周　巖　婁麗璇　程　震　劉志紅

病例摘要

現(xiàn)病史33歲男性，因“反復(fù)上腹脹痛、黃疸1年余，蛋白尿4月”于2014-04-21入院。

患者2012年9月出現(xiàn)右上腹脹痛，皮膚鞏膜黃染，伴瘙癢、惡心，查直接膽紅素149.4 μmol/L，間接膽紅素178.4 μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶及淀粉酶正常，磁共振示“膽總管胰腺段炎性梗阻可能；胰腺增大、飽滿，以胰頭部尤甚，增強(qiáng)掃描未見(jiàn)異常強(qiáng)化，DWI見(jiàn)胰頭部信號(hào)增高；膽囊炎”。行經(jīng)十二指腸鏡逆行膽管造影(ERCP)+鼻膽管引流術(shù)，術(shù)中見(jiàn)“膽總管下段狹窄，網(wǎng)籃拖出較多小的泥沙樣結(jié)石，將鼻膽管置入肝總管”，膽總管下段活檢病理示“少量黏膜慢性炎癥”。對(duì)癥治療后復(fù)查直接膽紅素30.3 μmol/L，間接膽紅素44.9 μmol/L，腹痛好轉(zhuǎn)、黃疸減輕，予拔除鼻膽管。2013年5月上述癥狀再發(fā)，磁共振胰膽管成像(MRCP)示“膽總管上段擴(kuò)張，胰腺體積明顯增大，胰頭增大，伴斑片狀異常強(qiáng)化考慮炎性改變，膽總管下段狹窄，膽囊炎”。腹部CT示腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)，行剖腹探查+胰腺穿刺活檢+膽腸吻合+膽囊切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)胰腺?gòu)浡[大，病理示胰腺慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，胰頭穿刺及膽囊病理示胰腺組織慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，慢性膽囊炎急性發(fā)作，診斷“膽總管下段狹窄；膽囊炎；自身免疫性胰腺炎”。期間尿檢未見(jiàn)明顯異常，血清白蛋白(Alb)30.4 g/L。出院后未服藥，黃疸、腹痛消失，3月后復(fù)查腹部CT示“胰腺縮小”。

2013年6月出現(xiàn)顏面部及雙下肢輕度水腫，尿液泡沫增多，查Alb 27 g/L，予輸注白蛋白等。12月全身重度水腫，查Alb 11.7 g/L，尿蛋白定量4.15 g/24h，血清肌酐(SCr)122 μmol/L，血IgG 42.8 g/L，IgG4 5 263 mg/L(正常值10～1 350 mg/L)，IgA 1.91 g/L，IgM 0.74 g/L，IgE 4 210 IU/mL，免疫固定電泳無(wú)異常，補(bǔ)體正常，抗核抗體(ANA)陰性，血常規(guī)、肝功能、膽紅素正常，自身免疫性肝炎相關(guān)抗體均陰性。2014年2月外院腎活檢示腎小球基膜彌漫輕度增厚伴節(jié)段性釘突形成，上皮下大量嗜復(fù)紅蛋白沉積；系膜細(xì)胞及基質(zhì)節(jié)段性輕度增生；腎小管上皮細(xì)胞輕度萎縮；間質(zhì)纖維化+，少量淋巴-單核細(xì)胞浸潤(rùn)，血管無(wú)明顯改變。免疫熒光：IgG ++++、C3 ++++、C1q ++,顆粒樣沉積于基膜，診斷“膜性腎?、瘛蚱凇?，予甲潑尼龍40 mg/d治療半月，靜脈滴注環(huán)磷酰胺(CTX) 0.4g×1次，同時(shí)予利尿、抗感染及輸注白蛋白治療，Alb升至22 g/L。出院后予甲潑尼龍36 mg/d，CTX 0.4g/半月×4次。3月20日予環(huán)孢素A(CsA)150 mg/d聯(lián)合嗎替麥考酚酯(MMF) 1 g/d治療。4月1日我院查尿蛋白定量6.57 g/24h，Alb 26 g/L，SCr 55.7 μmol/L，為進(jìn)一步診治收住入院。病程中無(wú)消瘦、無(wú)頜下及頭頸部腫塊，無(wú)脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛、面部紅斑、口腔潰瘍等。尿量700～1 000 ml/d。

