安　玉　綜述　劉志紅　審校

慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率在不斷增加，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)CKD發(fā)病率已達(dá)10.8％[1]。腎小球?yàn)V過率(GFR)對(duì)于CKD患者的評(píng)估、管理和判斷預(yù)后等方面均具有重要意義。然而，在臨床實(shí)踐中，實(shí)際GFR值的獲取存在一定難度，往往需要依賴各種公式對(duì)GFR進(jìn)行間接估算?，F(xiàn)有的GFR公式種類繁多，如何針對(duì)不同人群選用合適的估算公式，是開展臨床和科研工作需要考慮的問題。

基于血清肌酐(SCr)的估算公式

2002年腎臟疾病生存質(zhì)量指導(dǎo)(KDOQI)頒布的“CKD臨床實(shí)踐指南”(以下簡(jiǎn)稱KDOQI指南)[2]和2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)頒布的“CKD評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南”(以下簡(jiǎn)稱KDIGO指南)[3]均推薦聯(lián)合SCr及其估算的GFR值(eGFR)進(jìn)行腎功能的評(píng)估?；赟Cr的GFR估算公式有很多，其原理均是根據(jù)SCr、人口學(xué)及臨床指標(biāo)(種族、年齡、性別等)與實(shí)際GFR之間的關(guān)系進(jìn)行回歸分析推導(dǎo)而來。由于這些公式在推導(dǎo)的過程中納入的人群、基礎(chǔ)GFR狀況及SCr檢測(cè)方法等不同，其準(zhǔn)確性也各不相同。

Cockcroft-Gault(CG)公式CG公式是1976年由Cockcroft-Gault等提出的計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)的公式[4]。該公式是從236例成人(男性226例)中推導(dǎo)得出的，包括SCr、年齡、體重、性別等4個(gè)變量，使用簡(jiǎn)便，曾一度應(yīng)用十分廣泛，并為2002年的KDOQI指南所推薦[2]。但由于該公式納入的對(duì)象主要是男性(96％)，實(shí)際腎功能以24 h Ccr[平均72.7±36.6 ml/(min·1.73m2)]作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行推導(dǎo)，且估算結(jié)果受體重影響較大，隨著人們對(duì)腎臟病認(rèn)識(shí)的不斷加深及各種臨床研究的廣泛開展，其準(zhǔn)確性已無法滿足臨床需求。

腎臟病飲食改良(MDRD)公式

原始MDRD公式 為了更準(zhǔn)確地評(píng)估GFR，1999年MDRD工作組開發(fā)出了新的公式。MDRD研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)，其目的是探討限制飲食中蛋白質(zhì)的攝入及嚴(yán)格控制高血壓對(duì)CKD進(jìn)展的影響。該研究共納入1 785例CKD患者，其中1 628例患者在基線進(jìn)行了實(shí)際GFR的檢測(cè)[平均39.8±21.2 ml/(min·1.73m2)]，所有基線SCr均在統(tǒng)一的實(shí)驗(yàn)室通過苦味酸法檢測(cè)，實(shí)際GFR值以125Ⅰ標(biāo)記的碘他拉酸鈉腎臟清除率為參考。隨機(jī)選取1 070例患者進(jìn)行公式的推導(dǎo)，并在其余558例患者中進(jìn)行驗(yàn)證，得出原始的MDRD公式(即公式7，7GFR)[5]。該公式共納入6個(gè)與GFR獨(dú)立相關(guān)的變量(SCr、年齡、性別、種族、血清尿素氮和白蛋白)，最終結(jié)果為經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)體表面積校正后的值。驗(yàn)證試驗(yàn)表明其準(zhǔn)確性(R2=0.903)優(yōu)于CG公式(R2=0.842)及Ccr(R2=0.866)[5]。

2000年，MDRD工作組對(duì)該公式進(jìn)行了簡(jiǎn)化(aGFR)，僅保留了SCr、年齡、性別、種族4個(gè)變量[6]。研究表明，簡(jiǎn)化的MDRD公式(R2=0.892)準(zhǔn)確性優(yōu)于CG公式及Ccr。與原始的MDRD公式相比，其準(zhǔn)確性下降不明顯，但臨床應(yīng)用更為便捷，因此亦為KDOQI指南所推薦[2]。

