張麗紅　鐘曉菁　綜述　牛建英　審校

遺傳性腎間質(zhì)疾病，起病隱匿、發(fā)展緩慢，尿檢多正?；蜉p度異常，發(fā)現(xiàn)時(shí)常已進(jìn)展至慢性腎衰竭，但缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，臨床診斷較困難。目前已知的遺傳性腎間質(zhì)疾病主要為常染色體性遺傳，其中以常染色體顯性遺傳者更常見。

常染色體顯性遺傳性腎間質(zhì)疾病

常染色體顯性遺傳性腎間質(zhì)疾病，患者多數(shù)腎衰竭進(jìn)展相對(duì)緩慢，尿檢多正常或僅有輕度蛋白尿。

目前主要發(fā)現(xiàn)為三種類型[1]:(1)Ⅰ 型髓質(zhì)囊性腎病(MCKD 1)，由于該型缺乏特征性的臨床癥狀和體征，因此診斷主要依靠排除下述兩種疾??；(2) Ⅱ型髓質(zhì)囊性腎病(MCKD 2)，與編碼尿調(diào)節(jié)蛋白(UMOD)的基因變異相關(guān)，以患者幼年時(shí)期常出現(xiàn)的痛風(fēng)伴慢性腎衰竭為特征；(3)因編碼腎素的REN基因變異導(dǎo)致，臨床體征為患者早期出現(xiàn)貧血、高尿酸血癥、高鉀血癥，緩慢進(jìn)展為腎衰竭。

MCKD 1該病的致病基因目前定位于1號(hào)染色體上(1q21)[2]，青少年時(shí)期即可出現(xiàn)腎功能異常，但病情進(jìn)展多較為緩慢。與另兩種常染色體顯性遺傳性腎間質(zhì)疾病相比，臨床表現(xiàn)為慢性腎衰竭相關(guān)癥狀體征，早期痛風(fēng)罕見、少見貧血等特異性表現(xiàn)[3]。因此多采用排他性診斷，對(duì)所有不明原因且腎功能不全緩慢進(jìn)展的腎間質(zhì)疾病，而又無其他特殊的臨床表現(xiàn)的患者，且家族成員檢查也無異常，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮該病的可能。

MCKD 2該類型變異目前定位于16號(hào)染色體短臂(16p12)UMOD基因[4]，為髓質(zhì)囊性腎病的主要類型。變異使尿調(diào)蛋白不能正確折疊，沉積于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不能正常輸出[5-7]，抑制正常尿調(diào)蛋白的形成及發(fā)揮其作用[8]；而異常蛋白聚集加速腎小管細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腎單位丟失及腎功能的進(jìn)行性惡化。

UMOD基因在腎小管初級(jí)纖毛中表達(dá)，其編碼的尿調(diào)蛋白 (Uromodulin)也稱為Tamm-Horsfall糖蛋白，該多聚蛋白包含許多半胱氨酸殘基，存在于正常人尿液中，由髓袢升支粗段特異生成，非特異性的黏附于小管細(xì)胞的表面[9，10]，對(duì)蛋白交聯(lián)形成對(duì)水分子不通透的疏水層起重要作用[11]。動(dòng)物模型顯示，尿調(diào)蛋白缺失會(huì)導(dǎo)致尿路感染的發(fā)生率增加[12]，但目前還沒有研究表明尿調(diào)蛋白生成減少的患者會(huì)出現(xiàn)相似的后果。尿調(diào)蛋白可能與提高尿濃縮程度有關(guān)[13]，但具體作用目前仍不明確。除MCKD-2 外，目前發(fā)現(xiàn)尚有兩種疾病與UMOD基因變異相關(guān)[14]：家族性少年性高尿酸腎病(FJHN)和腎小球囊腫病，被稱為尿調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)腎疾病(UAKD)[5-7,13]。

患者也可有較特異的臨床表現(xiàn)。多數(shù)患者早期出現(xiàn)高尿酸血癥[15]，這主要是由于腎小管髓袢升支粗段缺乏尿調(diào)蛋白，導(dǎo)致近端小管重吸收尿酸增加，排泄分?jǐn)?shù)降低，血容量相對(duì)不足引起，而體內(nèi)產(chǎn)生尿酸無明顯增多。痛風(fēng)通常起始于青春期，尤其男性多發(fā)；患者兒時(shí)遺尿的發(fā)生率高于正常人，主要是由于腎臟對(duì)血管加壓素抵抗，且多伴輕度的尿濃縮功能障礙[16]；腎功能緩慢進(jìn)行性惡化，且男性較女性發(fā)展更迅速，同一家族中，起病年齡和疾病進(jìn)展也可有很大的差異[17]，腎臟B超早期無明顯異常。