既往史哮喘病史30余年，發(fā)作時(shí)伴呼氣性呼吸困難、咳嗽、咳痰，吸入沙美特羅后數(shù)分鐘即可緩解，一般10天后可完全緩解?，F(xiàn)每日吸入沙美特羅控制，近10年未再?gòu)?fù)發(fā)。2012年8月血壓升高，最高175/120 mmHg，服貝那普利及美托洛爾血壓控制在110/80 mmHg。

家族史父母均有高血壓，父親有“腦梗塞”史，母親因“腸癌“去世，2個(gè)姐姐均體健，家族中無(wú)傳染病史。

體格檢查血壓112/68 mmHg，柯興貌，面部痤瘡，全身皮膚無(wú)黃疸。全身未見(jiàn)皮疹及皮下出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音，肺部聽(tīng)診清音，未聞及干濕性啰音。腹軟，無(wú)壓痛，未觸及包塊，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢輕度水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液尿蛋白定量6.89 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1萬(wàn)/ml，尿白細(xì)胞0～1/HP；α2巨球蛋白5 mg/L，C34 mg/L，視黃醇結(jié)合蛋白0.3 mg/L，NAG 58.6 U/(g·Cr)，尿滲量738 mOsm/(kg·H2O)，尿糖陰性。

血液

血常規(guī)血紅蛋白(Hb) 137 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.4×109/L，N/L 85.5/9.6，嗜酸細(xì)胞比例0.1％，血小板135×109/L。

血生化Alb 26.3 g/L，球蛋白19.4 g/L，血清尿素氮(BUN)7.8 mol/L，SCr 47.7 μmol/L，尿酸321 μmol/L，胱抑素C 1.15 mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶44 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶18 U/L，乳酸脫氫酶503 U/L，總膽固醇7.45 mmol/L，三酰甘油6.26 mmol/L，電解質(zhì)正常。估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)138 ml/(min·1.73m2)(CKD-EPI公式)?？崭寡?7.5 mmol/L，餐后2h血糖11.5 mmol/L，HbA1c 6.3％。

腫瘤標(biāo)志物糖類(lèi)抗原125 41.90 IU/ml、CA72-4 45.37 U/ml，其余標(biāo)志物正常。

甲狀腺功能游離三碘甲腺原氨酸(FT3)4.32 pmol/L，其余正常。

免疫學(xué)ANA、A-dsDNA、ENA多肽抗體譜、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝因子均陰性。IgG 3.480 g/L，IgA 1.81 g/L，IgM 0.054 g/L，IgE 193 IU/ml，RF陰性，補(bǔ)體正常，外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4 481個(gè)/μl，CD8 300個(gè)/μl，CD3 806個(gè)/μl，CD20 119個(gè)/μl?？沽字窤2受體抗體(A-PLA2R)陰性。兩次免疫球蛋白亞類(lèi)IgG4分別為610 mg/L和1 040 mg/L(30～2 010 mg/L)。

其他乙肝、丙肝標(biāo)記物陰性。全血CsA谷值濃度103.40 ng/ml(劑量150 mg/d)。

影像學(xué)檢查

雙腎B超左腎：124 mm×55 mm×62 mm，右腎：122 mm×55 mm×61 mm，皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)，皮髓界限清楚。集合系統(tǒng)：左側(cè)光帶分離6 mm，右側(cè)光帶分離8 mm。

