許書添　綜述　李世軍　審校

優(yōu)化全身血流動力學(xué)是治療急性腎損傷(AKI)危重患者的基石。液體復(fù)蘇是指通過液體治療糾正低血容量，增加有效循環(huán)血量，以保證有效心輸出量和器官血流灌注。在炎癥狀態(tài)下，一旦液體過量會導(dǎo)致組織器官水腫且加重AKI。當(dāng)前液體療法的種類和數(shù)量存在地域的差異，且仍無理想的復(fù)蘇液體。本文主要針對液體復(fù)蘇對腎臟功能的影響做一綜述，以期指導(dǎo)臨床實踐。

液體治療與腎臟灌注

腎臟缺血是重癥患者發(fā)生AKI的主要病理生理機制[1]，因此液體治療是維持心輸出量、改善腎臟灌注和減少AKI的重要手段(圖1)。AKI的病理生理機制是多方面，如血流動力學(xué)紊亂、腎毒性藥物的使用及炎癥因素。這些因素可直接損傷腎小管細胞而間接導(dǎo)致腎小球濾過率(GFR)下降。隨著認識的逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)所有類型的AKI均涉及炎癥反應(yīng)，包括直接細胞損傷和炎癥誘導(dǎo)微循環(huán)功能障礙導(dǎo)致局部組織缺血[2]。與之相反，腎臟缺血在AKI發(fā)病中確切作用仍不清楚。單純幾乎完全阻斷腎臟血液循環(huán)仍無法解釋誘發(fā)持續(xù)性AKI[3]，并且即使在器官血流灌注充盈的情況下，仍可發(fā)生AKI。因此，局部和全身炎癥反應(yīng)、腎內(nèi)血流分布的改變、微循環(huán)功能障礙及腎小球血流動力學(xué)異常是腎功能損傷的原因。此時，一般不容易通過改善全身循環(huán)血流而獲取最大的氧供。液體超負荷與患者發(fā)病率、死亡率及AKI發(fā)生密切相關(guān)，且與術(shù)后預(yù)后不良也相關(guān)[4]。臨床上常出現(xiàn)以下一對矛盾：一方面液體復(fù)蘇可保證足夠的心輸血量來減少腎臟缺血；另一方面液體復(fù)蘇時需防止液體超負荷帶來的負面影響。因此，臨床醫(yī)師對液體復(fù)蘇的抉擇非常困難，尤其是在全身毛細血管滲漏的膿毒癥患者。人們無法得知膿毒癥或全身炎癥反應(yīng)時液體復(fù)蘇的最佳時機，所以液體超負荷在所難免。

圖1　液體復(fù)蘇防治急性腎損傷的理論基礎(chǔ)[5]

液體超負荷的風(fēng)險

液體治療的目的是維持全身血壓和心輸出量，從而改善腎臟血流灌注。但是血壓、中心靜脈壓和(或)尿量僅僅只是衡量心輸出量的間接指標。疾病急性發(fā)作、慢性疾病或藥物均可改變機體對液體的反應(yīng)。液體治療可有效改善血流動力學(xué)指標，但改善腎臟氧供卻不理想。液體治療可有效增加心輸出量和腎臟血流量，卻不改善腎臟氧供[6]；在出血性休克的試驗動物模型上觀察到，液體治療可恢復(fù)血壓和心輸出量，腎臟氧供卻不能恢復(fù)[7]。與之相反，小鼠實驗動物模型顯示，當(dāng)腎臟氧供減少時，為保證腎臟氧耗，組織對氧氣的攝取量會相應(yīng)增加，這表明恢復(fù)心輸出量和氧供并不能預(yù)防AKI[8]。液體療法可有效改善全身血流動力學(xué)參數(shù)，但此效應(yīng)很短暫，因而不能改善腎臟氧供和微循環(huán)氧供。不加鑒別即認為液體治療可有效改善生理學(xué)參數(shù)，這樣是非常危險的。膿毒性休克豬動物試驗?zāi)Ｐ脱芯堪l(fā)現(xiàn)，足量的液體復(fù)蘇，可使血流動力學(xué)更加穩(wěn)定、尿量更多及腎臟血流更加穩(wěn)定，然而大劑量液體復(fù)蘇卻增加死亡率[9]。從血管加壓素膿毒性休克試驗(VASST)研究獲得數(shù)據(jù)重新分析發(fā)現(xiàn)，12h和4d內(nèi)液體攝入越多或液體正平衡的患者，在修正疾病嚴重程度后，這些患者死亡率顯著增加[10]。從隨機評估正常與增強水平的替代治療的研究(RENAL)獲得數(shù)據(jù)重新分析發(fā)現(xiàn)，ICU中AKI需要腎臟替代治療的患者，每天液體負平衡與死亡風(fēng)險下降、離開ICU及住院時間短相關(guān)[11]。