新的MDRD公式如前所述，原始的MDRD公式中SCr是通過苦味酸法進(jìn)行檢測(cè)的，而苦味酸法特異性較差，檢測(cè)過程中易受多種內(nèi)源性及外源性因素的干擾，其結(jié)果易對(duì)GFR的估算造成系統(tǒng)誤差。因此，MDRD研究組在統(tǒng)一的實(shí)驗(yàn)室用新的酶標(biāo)法對(duì)1 628 例患者的基線SCr進(jìn)行的重新檢測(cè)后，于2005年開發(fā)出了新的MDRD公式(rMDRD)[7]。新公式保留的原始公式的各個(gè)變量，但對(duì)公式中的參數(shù)做了調(diào)整。驗(yàn)證試驗(yàn)表明，對(duì)CKD患者[尤其是GFR<90 ml/(min·1.73m2)者]，新公式準(zhǔn)確性較CG公式更佳，可對(duì)GFR進(jìn)行較為準(zhǔn)確的估算[8]。

2006年美國(guó)國(guó)家腎病教育項(xiàng)目(NKDEP)實(shí)驗(yàn)組通過比較不同的SCr檢測(cè)方法后提出，以同位素稀釋質(zhì)譜法(IDMS)為標(biāo)準(zhǔn)，SCr檢測(cè)的誤差應(yīng)控制在10％以內(nèi)，否則會(huì)影響GFR的評(píng)估[9]。酶標(biāo)法因其特異性高，檢測(cè)偏倚小，成為2012年KDIGO指南推薦的SCr檢測(cè)方法[3]。隨著該方法的普及，rMDRD公式已較原始公式應(yīng)用更為廣泛。

MDRD公式臨床應(yīng)用的評(píng)價(jià)MDRD公式對(duì)GFR估算公式的發(fā)展具有深遠(yuǎn)的影響。其納入的樣本量大，并包含不同種族(黑人和非黑人)，所有患者實(shí)際GFR均通過同位素法得出，精確度較高，偏倚較小。該公式明確了與GFR相關(guān)的獨(dú)立變量，這些變量也為后來的GFR估算公式所沿用。同時(shí)該公式首次用酶標(biāo)法校準(zhǔn)基線SCr后進(jìn)行GFR的估算，減少了檢測(cè)方法對(duì)GFR估算的影響，至今仍普遍應(yīng)用于臨床一線。

但是，由于MDRD研究納入的研究對(duì)象均為CKD患者，其中CKD 3～5期患者占84.1％，而CKD 1期患者僅占2％，導(dǎo)致該公式在健康人群和CKD早期患者準(zhǔn)確性下降。因此，NKDEP在推薦采用MDRD公式進(jìn)行GFR估算的同時(shí)，強(qiáng)調(diào)當(dāng)估算結(jié)果>60 ml/(min·1.73m2)時(shí)，不宜再報(bào)告確切值，而統(tǒng)一以“>60 ml/(min·1.73m2)”表示[9]。

改良的MDRD中國(guó)公式由于MDRD研究納入的對(duì)象來自北美和歐洲(主要包括黑人和白人)，不同的遺傳背景、飲食習(xí)慣可影響GFR的估算，2006年全國(guó)eGFR課題協(xié)作組開發(fā)出了適合中國(guó)CKD患者的GFR估算公式。該項(xiàng)研究共納入684例CKD患者，隨機(jī)選取454例為公式開發(fā)組，230例為驗(yàn)證組。所有基線SCr均通過苦味酸法測(cè)定，實(shí)際GFR值以雙血漿法99mTc-DTPA血漿清除率為參考[平均55.1±35.1 ml/(min·1.73m2)]，在原始MDRD公式的基礎(chǔ)上，推導(dǎo)出了改良的MDRD中國(guó)公式(c-7GFR和c-aGFR)[10]。