胸腹CT兩肺散在間質(zhì)性肺炎；左肺下葉后基底段肺炎；雙側(cè)胸腔少量積液。輕度脂肪肝；肝左葉小囊腫；膽囊切除及術(shù)后改變。

腎活檢

光鏡15個(gè)腎小球中2個(gè)球性廢棄。余正切腎小球體積增大，腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，毛細(xì)血管袢開(kāi)放僵硬，囊壁增厚。PASM-Masson：上皮側(cè)較多嗜復(fù)紅物沉積(圖1A)。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度，少數(shù)腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，間質(zhì)散在單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞空泡變性，小葉間動(dòng)脈彈力層增厚、分層(圖1)。

圖1　A：腎小球毛細(xì)血管袢基膜上皮側(cè)較多嗜復(fù)紅物沉積(PASM-Mason，×600)；B：腎間質(zhì)少量單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)(↑)(HE，×400)

免疫熒光IgG++、C3+，呈顆粒狀彌漫分布于血管袢。IgA、IgM、C1q陰性。IgG 亞型染色 IgG1++、IgG2+、IgG3+、IgG4+++，呈顆粒狀彌漫分布于血管袢(圖2)。

圖2　IgG++(A)，呈顆粒狀彌漫分布于血管袢；IgG1++(B)、IgG3+(C)、IgG4+++(D)，呈顆粒狀彌漫分布于血管袢(IF，×400)

電鏡觀察1個(gè)腎小球。病變主要在腎小球基膜上皮側(cè)，上皮側(cè)彌漫中～高密度電子致密物沉積，較多電子致密物被釘突分割、包繞；毛細(xì)血管袢開(kāi)放尚好，系膜區(qū)、基膜內(nèi)少量電子致密物沉積。足細(xì)胞病變明顯，足突廣泛融合(80％～90％)，胞質(zhì)大量微絨毛化。腎小管基膜未見(jiàn)電子致密物沉積。

其他腎組織A-PLA2R染色陰性。腎組織IgG4陽(yáng)性細(xì)胞 <50個(gè)/HP。

診斷分析青年男性患者，病程1年余，腎臟病的臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，腎活檢示腎小球膜性病變，血清及腎組織A-PLA2R陰性，考慮繼發(fā)性膜性病變，自身抗體、肝炎標(biāo)志物、腫瘤等檢查無(wú)異常。腎外尚存在多系統(tǒng)損害：(1)消化系統(tǒng)：反復(fù)的梗阻性黃疸伴腹部疼痛，腹部CT示胰腺腫大，曾行剖腹探查術(shù)，最后證實(shí)不是常見(jiàn)的壞死性胰腺炎或胰腺癌；(2)呼吸系統(tǒng)：幼時(shí)有哮喘，現(xiàn)吸入沙美特羅控制；(3)外周血IgG4明顯升高。

患者的臨床表現(xiàn)需除外IgG4相關(guān)性疾病，但外院的胰腺、膽囊活檢報(bào)告無(wú)法證實(shí)該診斷。重新行病理切片及IgG4染色發(fā)現(xiàn)，胰腺組織的纖維化伴IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)(圖3)；膽囊IgG4免疫組化染色：IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞染色>50個(gè)/HP(圖4)，證實(shí)為自身免疫性胰腺炎和IgG4相關(guān)的膽囊炎，最終確診為IgG4相關(guān)疾病。

圖3　A：胰腺組織少量單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×200)；B:間質(zhì)纖維化明顯(HE，×100)；C、D:IgG4+漿細(xì)胞比例少(IgG4染色，C：×400，D：×200)

圖4　A：膽囊組織IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)；B：IgG4+漿細(xì)胞>50個(gè)/HP(IgG4染色，A：×200，B：×400)

治療經(jīng)過(guò)入院后鑒于患者一般情況差，CsA治療1月Alb及尿檢持續(xù)無(wú)改善予停藥，繼續(xù)予潑尼松30 mg/d、貝那普利、依折麥布、非諾貝特、阿卡波糖等治療。

隨訪6月14日門(mén)診隨訪尿蛋白定量6.24 g/24h，Alb 18.9 g/L，SCr正常，繼續(xù)予潑尼松20 mg/d治療；7月3日復(fù)查尿蛋白6.20 g/24h，Alb 24.5 g/L，SCr正常。