液體平衡與腎臟

液體治療常帶來液體超負荷，甚至使AKI惡化。液體正平衡預(yù)示著心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生[12]。臨床觀察表明靜脈壓升高是液體超負荷與AKI 的理論基礎(chǔ)。液體超負荷同樣可帶來腹腔間隙綜合征，這也是AKI的高危因素[13]。事實上，中心靜脈壓升高是慢性心力衰竭患者腎功能不全進展的較強預(yù)測指標[14]，同時AKI本身出現(xiàn)腎組織水腫，提示腎臟間質(zhì)壓力增高。除此之外，存活危重患者的液體超負荷與腎功能損傷恢復(fù)延緩相關(guān)，同時腎臟替代治療獲得液體負平衡與無需腎臟替代治療日增加顯著相關(guān)[11]。

與之相反，觀察急性肺損傷危重癥患者的輸液和導(dǎo)管治療臨床試驗(FACTT)研究得出陽性結(jié)論：限制性液體治療可改善腎臟預(yù)后[15]。該研究認為在維持血流動力學(xué)穩(wěn)定的前提下可通過減少液體取得液體負平衡，而非采用非限制性液體療法導(dǎo)致液體累積。限制性液體療法組患者腎臟替代治療需求率下降[15]，且校正血液稀釋效應(yīng)后AKI發(fā)生率更低。此外從FACTT研究的AKI患者中得出液體正平衡與死亡率密切相關(guān)，而利尿可提高患者生存率[16]。

防止液體超負荷可預(yù)防或減少AKI，并且可預(yù)防腎功能損害帶來的負面影響。液體復(fù)蘇是否有害而無益呢？顯然，臨床上許多情況必須通過補液來恢復(fù)循環(huán)血容量，液體復(fù)蘇是否受益應(yīng)該取決于液體使用的時機和數(shù)量。一項164例重癥監(jiān)護膿毒性休克患者觀察研究發(fā)現(xiàn)，前3天大劑量液體復(fù)蘇治療，90d患者死亡率下降。小劑量液體復(fù)蘇組與大劑量液體復(fù)蘇組相比，需要腎臟替代治療的患者數(shù)量相近[17]。液體治療過量或不足都會帶來不同程度的傷害；此外，越是危重的患者，干預(yù)的時機越是重要，其適合治療的時間窗可能更加窄小。

液體成分與腎臟

膠體從生理學(xué)上可在血循環(huán)中保留較長時間，但研究表明，膠體液在優(yōu)化血流動力學(xué)方面并不優(yōu)于晶體液。白蛋白膠體液常用于危重患者特別是膿毒癥早期的液體復(fù)蘇，但卻不適用腦外傷患者，且白蛋白因價格昂貴而被限制使用。不論是白蛋白還是其他成分液體，其輸液的劑量、速度及累積量均可影響腎功能。此外，不同成分的液體也對腎功能產(chǎn)生決定性影響。