CKD流行病學(xué)協(xié)作組(CKD-EPI)公式因?yàn)镸DRD公式在GFR較高時(shí)存在缺陷，2009年CKD-EPI再次進(jìn)行了多中心、大樣本的橫斷面研究，推出了CKD-EPI公式[11]。該項(xiàng)研究共納入8 254例患者進(jìn)行公式的推導(dǎo)，3 896例患者進(jìn)行驗(yàn)證。所有基線SCr均通過酶標(biāo)法進(jìn)行檢測(cè)，實(shí)際GFR值以125Ⅰ標(biāo)記的碘他拉酸鈉腎臟清除率為參考[平均68±40 ml/(min·1.73m2)]。CKD-EPI公式采用了與簡(jiǎn)化的MDRD公式相同的4個(gè)變量，不同的是納入的樣本量更大(其中亞洲人群約占1％)，基線平均GFR更高，并根據(jù)SCr范圍的不同(男性>0.9 mg/dl，女性>0.7 mg/dl)采用不同的估算公式，以期對(duì)不同范圍的GFR進(jìn)行更準(zhǔn)確的評(píng)估。

Levey等[11]驗(yàn)證研究表明，當(dāng)GFR<60 ml/(min·1.73m2)時(shí)，CKD-EPI公式的準(zhǔn)確性與rMDRD公式相當(dāng)，而在GFR>60 ml/(min·1.73m2)時(shí)，其準(zhǔn)確性優(yōu)于后者(圖1)[11]。對(duì)16 032例研究對(duì)象采用不同公式計(jì)算比較發(fā)現(xiàn)，在GFR<45 ml/(min·1.73m2)時(shí)，這兩個(gè)公式估算結(jié)果大致相當(dāng)，但CKD-EPI公式計(jì)算的總體平均eGFR值[94.5 ml/(min·1.73m2)]則高于MDRD公式[85.0 ml/(min·1.73m2)]，從而使其推導(dǎo)的CKD發(fā)病率要低于后者(圖2)。Matsushita等[12]研究表明，經(jīng)aMDRD公式估算eGFR在45～59 ml/(min·1.73m2)(即CKD3a期)的患者，有34.7％在利用CKD-EPI公式重新計(jì)算后eGFR在60～89 ml/(min·1.73m2)(即CKD 2期)，且利用CKD-EPI公式計(jì)算的eGFR值與預(yù)后[包括全因死亡率、心血管死亡率及終末期腎病(ESRD)發(fā)生率]相關(guān)性更好[12]。

圖1　根據(jù)CKD-EPI公式與rMDRD公式所得eGFR與實(shí)際GFR差異比較[11]

圖2　不同公式對(duì)16 032例樣本eGFR分布比較[11]

目前已有多項(xiàng)研究對(duì)上述公式的準(zhǔn)確性進(jìn)行比較[11,13-18]。絕大多數(shù)研究中，CKD-EPI公式比簡(jiǎn)化的MDRD公式偏倚更小，精確度和準(zhǔn)確性更高[尤其是當(dāng)GFR>60 ml/(min·1.73m2)]，但也有少數(shù)研究顯示了不同的結(jié)果(表1)，這可能與不同研究納入的人群不同有關(guān)。由于CKD-EPI公式在GFR較高時(shí)具有更高的準(zhǔn)確性，可提供確切的GFR以供臨床應(yīng)用，因此在許多大型臨床研究中已逐步取代MDRD公式，成為目前KDIGO指南推薦應(yīng)用的公式[3]。

國(guó)內(nèi)研究中，顧紅霞等[19]對(duì)1 033例CKD患者的研究中，以99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像法測(cè)定的GFR作為標(biāo)準(zhǔn)[平均49.1±30.75 ml/(min·1.73m2)]，酶標(biāo)法檢測(cè)SCr，結(jié)果顯示CKD-EPI公式要優(yōu)于7GFR、aGFR、c-7GFR和c-aGFR。蘇超等[20]對(duì)304例CKD患者的研究中，以99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像法測(cè)定的GFR作為標(biāo)準(zhǔn)[平均55.09±26.16 ml/(min·1.73m2)]，苦味酸法檢測(cè)SCr，結(jié)果亦顯示CKD-EPI公式優(yōu)于aGFR和c-aGFR。盡管如此，研究表明CKD-EPI公式在北美、歐洲和澳大利亞人群的準(zhǔn)確性優(yōu)于這些區(qū)域以外的人群[21]，提示CKD-EPI公式應(yīng)用于中國(guó)人群仍有待改進(jìn)。

