6):415-418.

5Kiattisunthorn K,Wutyam K,Indranoi A,et al.Randomized trial comparing pulse caicitriol and alfacalcidol for the treatment of secondary hyperparathyroidism in haemodialysis patients.Nephrology,2011,16(3)：277-284.

6Gu Y,Ding F,Chen N，et al.Comparisons between oral pulse alfacalcidol therapy and daily therapy in maintenance hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism：a randomized,controlled,and multicenter study.Renal Failure,2005,27(2):205-212.

7任建偉，李朝，宗力群,等.阿法骨化醇治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)療效觀察.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2005,7(5):31-33.

8孔亞玲.阿法骨化醇口服沖擊治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的觀察.黑龍江醫(yī)藥,2010,23(1):37-39.

9孔繁明，王偉莉，孫金柱.阿法骨化醇沖擊或每日治療對(duì)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者血鈣磷水平的影響.中國藥房,2012,23(24):2242-2244.

10 李雁,袁利,陳永華，等.不同活性維生素D治療慢性腎臟病—礦物質(zhì)和骨異常比較.山東醫(yī)藥,2012,52(24)：80-82.

11 楊莉，徐磊，王梅.口服沖擊與每日口服1α(OH)D3治療血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床觀察.臨床內(nèi)科雜志,2005,22(1):34-36.

12 陳向前，陳維廣.阿法迪三治療規(guī)律血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床研究.中國血液凈化,2005,4(6):334-335.

13 陳法東,包國豪,王國柳,等.口服阿法骨化醇沖擊治療高齡血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn).中國新藥與臨床雜志,2012,31(10):623-626.

14 高建軍,張強(qiáng).阿法骨化醇沖擊法治療維持性血液透析伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的療效評(píng)估.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,32(2)：228-229.

15 Kovesdy CP,Ahmadzadeh S,Anderson JE,et al.Association of activated vitamin D treatment and mortality in chronic kidney disease.Arch Intern Med,2008,4(168):397-403.

16 Cozzolino M，Gallieni M，Brancaccio D.Vascular calcification in uremic condition ：new insights into pathogenesis.Semin Nephrol,2006，26(1):33-37.

17 Hruska KA,Saab G,Chaudhary LR.Kidney-bone,bone-kidney,and cell-cell communications in renal osteodystrophy.Semin Nephro，2004，24(1)25-38.

18 Brusi F，Weston SA，Redfield MM，et al.Systolic and diastolic heart failure in the community.JAMA，2006，296(18)：2209-2216.

19 Taniguchi M1,Tokumoto M,Matsuo D,et al.Parathyroid growth and regression in experimental uremia.Kidney Int,2006,69(3):464-470.

20 Brown AJ,Zhong M,Finch J,et al.Rat calcium-sensing receptor is regulated by vitamin D but not by calcium.Am J Physiol,1996,270(3):F454-460.

21 曾毅.阿法骨化醇的藥理與臨床評(píng)價(jià).蛇志,2006,18(4):302-304.

22 Fukagawa M,K azama J,Shigematsu T.Management of patients with advanced secondary hyperparathyroidism：the Japanese approach.Nephrol Dial Transplant,2002,9(17):1553-1557.

23 顧勇,丁峰，陳楠，等.阿法D三沖擊治療和每日治療對(duì)血液透析患者繼發(fā)性甲旁亢療效的隨機(jī)多中心對(duì)照臨床研究.中華腎臟病雜志,2004,20(5):315-320.

24 Meola M,Petrucci I,Barsotti G.Long-term treamtent with cinacalcet and conventional therapy reducesparathyroid hyperplasia in severe secondary hyperparathyoidism.Nephrol Dial Transplant,2009,3(24)：982-989.