膠體對腎臟的影響合成羥乙基淀粉(HES)溶液主要用于血漿擴容，以優(yōu)化液體復(fù)蘇的速率和療效。HES混合物的藥代動力學(xué)特性是由分子量和淀粉聚合物的取代級所決定。高分子量(>200 kD)及高取代級(0.5～0.6)配方在血液循環(huán)中保留時間較長，這是因為分子量較大、水解速率緩慢的緣故。然而，HES無論是臨床研究還是動物實驗均造成AKI增加[18,19]。由于HES分子長期在組織內(nèi)蓄積可能造成組織的機械性損傷，其中包括腎臟。基于上述考慮，中等量分子、低取代級和等滲的淀粉溶液應(yīng)運而生(6％，130 kD/0.38～0.45)。國際上已經(jīng)廣泛使用這種液體，并且推測其具有良好的安全性，且能有效擴充血漿容量，但是目前仍缺乏支持上述結(jié)論的有利證據(jù)[20]。

晶體與羥乙基淀粉試驗(CHEST)和北歐淀粉治療重度膿毒癥或膿毒性休克 (6S)這兩個大規(guī)模試驗研究證實：與晶體液相比，采用HES進行液體復(fù)蘇是否會影響腎功能恢復(fù)[21,22]。CHEST研究共納入7 000例重癥監(jiān)護患者，研究發(fā)現(xiàn)采用HES會使用與AKI嚴重程度或腎臟替代治療需求相關(guān)。6S研究納入一組重度膿毒癥患者，其發(fā)現(xiàn)HES增加死亡率。這些大型試驗研究結(jié)論通過對膿毒癥患者或危重患者需要采用6％，130 kD HES進行液體復(fù)蘇的薈萃分析及Cochrane合作分析得以肯定[23,24]，該結(jié)論認為HES可增加危重患者的發(fā)生AKI風(fēng)險，并且反對危重患者使用HES。由于HES價格比等滲的生理鹽水高15倍，且無明確療效不推薦使用HES。

淀粉類膠體液對腎臟毒性可能持續(xù)一段時間，而其他常用液體對腎功能影響相對較小。最近兩個薈萃分析對明膠類膠體液(包括琥珀明膠和尿素交聯(lián)明膠制劑)進行腎毒性方面評估[25,26]。這兩個研究結(jié)果得出不一致的結(jié)論。第一個薈萃研究分析發(fā)現(xiàn)使用明膠液體AKI發(fā)生率下降(OR值0.43)[25]。第二個薈萃分析發(fā)現(xiàn)明膠液由于研究數(shù)量較少而無法評估腎臟預(yù)后[26]。但是總體上這兩個薈萃分析都有嚴重缺陷。一方面它們僅納入小規(guī)模、單中心而非雙盲實驗研究，并未將死亡率或AKI作為主要觀察終點；另一方面有關(guān)明膠和腎功能關(guān)系模糊，其中包括多種因素混雜并缺少足夠的信息加以糾正?？傊?，明膠的利弊仍無法明確。

一項薈萃分析探討20％白蛋白對腎功能的影響[27]。但是該薈萃分析包含所有有關(guān)20％的血白蛋白的研究文獻，同時也納入肝病或者肝病合并腹水或腹腔穿刺術(shù)患者。遺憾的是，所有研究并未將其他液體與20％白蛋白進行比較，而是比較使用和不使用白蛋白的區(qū)別。研究對象不是重癥監(jiān)護患者，因而與重癥監(jiān)護臨床實踐相關(guān)性差。此外，液體治療造成液體正平衡導(dǎo)致稀釋性肌酐濃度下降，會影響腎功能評估。因而這種情況通過血清肌酐大幅度下降很難評估和反應(yīng)實際GFR的變化，僅僅反應(yīng)的是假性稀釋結(jié)果(假性保護)。