基于SCr的GFR估算公式的影響因素SCr的來源包括從食物中攝取的外源性肌酐和體內(nèi)細(xì)胞代謝產(chǎn)生的內(nèi)生性肌酐。腎功能正常者肌酐絕大部分通過腎小球?yàn)V過進(jìn)入原尿，少部分通過腎小管分泌排出。腎功能減退時(shí)部分肌酐需依賴腎外途徑清除(主要是肝臟和腸道)。多種病理生理機(jī)制可影響SCr水平(包括GFR相關(guān)因素和非GFR相關(guān)因素)，進(jìn)而影響GFR估算結(jié)果。非GFR相關(guān)因素主要包括：(1)影響肌酐生成的因素：如種族、年齡、性別、肌肉容積、體型、飲食及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等；(2)影響腎小管分泌肌酐的因素：如甲氧氨芐嘧啶、西咪替丁等；(3)影響肌酐腎外清除途徑的因素：如抗生素可影響腸道微生物活性，進(jìn)而減少腸道肌酐清除；(4)SCr不穩(wěn)定：急性腎損傷時(shí)，不推薦采用此類公式進(jìn)行GFR的評(píng)估；(5)檢測(cè)方法的影響：不同的SCr檢測(cè)方法、公式推導(dǎo)過程中采用不同的實(shí)際GFR參考標(biāo)準(zhǔn)等[3,22]。

一般而言，各種估算公式的最佳適用范圍應(yīng)符合開發(fā)該公式的樣本特點(diǎn)，以減少非GFR相關(guān)因素對(duì)估算結(jié)果造成的影響。由于準(zhǔn)確的SCr檢查結(jié)果對(duì)GFR的評(píng)估至關(guān)重要，目前推薦在體外采用標(biāo)準(zhǔn)化參考物質(zhì)和參考測(cè)量程序，將標(biāo)準(zhǔn)化的肌酐檢測(cè)方法用于GFR的評(píng)估，以減少不同的檢測(cè)手段及儀器帶來的誤差[9]。

表1　不同研究對(duì)CKD-EPI和rMDRD公式的比較

基于胱抑素C(CysC)的GFR估算公式

CysC是一種理想的內(nèi)源性GFR標(biāo)志物，每日分泌量恒定，不受飲食和肌肉容積影響，并可自由通過腎小球?yàn)V過膜，不被腎小管分泌，在反映早期腎功能損害方面要優(yōu)于SCr。盡管如此，研究表明在聯(lián)合性別、種族、年齡等變量后，與SCr相比，CysC在估算GFR方面的優(yōu)勢(shì)不再明顯[18]，而兩者聯(lián)合評(píng)估GFR的準(zhǔn)確性則優(yōu)于單一因素[23]。此外，CysC濃度可受到甲狀腺功能、激素治療、肥胖、炎癥等多種腎外因素的影響，其具體代謝機(jī)制并不明確[24，25]。目前尚無證據(jù)表明CysC在CKD患者中的作用可取代SCr。

目前在標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)方法基礎(chǔ)上發(fā)展出來的基于CysC的GFR估算公式也有很多[23,26，27]。其中2012 CKD-EPI CysC公式使用簡(jiǎn)便，精確度高，并適用于不同人群[23]。由于當(dāng)GFR <60 ml/(min·1.73 m2)時(shí)，由2009 CKD-EPI公式估算的eGFR總體略低于實(shí)際GFR(圖1)，在eGFR輕度降低而無其他腎損傷證據(jù)(血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常)時(shí)，該結(jié)果有可能對(duì)是否存在CKD產(chǎn)生誤判。目前KDIGO指南將CysC作為一種補(bǔ)充手段，在以SCr估算的eGFR值處于45～59 ml/(min·1.73m2)且無其他腎臟損傷的證據(jù)時(shí)，推薦聯(lián)合應(yīng)用2012 CKD-EPI CysC公式，來明確能否診斷CKD，即當(dāng)兩者估算的GFR均<60 ml/(min·1.73m2)時(shí)，CKD的診斷方可確定[3]。

