涂遠茂　綜述　李世軍　審校

局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)是臨床常見的腎小球疾病，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性FSGS又稱特發(fā)性FSGS，認為與免疫因素相關(guān)，約占全部患者的80%。腎小球足細胞相關(guān)基因突變、病毒感染和濫用藥物是常見的繼發(fā)因素，有效腎單位減少亦可致健存腎小球適應(yīng)性繼發(fā)FSGS樣改變[1]。

FSGS臨床主要表現(xiàn)腎病綜合征(NS)，蛋白尿程度、腎功能狀態(tài)及對治療反應(yīng)與腎臟預(yù)后密切相關(guān)；NS持續(xù)不緩解者預(yù)后差，較快進展至終末期腎病(ESRD)[2-4]。因此，F(xiàn)SGS的治療目標是力求在短時間內(nèi)減少蛋白尿以保護腎臟[1,5]。

對于病理改變?yōu)镕SGS的患者，應(yīng)積極尋找繼發(fā)因素，甄別原發(fā)病因，根據(jù)病因選擇正確的治療方案(圖1)[1]。特發(fā)性FSGS以免疫抑制治療方法為主，腎病范圍蛋白尿是免疫抑制劑使用的重要指征，繼發(fā)性FSGS則以治療原發(fā)病為主。2012年，改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)發(fā)布了成人FSGS治療指南，對糖皮質(zhì)激素(以下簡稱“激素”)和部分二線免疫抑制劑的使用給出了推薦和建議[6]。本文結(jié)合最新臨床研究進展，對FSGS的治療現(xiàn)狀進行綜述。

糖皮質(zhì)激素

激素是最早用于治療NS的免疫抑制劑，目前仍是一線用藥，常用藥物有潑尼松、潑尼松龍和甲潑尼龍，地塞米松偶有應(yīng)用。對激素治療的反應(yīng)是預(yù)測特發(fā)性FSGS預(yù)后的獨立因素，也是后續(xù)治療藥物選擇的重要依據(jù)。激素治療有效患者長期預(yù)后明顯優(yōu)于無效者[2,3]，但目前尚無有效方法能預(yù)測對激素治療的反應(yīng)。

圖1　FSGS治療策略[1]

激素常用于FSGS的起始治療，但最佳治療劑量和療程還不明確。多數(shù)患者總療程至少6～8月，但有些患者使用12月甚至更長時間仍不緩解[7,8]。早期觀察到激素治療FSGS的完全緩解(CR)率不到20%，后來加大激素起始劑量、延長用藥時間后療效明顯改善[7,9]。Ponticelli等[7]發(fā)現(xiàn)激素療程<16周的患者CR率僅15%，而>16周者可達61%。延長激素療程確實能有效增加緩解率，但是大劑量、長療程激素治療帶來的嚴重不良反應(yīng)也限制了其應(yīng)用，尤其是老年人及合并肥胖等疾病的患者不能耐受長療程、反復(fù)的激素治療[7,10]。KDIGO指南推薦(表1)NS表現(xiàn)的成人特發(fā)性FSGS起始治療使用足量潑尼松[1 mg/(kg·d)，最大80 mg/d]，根據(jù)治療反應(yīng)維持4～16周不等；緩解者逐漸減量，6月內(nèi)減停；治療無效者可考慮神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(CNI)聯(lián)合小劑量激素治療；使用激素有禁忌或不能耐受者，如未控制的糖尿病、精神疾患、嚴重的骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死，建議單獨使用CNI治療。國外回顧性研究顯示，F(xiàn)SGS患者給予潑尼松0.3～1.5 mg/(kg·d)治療4～24月，28%～74%可達CR，0～50%達部分緩解(PR)；達CR的時間平均為3～4月，最長8月[7,9-11]。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科前瞻性觀察了成人特發(fā)性FSGS足量潑尼松(1 mg/(kg·d)，最大劑量60 mg/d)8周誘導(dǎo)療法，31例患者總有效率達83.9%，但CR率僅25.8%，PR者足量激素延長至10周也僅1例患者達CR；有近1/5的患者表現(xiàn)為激素抵抗[12]。其2月的短期療效不亞于國外文獻6月長療程的療效[2,7]。