與20％白蛋白溶液不一樣，生理鹽水與白蛋白液體(SAFE)研究[28]和一項6 997例危重患者多中心隨機雙盲對照研究比較4％白蛋白溶液和0.9％生理鹽水發(fā)現(xiàn)4％白蛋白溶液對腎臟無害，尿量、器官衰竭及腎臟替代治療持續(xù)時間無組間區(qū)別?？傊?，淀粉類液體有腎毒性，明膠腎毒性沒明確，并且這類膠體價格上比等滲生理鹽水高10倍以上，而從腎臟保護角度，白蛋白似乎更有價值，但價格高于生理鹽水，因此，等滲生理鹽水是重癥監(jiān)護液體復(fù)蘇最有可能的選擇，但仍無足夠的臨床證據(jù)支持。然而，等滲生理鹽水并非生理，因為其過量氯離子對腎臟也產(chǎn)生不良反應(yīng)。

氯離子對腎臟的影響許多研究表明使用等滲生理鹽水進行液體復(fù)蘇會帶來高氯血癥和代謝性酸中毒。然而，等滲生理鹽水與平衡鹽溶液(氯離子濃度接近正常)相比，等滲生理鹽水與排尿延遲、尿量減少及排鈉下降等有關(guān)(表1)[5,29]。研究表明使用平衡鹽溶液并避免使用高氯溶液可保護腎臟。2012年發(fā)表了關(guān)于高氯液體對腎臟影響的三個實驗研究，第一個研究使用大臨床數(shù)據(jù)庫，比較成百上千例外科手術(shù)患者Plasma-Lyte與生理鹽水在術(shù)中和術(shù)后的使用[30]。Plasma-Lyte按平衡鹽成分配比，氯離子含量為98 mmol/L，而等滲生理鹽水氯含量154 mmol/L。與Plasma-Lyte相比，等滲生理鹽水組預(yù)后不良，會增加腎臟替代治療需要率。Chowdhury等[31]報道一組雙盲隨機交叉配比志愿者研究，比較等滲生理鹽水和Plasma-Lyte，結(jié)果發(fā)現(xiàn)等滲生理鹽水會延長首次排尿的時間(90～142 min，P=0.006)，產(chǎn)生尿量減少(833～523 ml，P=0.002)，采用磁共振技術(shù)發(fā)現(xiàn)腎皮質(zhì)血流灌注也明顯下降。上述這些研究均表明過量使用含氯液體會影響腎功能，并且這一觀點已被其他試驗證實[32]。為了進一步評估氯離子對腎臟影響，Yunos等[33]對危重患者進行一項前后對照的研究，該研究比較無限制使用含氯液體和限制使用含氯液體，研究不使用明膠和等滲生理鹽水及平衡鹽替代品(乳酸哈特曼氏液和Plasma-Lyte)，優(yōu)先考慮使用20％白蛋白溶液(20％ Albumex，其氯含量為19 mmol/L)，而減少使用4％白蛋白(4％ Albumex)(其氯含量128 mmol/L)(表2)。通過上述手段可有效控制含氯液體的使用，高氯血癥和代謝性酸中毒發(fā)生率明顯下降。尤其重要的是，限制高氯液體的使用可有效降低AKI的發(fā)生率和腎臟替代治療需求?？傊Y(jié)合上述觀察性研究結(jié)果，高氯液體對腎功能產(chǎn)生負面影響。

表1　0.9％生理鹽水與平衡鹽溶液相比增加的不良反應(yīng)[5]

表2　非限制含氯液體和限制性含氯液體溶質(zhì)成分對照表[34]

小結(jié)：液體治療不論從生理、生物學(xué)還是臨床角度，均有可能影響腎功能。靜脈輸液可能會因為血管內(nèi)容量不足或擴容延遲而產(chǎn)生不良影響。當(dāng)然，靜脈輸液也會導(dǎo)致液體超負荷和器官水腫。另外，某些類型的液體似乎會有腎毒性作用(如HES)，而其他液體可能因為高氯血癥而影響GFR。但基于目前文獻研究結(jié)果，平衡鹽溶液似乎比生理鹽水更加合乎生理，對腎臟影響較小且臨床預(yù)后良好。由于重癥監(jiān)護液體治療的特殊性和復(fù)雜性，液體治療與腎功能產(chǎn)生相互影響，應(yīng)該引起足夠的重視。

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