一項(xiàng)納入93 710例患者的Meta分析結(jié)果顯示，經(jīng)2012 CKD-EPI CysC公式計(jì)算的CKD發(fā)生率[指GFR<60 ml/(min·1.73m2)]較基于SCr的2009 CKD-EPI公式相比要高，且與后者相比，無論是在普通人群還是在CKD患者，由前者得出的eGFR與終點(diǎn)事件(包括全因死亡率、心血管死亡率及ESRD發(fā)生率)相關(guān)性更高[28]。

估算GFR的臨床意義

已知精確的GFR估算對(duì)于CKD的診斷和分期均有重大意義，近來其在評(píng)價(jià)CKD的進(jìn)展方面的作用也日益受到重視。以往腎臟預(yù)后通常定義為SCr倍增或進(jìn)展至ESRD，但這兩個(gè)指標(biāo)通常需要觀察很長(zhǎng)時(shí)間，且一旦發(fā)生已處于晚期，不利于病情的及時(shí)評(píng)估和臨床研究的開展，因此需要尋找更敏感且能短期內(nèi)協(xié)助判斷預(yù)后的指標(biāo)[29]。

最近Coresh等[30]納入170萬例患者的Meta分析結(jié)果顯示，無論是eGFR<60還是≥60 ml/(min·1.73 m2)的患者，一定時(shí)間內(nèi)eGFR變化的幅度與發(fā)生死亡及進(jìn)展至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)均顯著相關(guān)，下降幅度較大者，發(fā)生死亡/ESRD的風(fēng)險(xiǎn)亦明顯升高。此外，對(duì)CKD-EPI公式而言，當(dāng)SCr>0.9 mg/dl(男性)或>0.7 mg/dl(女性)時(shí)，肌酐倍增近似于eGFR下降約57％，這意味著對(duì)于CKD早期、病情進(jìn)展較緩慢的患者，臨床研究以肌酐倍增作為隨訪終點(diǎn)仍需花費(fèi)大量時(shí)間，而eGFR的輕度下降發(fā)生率更高，且與預(yù)后相關(guān)，因此eGFR的輕度下降(例如2年內(nèi)下降30％)可作為一個(gè)有效的終點(diǎn)事件評(píng)估CKD的進(jìn)展，縮短臨床試驗(yàn)的觀察時(shí)間并節(jié)省人力物力。

小結(jié)：精確的GFR估算對(duì)于CKD的診斷、分期、判斷預(yù)后均意義重大。經(jīng)過數(shù)十年的演變，GFR估算公式的發(fā)展已日趨成熟。但不論運(yùn)用哪一種公式，其結(jié)果與實(shí)際GFR值之間均存在一定差異。比較而言，MDRD公式對(duì)CKD 3～5期的患者可進(jìn)行較為準(zhǔn)確的GFR評(píng)估，CKD-EPI公式可彌補(bǔ)其在GFR較高時(shí)的缺陷，因而成為目前KDIGO指南推薦應(yīng)用的公式。部分患者尚需結(jié)合以CysC為基礎(chǔ)的估算公式對(duì)GFR進(jìn)行綜合判斷。

1Liu ZH.Nephrology in China.Nat Rev Nephrol,2013,9(9):523-528.

2National Kidney Foundation.K/DOQIclinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation,classification and stratification.Am J Kidney Dis,2002,39 (2 suppl 1):S1-266.

3Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO).KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease.Kidney Int Suppl,2013,3(1):1-150.

4Cockcroft DW,Gault MH.Prediction of creatinine clearance from serum creatinine.Nephron,1976,16(1):31-41.

5Levey AS,Bosch JP,Lewis JB,et al.A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine:a new prediction equation.Modification of Diet in Renal Disease Study Group.Ann Intern Med,1999,130(6):461-470.

6Levey AS,Greene T,Kusek J.A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine [Abstract].J Am Soc Nephrol,2000,11:155A.

7Levey AS,Coresh J,Greene T,et al.Expressing the MDRD Study equation for estimating GFR with IDMS traceable (gold standard) serum creatinine values [Abstract].J Am Soc Nephrol,2005,16:69A.

8Levey AS,Coresh J,Greene T,et al.Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate.Ann Intern Med,2006,145(4):247-254.