最后診斷(1)IgG4相關(guān)性疾病;(2)腎小球膜性病變;(3)自身免疫性胰腺炎、膽囊炎;(4)硬化性膽管炎;(5)哮喘;(6)膽囊切除術(shù)后。

討　　論

青年男性患者，病程1年余，臨床多系統(tǒng)受累(腎臟、胰腺、膽囊、膽管、肺等)，外院查血清IgG4水平升高明顯。腎臟表現(xiàn)為腎病綜合征，腎活檢示腎小球膜性病變；消化系統(tǒng)：因反復(fù)黃疸及腹痛，CT示胰腺腫大，行手術(shù)治療，病理診斷為自身免疫性胰腺炎及自身免疫性膽囊炎；膽囊組織IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞>50個(gè)/HP；呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為哮喘，最終診斷為IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)。

2003年，Kamisawa等[1]首先提出IgG4-RD，并在2010年正式命名[2]，定義為一類(lèi)可引起多器官纖維化的全身性炎性疾病，幾乎可累及所有器官，包括Mikulicz’s病、自身免疫性胰腺炎(AIP)、自身免疫性垂體炎、甲狀腺炎、間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性腎炎、腹膜后纖維化、炎性主動(dòng)脈瘤和炎性假瘤。各器官病變可同時(shí)或相繼出現(xiàn)，我國(guó)以胰腺、涎腺及膽道病變?yōu)橹鱗3]，表現(xiàn)為彌漫性或局灶性器官腫大，伴/不伴血清IgG4升高(>1 350 mg/L)，典型組織學(xué)特征為淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎及IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞增多(IgG4占漿細(xì)胞總數(shù)40％以上)，進(jìn)而導(dǎo)致硬化和纖維化，大部分患者早期應(yīng)用激素治療有效，停藥后易復(fù)發(fā)。該病好發(fā)于>50歲的男性，起病隱匿，臨床表現(xiàn)取決于疾病活動(dòng)程度和累及器官，主要為局部壓迫癥狀和相應(yīng)器官功能障礙[4]；60％的患者血清IgG4水平可升高，且與受累器官數(shù)目呈正相關(guān)，但特異度不高。

AIPAIP的臨床表現(xiàn)為黃疸(約70％為梗阻性黃疸)、腹痛和體重減輕等。典型CT表現(xiàn)為胰腺?gòu)浡阅[大，呈“臘腸”樣，以胰頭為主，通常需要內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影確診。根據(jù)AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，該患者CT檢查提示胰腺?gòu)浡阅[大，血清IgG4大于正常上限的2倍；胰腺組織的纖維化伴IgG4漿細(xì)胞浸潤(rùn)，符合IgG4相關(guān)的胰腺炎。其胰腺I(mǎi)gG4陽(yáng)性漿細(xì)胞數(shù)未達(dá)到>10個(gè)/HP的標(biāo)準(zhǔn)，可能與取材部位纖維化有關(guān)。

IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-SC)IgG4-SC是以膽管壁IgG4陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)和明顯纖維化為特征的一種硬化性膽管炎；90％合并AIP；多累及大膽管，表現(xiàn)為梗阻性黃疸，膽管造影可見(jiàn)局灶性或多發(fā)性膽管狹窄；類(lèi)似于壺腹周?chē)?、膽管癌。本例患者反?fù)黃疸、上腹部疼痛，胰腺腫大，以胰頭為主，我院病理科重新將膽囊活檢組織染色后提示IgG4相關(guān)膽囊炎。結(jié)合其梗阻性黃疸、內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影、磁共振胰膽管造影均提示膽總管狹窄，雖其病理上未見(jiàn)明顯的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，故考慮存在IgG4-SC。

IgG4相關(guān)腎損害IgG4-RD通常表現(xiàn)為急性或慢性腎功能不全及蛋白尿[6]，既往認(rèn)為有以下三種類(lèi)型:(1)彌漫性間質(zhì)性腎炎；(2)腎實(shí)質(zhì)外的病變引起的腎臟病變,如腹膜后病變(腹膜后組織纖維化、硬化)引起的腎積水；(3)漿細(xì)胞局灶性浸潤(rùn)腎間質(zhì)引起的腎臟病變。