典型的患者24h尿酸鹽排泄分?jǐn)?shù)<5%為診斷關(guān)鍵指標(biāo)。應(yīng)注意的是，無論何種腎臟疾病，當(dāng)腎小球?yàn)V過率(GFR)降低時(shí)，尿酸鹽排泄率均會(huì)升高[18]。利尿劑、阿司匹林、非甾體類消炎、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物影響尿酸排泄，所以應(yīng)在檢測(cè)前暫時(shí)停用。影像學(xué)檢查可顯示腎臟皮髓交界處有多發(fā)性小囊腫，可提示診斷，但單純憑囊腫并不能診斷。腎臟病理見彌漫性腎小管間質(zhì)炎癥性病變，小管萎縮，亦可見肥大、腎小管擴(kuò)張；腎小球無明顯病變，免疫熒光染色陰性[17]。

隨著疾病進(jìn)展，血尿酸逐步升高，別嘌呤醇可預(yù)防致殘性痛風(fēng)或痛風(fēng)石的發(fā)生。研究顯示，別嘌呤醇可延緩腎臟疾病的進(jìn)展，但其療效尚不明確[19]。氯沙坦因其降尿酸的作用而獨(dú)具優(yōu)勢(shì)[20]，無明顯禁忌癥的患者均可考慮使用。ACEI可減少尿調(diào)節(jié)蛋白的生成，加速異常尿調(diào)節(jié)蛋白的凋亡，且控制血壓有益于保護(hù)殘余腎功能。腎移植患者的基因變異及生成的異常蛋白質(zhì)只特異地出現(xiàn)在自體腎臟，因此腎移植是為該病治愈的有效手段[1]。

REN基因變異引起的常染色體顯性遺傳性腎間質(zhì)疾病編碼腎素的REN基因變異導(dǎo)致組成信號(hào)肽的氨基酸置換，影響腎素進(jìn)入網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞，異常的腎素原蛋白在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)沉積加速了細(xì)胞凋亡?；颊叩呐R床表現(xiàn)與低腎素和慢性腎功能不全兩方面有關(guān)。

宮內(nèi)發(fā)育期低腎素環(huán)境可能會(huì)影響腎臟形成和發(fā)育，可能導(dǎo)致先天畸形，促紅細(xì)胞生成素(EPO)不足引起嬰兒時(shí)期便開始輕度貧血，青春期以后血紅蛋白量可暫時(shí)達(dá)到正常值，但隨腎功能的進(jìn)一步惡化又會(huì)再次降低[21]。異常腎素原蛋白形成加速細(xì)胞凋亡，引起腎功能進(jìn)展惡化，一般在40～60歲左右到達(dá)終末期腎病(ESRD)；另一方面，異常的腎素原可抑制正常腎素原的生成繼而引起腎素和醛固酮的生成減少[21]，導(dǎo)致高鉀血癥及低血壓。

治療主要針對(duì)低腎素性醛固酮減少癥，增加鹽攝入，氟氫可的松替代治療可提高血壓，糾正高鉀血癥。該病引起的貧血對(duì)EPO治療敏感，但往往貧血程度較輕且耐受性較好，因而EPO并非必需。由于患者血中腎素、醛固酮濃度均低，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕血容量不足，并應(yīng)慎用非甾體類消炎藥。

常染色體隱性遺傳性腎間質(zhì)疾病

常染色體隱性遺傳性腎間質(zhì)疾病又稱為腎消耗病，病因是定位于2號(hào)染色體(2q13) NPHP基因變異導(dǎo)致腎小管纖毛內(nèi)多種蛋白異常[1]。與顯性遺傳類型相比，患者發(fā)病年齡更早，多見于4～12歲兒童，且進(jìn)展相對(duì)更迅速，通常在20歲前發(fā)展至ESRD。常見臨床表現(xiàn)為腎小管尿液濃縮和保鈉功能障礙，同時(shí)可伴有腎外表現(xiàn)，如10%～15%患者伴有眼球震顫、視網(wǎng)膜色素變性，常導(dǎo)致失明[22]。影像檢查可在皮髓質(zhì)交界處發(fā)現(xiàn)囊腫。治療為對(duì)癥處理，延緩腎功能惡化，最終需要腎臟替代治療。

遺傳性腎疾病的常規(guī)臨床診斷思路

臨床首先通過實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)判斷病變部位是腎小球還是腎小管，并借助影像學(xué)手段除外多囊腎。多數(shù)遺傳性腎間質(zhì)疾病患者，初期僅表現(xiàn)為微量蛋白尿，但隨著疾病的進(jìn)展，尿蛋白量逐漸增加；偶有患者繼發(fā)囊性退變導(dǎo)致輕度的血尿[1]；組織學(xué)常見局灶節(jié)段性腎小球硬化，容易誤診為遺傳性局灶節(jié)段性腎小球硬化，因此有必要盡量收集患者家族成員的檢驗(yàn)結(jié)果綜合判斷；同時(shí)，家族史也有助于判斷遺傳性疾病的遺傳類型，對(duì)于診斷具有重要意義；特征性表現(xiàn)包括幼年痛風(fēng)、貧血、高尿酸血癥和高鉀血癥等，這對(duì)疾病有特殊的協(xié)助診斷意義。

總之，遺傳性腎間質(zhì)疾病，多起病隱匿、發(fā)展緩慢，血尿?qū)嶒?yàn)室及影像學(xué)檢查缺乏特異性，其診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和明確的家族史，依賴于臨床醫(yī)師對(duì)于該病的認(rèn)識(shí)，而獲取詳盡的家族史及患病成員的病例資料顯得尤為重要，進(jìn)行基因連鎖、變異相關(guān)檢測(cè)和研究則有確診意義。對(duì)有家族史的患者進(jìn)行相關(guān)基因突變的篩查，如果基因突變檢測(cè)陰性，則考慮對(duì)家族成員進(jìn)行基因連鎖檢查。該病參照其他原因引起的慢性腎臟病的治療原則，腎移植效果較好。

1Bleyer AJ.Improving the recognition of hereditary interstitial kidney disease.J Am Soc Nephrol,2009， 20(1):11-13.