9Myers GL,Miller WG,Coresh J, et al.Recommendations for improving serum creatinine measurement:a report from the Laboratory Working Group of the National Kidney Disease Education Program.Clin Chem,2006,52(1):5-18.

10 Ma YC,Zou L,Chen JH,et al.Modified glomerular filtration rate estimating equation for Chinese patients with chronic kidney disease.J Am Soc Nephrol,2006,17(10):2937-2944.

11 Levey AS,Stevens LA,Schmid CH,et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate.Ann Intern Med,2009,150(9):604-612.

12 Matsushita K,Mahmoodi BK,Woodward M,et al.Comparison of risk prediction using the CKD-EPI equation and the MDRD study equation for estimated glomerular filtration rate.JAMA,2012,307(18):1941-1951.

13 Tent H,Rook M,Stevens LA,et al.Renal function equations before and after living kidney donation:a within-individual comparison of performance at different levels of renal function.Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(11):1960-1968.

14 Michels WM,Grootendorst DC,Verduijn M,et al.Performance of the Cockcroft-Gault,MDRD,and new CKD-EPI formulas in relation to GFR,age,and body size.Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(6):1003-1009.

15 White CA,Akbari A,Doucette S,et al.Estimating glomerular filtration rate in kidney transplantation:is the new chronic kidney disease epidemiology collaboration equation any better? Clin Chem,2010,56(3):474-477.

16 Cirillo M,Lombardi C,Luciano MG,et al.Estimation of GFR:a comparison of new and established equations.Am J Kidney Dis,2010,56(4):802-804.

17 Lane BR,Demirjian S,Weight CJ,et al.Performance of the chronic kidney disease-epidemiology study equations for estimating glomerular filtration rate before and after nephrectomy.J Urol,2010,183(3):896-901.

18 Eriksen BO,Mathisen UD,Melsom T,et al.Cystatin C is not a better estimator of GFR than plasma creatinine in the general population.Kidney Int,2010,78(12):1305-1311.

19 顧紅霞,秦利,傅宏亮,等.基于血清肌酐的腎小球?yàn)V過率估算值與99mTc-腎小球?yàn)V過率的相關(guān)性.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,30(11):1376-1379.

20 蘇超,張桂霞,王瑞峰,等.CKD-EPI方程估算中國(guó)慢性腎臟病患者腎小球?yàn)V過率的適用性評(píng)價(jià).中華疾病控制雜志,2013,17(7):621-624.

21 Earley A,Miskulin D,Lamb EJ,et al.Estimating equations for glomerular filtration rate in the era of creatinine standardization:a systematic review.Ann Intern Med,2012,156(11):785-795.

22 Stevens LA,Levey AS.Measured GFR as a confirmatory test for estimated GFR.J Am Soc Nephrol,2009,20(11):2305-2313.

23 Inker LA,Schmid CH,Tighiouart H,et al.Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C.N Engl J Med,2012,367(1):20-29.

24 Stevens LA,Schmid CH,Greene T,et al.Factors other than glomerular filtration rate affect serum cystatin C levels.Kidney Int,2009,75(6):652-660.

25 Stevens LA,Padala S,Levey AS.Advances in glomerular filtration rate estimating equations.Curr Opin Nephrol Hypertens,2010,19(3):298-307.

26 Stevens LA,Coresh J,Schmid CH,et al.Estimating GFR using serum cystatin C alone and in combination with serum creatinine:a pooled analysis of 3,418 individuals with CKD.Am J Kidney Dis,2008,51(3):395-406.

27 Inker LA,Eckfeldt J,Levey AS,et al.Expressing the CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) cystatin C equations for estimating GFR with standardized serum cystatin C values.Am J Kidney Dis,2011,58(4 ):682-684.

28 Shlipak MG,Matsushita K,rnl?v J,et al.Cystatin C versus creatinine in determining risk based on kidney function.N Engl J Med,2013,369(10):932-943.

29 National Kidney Foundation.Research:GFR decline as an endpoint in clinical trials for CKD.Accessed October 15,2013.http://www.kidney.org/professionals/research/research_info.cfm.

30 Coresh J,Turin TC,Matsushita K,et al.Decline in Estimated Glomerular Filtration Rate and Subsequent Risk of End-Stage Renal Disease and Mortality.JAMA,2014,311(24):2518-2531.