既往認(rèn)為，IgG4-RD主要表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)纖維化(TIN)，稱(chēng)IgG4相關(guān)TIN。近年來(lái)，隨著IgG4-RD的報(bào)道增多[7-9]，目前認(rèn)為其腎小球損害多樣(表1)。Watson等[10]于2006年最先報(bào)道IgG4相關(guān)的膜性腎病(MN)，約7％同時(shí)存在TIN。Saeki等[6]報(bào)道的23例IgG4-TIN中6例合并腎小球病變，2例MN，1例IgA腎病(IgAN)，3例為增生性腎小球腎炎伴系膜區(qū)或內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積。AIP合并膜增生性腎炎、IgAN及毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎炎的個(gè)案報(bào)道較多,以合并MN最常見(jiàn)，伴/不伴T(mén)IN。目前共報(bào)道16例IgG4相關(guān)MN的患者，其中9例合并TIN(包括2例局灶性TIN)，單純MN 5例，1例合并IgAN，1例合并局灶內(nèi)皮增生。多為中老年人(34～83歲)，男性13例，女性3例；8例A-PLA2R為陰性，1例陽(yáng)性，5例未檢查，最常見(jiàn)的腎外受損是AIP(50.0％)，其次是涎腺炎、淋巴結(jié)、肝臟、肺、眼等[8,10-16]。

本例患者的兩次腎活檢示腎小球膜性病變，A-PLA2R陰性，結(jié)合其消化系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)，考慮腎小球膜性病變亦為IgG4相關(guān)。

IgG4相關(guān)性肺病可分為間質(zhì)性肺炎和炎性假瘤，無(wú)特異性影像學(xué)表現(xiàn)，國(guó)外回顧性研究報(bào)道IgG4-RD的肺受累發(fā)生率14％～54％[17]。本例患者幼年時(shí)即有哮喘，文獻(xiàn)報(bào)道IgG4-RD合并哮喘罕見(jiàn)[18]；但多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為IgG4-RD以Th2細(xì)胞活化為主，常見(jiàn)過(guò)敏、嗜酸細(xì)胞增多等表現(xiàn)，IgG4-RD和哮喘有共同的發(fā)病機(jī)制。因無(wú)影像學(xué)及肺活檢病理結(jié)果，無(wú)法證實(shí)肺部疾病是否IgG4相關(guān)。

表1　IgG4相關(guān)性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]

激素是治療IgG4-RD的一線用藥，常用初始方案為口服潑尼松龍 0.6 mg/(kg·d)或30～40 mg/d治療2～4周，在3～6月內(nèi)減量至5 mg/d。>90％患者激素治療后臨床癥狀緩解、血清IgG4水平降低及影像學(xué)改善[4]，療效取決于受累器官纖維化程度。激素也是治療復(fù)發(fā)病例的首選藥物，95％患者再次應(yīng)用仍可獲得臨床緩解。硫唑嘌呤、MMF及甲氨蝶呤等也可用于維持期治療。

小結(jié):IgG4-RD是一種累及多器官和組織免疫性疾病，以血清IgG4漿細(xì)胞顯著增生，進(jìn)而導(dǎo)致纖維化和硬化為主要特征的慢性疾病。由于累及器官組織廣泛，早期臨床特征無(wú)特殊性，診斷多依靠組織學(xué)、影像學(xué)、血清學(xué)檢查，且多個(gè)器官組織受累可交叉存在。除表現(xiàn)為T(mén)IN外，IgG4相關(guān)的腎損害也可表現(xiàn)為腎小球膜性病變，在后者的病因鑒別中應(yīng)加以關(guān)注。

(致謝：胰腺及膽囊組織的病理診斷由南京軍區(qū)南京總醫(yī)院病理科李南云教授指導(dǎo)，特此致謝！)

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