近年隨著腎活檢的普及，兒童NS患者FSGS的檢出率呈上升趨勢，但針對FSGS的研究很少。國際兒童腎臟疾病研究顯示，F(xiàn)SGS患兒激素治療的CR率也僅30%[13]。長療程大劑量的甲潑尼龍靜脈輸注聯(lián)合口服潑尼松和烷化劑治療可使緩解率提高至60%[14]。但是這些研究都不是隨機對照研究。

腎病緩解后反復(fù)復(fù)發(fā)和激素治療抵抗是FSGS治療的難題。成人患者CR后復(fù)發(fā)率達25%～36%，而PR者可>50%；復(fù)發(fā)多發(fā)生在CR后20～36月[4,10,15]。復(fù)發(fā)患者多可沿用原有效治療方案再次誘導(dǎo)緩解，在激素撤減過程中加用環(huán)磷酰胺(CTX)或CNI等免疫抑制劑延長緩解時間、減少復(fù)發(fā)；激素治療抵抗者則需求助其他免疫抑制劑誘導(dǎo)緩解，如CNI或嗎替麥考酚酯(MMF)(表1)。激素抵抗的定義目前尚存在爭議。國外研究發(fā)現(xiàn)，激素治療達CR的平均時間為3～4月，故建議足量激素治療4月無效者方可定義為激素抵抗[6,8-10]。鑒于激素敏感性的種族差異及長時間大劑量激素使用的毒副作用，國內(nèi)多主張足量激素治療12周無效為激素抵抗[16-18]，亦有學(xué)者主張8周無效即為激素抵抗[12]。如何有效治療激素抵抗的FSGS成為當前臨床醫(yī)師面臨的一個巨大挑戰(zhàn)。

表1　KDIGO指南成人特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化治療推薦[6]

神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(CNI)

CNI能有效減少難治性FSGS患者的蛋白尿[17,19]。KDIGO指南推薦其為治療成人難治性FSGS和兒童激素抵抗NS的一線藥物及激素治療不耐受患者的替代選擇。CNI主要包括環(huán)孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)兩種藥物。

CsA能有效減少FSGS患者蛋白尿，比單用激素起效快(3月內(nèi))；治療激素抵抗者中位緩解時間為3月，但撤停后復(fù)發(fā)率>60%，且多在撤停6月內(nèi)復(fù)發(fā)[19,20]。研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)緩解后繼續(xù)使用CsA 1年或更長時間，然后緩慢減量，復(fù)發(fā)率會降低[21]。但是藥物潛在的毒副作用限制了其長期使用，多毛、齒齦增生等及繼發(fā)感染等并發(fā)癥亦使患者難以耐受。研究認為，CsA治療激素抵抗FSGS患者至少需給藥4～6月，獲得緩解后繼續(xù)給藥不少于12月，然后緩慢減量，每2月減量25%至停用，治療6月未緩解者應(yīng)停止使用(表1)。延長CsA的療程，特別是劑量大于5 mg/(kg·d)時,需要權(quán)衡利弊[20,21]。對于血管間質(zhì)病變明顯或者估算的腎小球濾過率(eGFR)<40 ml/(min·1.73 m2)謹慎使用；定期監(jiān)測血漿CsA濃度，維持于125～175 ng/ml，避免濃度過高帶來的潛在腎毒性；密切監(jiān)測腎功能變化、以最小劑量維持及重復(fù)腎活檢觀察腎臟病理改變可使長期使用CsA的腎毒性風險降到最低。