2Christodoulou K,Tsingis M,Stavrou C,et al.Chromosome 1 localization of a gene for autosomal dominant medullary cystic kidney disease.Hum Mol Genet,1998,7(5):905-911.

3Stavrou C,Koptides M,Tombazos C,et al.Autosomal-dominant medullary cystic kidney disease type 1:Clinical and molecular findings in six large Cypriot families.Kidney Int,2002,62(4):1385-1394.

4Scolari F,Puzzer D,Amoroso A,et al.Identification of a new locus for medullary cystic disease,on chromosome 16p12.Am J Hum Genet,1999,64(6):1655-1660.

5Rampoldi L,Caridi G,Santon D, et al.Allelism of MCKD,FJHN and GCKD caused by impairment of uromodulin export dynamics.Hum Mol Genet,2003,12(24):3369-3384.

6Vylet’al P,Kublová M,Kalbácová M,et al.Alterations of uromodulin biology:A common denominator of the genetically heterogeneous FJHN/MCKD syndrome.Kidney Int,2006,70(6):1155-1169.

7Choi SW,Ryu OH,Choi SJ, et al.Mutant Tamm-Horsfall glycoprotein accumulation in endoplasmic reticulum induces apoptosis reversed by colchicine and sodium 4-phenylbutyrate.J Am Soc Nephrol,2005,16(10):3006-3014.

8Bleyer AJ,Hart TC,Shihabi Z,et al.Mutations in the uromodulin gene decrease urinary excretion of Tamm-Horsfall protein.Kidney Int,2004,66(3):974-977.

9Serafini-Cessi F,Malagolini N,Cavallone D.Tamm-Horsfall glycoprotein:Biology and clinical relevance.Am J Kidney Dis,2003,42(4):658-676.

10 Hoyer JR,Sisson SP,Vernier RL.Tamm-Horsfall glycoprotein:ultrastructural immunoperoxidase localization in rat kidney.Lab Invest,1979,41(2):168-173.

11 Malagolini N,Cavallone D,Serafini-Cessi F.Intracellular transport,cell-surface exposure and release of recombinant Tamm-Horsfall glycoprotein.Kidney Int,1997,52(5):1340-1350.

12 Raffi HS,Bates JM Jr,Laszik Z,et al.Tamm-horsfall protein protects against urinary tract infection by proteus mirabilis.J Urol,2009,181(5):2332-2338.

13 Hart TC,Gorry MC,Hart PS,et al.Mutations of the UMOD gene are responsible for medullary cystic kidney disease 2 and familial juvenile hyperuricaemic nephropathy.J Med Genet,2002,39(12):882-892.

14 Zaucke F,Boehnlein JM,Steffens S, et al.Uromodulin is expressed in renal primary cilia and UMOD mutations result in decreased ciliary uromodulin expression.Hum Mol Genet,2010,19(10):1985-1997.

15 Bleyer AJ,Woodard AS,Shihabi Z,et al.Clinical characterization of a family with a mutation in the uromodulin (Tamm-Horsfall glycoprotein) gene.Kidney Int,2003,64(1):36-42.

16 Neumann HP,Z?uner I,Strahm B, et al.Late occurrence of cysts in autosomal dominant medullary cystic kidney disease.Nephrol Dial Transplant,1997,12(6):1242-1246.

17 龔偉,曾彩虹,遺傳性腎囊腫性疾病.腎臟病與透析腎移植雜志,2004,13(5):474-478.

18 Rieselbach RE,Steele TH.IIntrinsic renal disease leading to abnormal urate excretion.Nephron,1975,14(1):81-87.

19 McBride MB,Simmonds HA,Ogg CS,et al.Efficacy of allopurinol in ameliorating the progressive renal disease in familial juvenile hyperuricaemic nephropathy (FJHN).A six-year update.Adv Exp Med Biol,1998,431:7-11.

20 Hamada T,Ichida K,Hosoyamada M,et al.Uricosuric action of losartan via the inhibition of urate transporter 1 (URAT1) in hypertensive patients.Am J Hypertens,2008,21(10):1157-1162.

22 Scolari F,Ghiggeri GM,Casari G,et al.Autosomal dominant medullary cystic disease:a disorder with variable clinical pictures and exclusion of linkage with the NPH1 locus.Nephrol Dial Transplant,1998,13(10):2536-2546.