FK506不但可發(fā)揮CsA同等功效，還可使部分CsA抵抗FSGS患者獲得緩解，且毒副作用更小[17,22-24]。近年國內(nèi)外學(xué)者對FK506治療FSGS的療效亦多有研究[17,18,24,25]，但是缺乏大型隨機對照試驗驗證。Duncan等[22]使用FK506單藥治療6例FSGS患者，6月后所有患者NS均得到緩解，尿蛋白減少75%，血漿白蛋白顯著升高(26.8 g/L升至37.7 g/L)。Segarra等[23]應(yīng)用激素聯(lián)合FK506[(0.15 mg/(kg·d)]治療25例激素和CsA抵抗(依賴)的FSGS患者，6月后16例患者尿蛋白定量降至3g以下(其中12例達CR或PR)，誘導(dǎo)緩解平均需時間4月；13例患者在停FK506 1～4月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，再次給藥1年后有5例CR、4例PR。研究中40%患者發(fā)生輕度可逆性急性腎毒性。Choudhry等[24]比較41例激素抵抗NS(包括微小病變腎病、FSGS、系膜增生性腎炎)患兒使用FK506或CsA的療效及安全性,兩組6月和12月的緩解率均可達80%左右，但CsA組停藥復(fù)發(fā)率更高。FK506組和CsA組分別有33.3%和50%患者出現(xiàn)可逆性腎臟毒性，其中因持續(xù)腎毒性需要停藥者為4.7%和10%；CsA組患者多毛、牙齦增生等突出，而FK506患者腹瀉更常見。陳楠等[18]前瞻性觀察了FK506治療激素依賴或抵抗FSGS的療效和安全性，33例患者隨機進入FK506+小劑量潑尼松治療組和CTX對照組，誘導(dǎo)治療6月，兩組6月緩解率分別為66.7%和55.6%，12月為77.3%和66.7%，無統(tǒng)計學(xué)差異，但FK506組的緩解更快；FK506組高血糖更常見，CTX組感染發(fā)生率更高。FK506使用過程中同樣需要監(jiān)測血藥濃度，使其維持于5～10 ng/ml，避免過高濃度帶來的不良反應(yīng)。細胞色素P450 3A(CYP3A)酶系中的CYP3A5基因*1/*3多態(tài)性是影響FK506血藥濃度的重要因素[26]，用藥前應(yīng)常規(guī)檢測；其中*3/*3型基因患者更易出現(xiàn)血藥濃度過高，而*1/*1型者血藥濃度不易達標，*1/*3型介于兩者之間。

細胞毒藥物

細胞毒藥物主要有CTX、氮芥、苯丁酸氮芥，目前CTX最常用。CTX用于治療激素敏感FSGS緩解率能達70%以上[5]，但用于激素抵抗者并不能增加緩解率[27]，認為其療效主要依賴于患者本身對激素的敏感程度。不過使用后可延長腎病緩解期[28]，故常用于反復(fù)發(fā)作及激素依賴的FSGS治療。CTX累積劑量超過250 mg/kg可導(dǎo)致不育[29]，超過360 mg/kg可誘發(fā)惡性腫瘤[30]。Gulati等[31]前瞻性觀察了口服FK506與CTX沖擊治療131例激素抵抗NS患兒的療效，F(xiàn)K506組給藥12月、CTX組給藥6月，聯(lián)合相同劑量潑尼松隔日給藥；治療6月時，F(xiàn)K506組總緩解率(82.5%vs45.9%)及CR率(52.4vs14.8%)均優(yōu)于CTX組；治療12月時，F(xiàn)K506組持續(xù)緩解或激素敏感復(fù)發(fā)比例明顯高于CTX組；對FSGS患者進行亞組分析顯示同樣結(jié)果。在國外，由于CTX的毒副作用和療效的不確定性，正逐步淡出原發(fā)性FSGS的首選治療；但在國內(nèi)，因為其在部分難治性FSGS具有一定療效且價格低廉，仍為原發(fā)性FSGS免疫抑制劑治療的主要選擇。

嗎替麥考酚酯(MMF)

有限的觀察性研究顯示， MMF不僅能使初治的FSGS得到緩解[32]，還可誘導(dǎo)激素或CsA抵抗FSGS緩解而不引起類似于CNI類導(dǎo)致的腎臟毒性[33,34]。Cattran等[33]前瞻性觀察了18例成人激素抵抗FSGS患者，給予MMF 2 g/d聯(lián)合小劑量潑尼松平均治療6月，其中8例患者(44%)蛋白尿降低>50%，但沒有患者達到CR，所有患者腎功能穩(wěn)定。Segarra等[34]前瞻性觀察了MMF治療難治性腎小球腎炎的療效，其中22例激素及CsA抵抗FSGS患者經(jīng)MMF 1.5～2 g/d治療12月54%患者尿蛋白達到緩解(9%CR+45%PR)，誘導(dǎo)緩解歷時平均150d。新近發(fā)表的NIH-FSGS試驗[35]前瞻性觀察了CsA和地塞米松+MMF治療成人和兒童(2～40歲)激素抵抗原發(fā)性FSGS的療效。研究共納入138例患者，CsA組72例、地塞米松+MMF組66例，兩組均聯(lián)合小劑量激素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，共治療1年；結(jié)果顯示兩組治療1年的緩解率、停藥半年的復(fù)發(fā)率及治療過程中出現(xiàn)的死亡、腎功能損害等并發(fā)癥均無統(tǒng)計學(xué)差異。目前證據(jù)顯示，MMF降低激素抵抗FSGS患者蛋白尿的療效并不優(yōu)于CsA，且停藥后復(fù)發(fā)率也很高，但可作為不適合用激素及CNI治療或治療抵抗患者的替代選擇。

血液凈化治療

血液凈化治療可有效清除循環(huán)中致病物質(zhì)，對于藥物治療抵抗的FSGS可能有令人驚喜的效果。Feld等[36]報道應(yīng)用血漿置換(PE)治療8例激素抵抗FSGS，其中2例蛋白尿減少，其余6例蛋白尿雖無改善，但毛細血管通透因子得到改善。Mitwalli等[37]對11例激素及CTX治療均無效的FSGS患者采用PE聯(lián)合激素+CTX治療，每人平均行PE 17次，歷時15～25周，停止PE 1月后72.7%患者NS緩解，其中55%患者隨訪27月未見NS復(fù)發(fā)。然而因PE中要消耗大量血漿故限制了其應(yīng)用，而血漿消耗少的血液凈化技術(shù)也應(yīng)運而生。血漿吸附療法(PA)和全血吸附就可利用吸附器直接吸附全血中的致病物質(zhì)，不需額外補充新鮮冰凍血漿或白蛋白溶液。Moriconi等[38]應(yīng)用葡萄球菌A蛋白吸附柱 (SPA)治療7例難治性FSGS，3例有效。Yokoyama等[39]運用低密度脂蛋白(LDL)吸附柱治療14例FSGS患者，每人治療12次，結(jié)果9例患者尿蛋白減少，血清白蛋白上升。遺憾的是，由于血液凈化治療技術(shù)要求高、費用高昂、交叉感染風險大，目前在臨床還不能廣泛開展。

其他藥物及治療

部分患者經(jīng)多種藥物序貫治療后蛋白尿仍持續(xù)不緩解，腎功能迅速惡化，為改善患者預(yù)后，人們也嘗試了一些新的藥物和療法[40]，如單克隆抗體美羅華(Rituximab)、mTOR抑制劑西羅莫司、口服乳果糖、抗纖維化藥物吡非尼酮等。但目前這些藥物相關(guān)的臨床研究報道少、療效不確定，尚無足夠證據(jù)支持其可用于特發(fā)性FSGS的治療。

實際上除免疫抑制劑治療外，對癥支持治療也能起到改善患者生活質(zhì)量，延緩疾病進展的作用[1,6]。如使用ACEI/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物控制血壓、減少蛋白尿，他汀類藥物控制高脂血癥，低鹽飲食以及利尿劑改善水腫，減輕體重以減少腎臟負擔等都可靈活應(yīng)用于FSGS患者的治療。

小結(jié)：FSGS是臨床常見的腎小球疾病，由于療效欠佳、易反復(fù)，成為臨床治療的一個難點。雖然目前嘗試了很多藥物治療，但是仍有部分患者病情得不到緩解，迅速進展至ESRD。因此，臨床需進一步研究FSGS的發(fā)病機制，尋找新的治療靶點，開展更多隨機對照試驗研究以提高FSGS的診治水平。

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