楊　靜　梁丹丹　章海濤　劉正釗　樂偉波　周敏林　胡偉新　曾彩虹　劉志紅

狼瘡性腎炎(LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的常見臨床并發(fā)癥[1]，影響SLE患者的預(yù)后，是其主要死因之一[2,3]。隨著LN的早期診斷、免疫抑制劑的應(yīng)用及其并發(fā)癥的診療水平的提高，LN患者的人生存率和腎存活率均明顯改善。不同種族SLE患者腎臟受累率及腎臟生存率均不同[4-11]。有關(guān)中國LN患者腎臟遠(yuǎn)期生存率的研究不多，且樣本量均較小[8,11]。本研究觀察本中心漢族LN患者的腎臟遠(yuǎn)期生存率，并對影響腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評估。

對象和方法

研究對象選取1985年1月～2008年12月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院行腎活檢證實(shí)為狼瘡性腎炎的患者并符合以下所有條件：(1)符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；(2)漢族；(3)隨訪時(shí)間超過1年，但1年內(nèi)達(dá)到終末期腎病(ESRD)的患者；(4)腎活檢取材腎小球數(shù)≥10個(gè)。排除腎活檢時(shí)已達(dá)ESRD及臨床病理資料不全的患者。

基線臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查臨床資料包括：性別、種族、出生日期、LN起病日期、腎活檢日期及血壓。腎活檢時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查包括：尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞管型計(jì)數(shù)等尿液檢查指標(biāo)；血紅蛋白、血白細(xì)胞、血小板、血清白蛋白、球蛋白、血清肌酐、尿酸、抗核抗體(ANA)、抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗RNP抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)抗體(AECA)、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、抗心磷脂抗體(ACL)、冷球蛋白、抗髓過氧化物酶抗體(MPO-ANCA)、抗蛋白酶3抗體(PR3-ANCA)等血液檢查指標(biāo)。

基線病理資料所有患者腎活檢病理切片按ISN/RPS2003分型方案[13]進(jìn)行分型。

隨訪資料末次隨訪日期、隨訪期間是否到達(dá)ESRD、到達(dá)ESRD日期、每次隨訪時(shí)的24h尿蛋白定量及血壓。

觀察指標(biāo)定義觀察終點(diǎn)：ESRD。LN病程：LN起病至接受腎活檢的間隔時(shí)間。ESRD：估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<15 ml/(min·1.73m2)，持續(xù)3個(gè)月以上。隨訪時(shí)間：從腎活檢至觀察終點(diǎn)或末次隨訪日期的間隔時(shí)間。eGFR的計(jì)算方法：成人采用CKD-EPI公式[14]，兒童采用Schwartz公式[15]。時(shí)間平均尿蛋白(TA-Pro)[16]：隨訪期間尿蛋白曲線下面積/隨訪時(shí)間。時(shí)間平均平均動(dòng)脈壓(TA-MAP)[16]：隨訪期間平均動(dòng)脈壓曲線下面積/隨訪時(shí)間。

統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析或t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用Man-Whitney、Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；分類變量以率(百分比)表示，組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法評估生存率；COX回歸模型分析影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素；對獨(dú)立危險(xiǎn)因素用ROC曲線選取預(yù)測觀察終點(diǎn)的最佳截點(diǎn)值。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。

結(jié)　　果

基線臨床和病理特征本研究共納入1 814例患者，男性253例(13.9％)，女性1 561例(86.1％)，平均隨訪時(shí)間93.3±60.4月，中位LN病程5.6月(四分位數(shù)間距1.9～23.1月)。

Ⅱ型患者127例(7.0％)、Ⅲ型患者244例(13.5％)、Ⅲ+Ⅴ型患者202例(11.1％)、Ⅳ型患者711例(39.2％)、Ⅳ+Ⅴ型患者284例(15.7％)和Ⅴ型患者246例(13.6％)。

男性起病年齡低于女性(P<0.001)，平均動(dòng)脈壓(P=0.037)、尿蛋白(P<0.001)、血清肌酐(P<0.001)均高于女性，女性貧血重于男性(P<0.001)，血清補(bǔ)體C3、C4無差異(表1)。

腎臟預(yù)后共有201例(11.1％)LN患者達(dá)到ESRD，腎臟生存率5年、10年、15年、20年、25年腎臟生存率分別為93.1％、87.9％、81.0％、68.3％和58.7％(圖1)。

基線指標(biāo)與腎臟預(yù)后所有基線臨床病理指標(biāo)經(jīng)單因素COX回歸篩選，ESRD的影響因素為性別、LN病程、平均動(dòng)脈壓、尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐、尿酸、血紅蛋白、血清補(bǔ)體C4及病理類型。將上述臨床指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，建立模型1(表2)；將臨床病理指標(biāo)均納入多因素分析，建立模型2(表3)。

表1　不同性別LN患者基線臨床特征的比較

圖1　狼瘡性腎炎患者腎臟生存率

隨訪指標(biāo)與腎臟預(yù)后TA-Pro：LN患者TA-Pro的中位數(shù)為0.59 g/d，四分位數(shù)間距0.31～1.14 g/d。以ESRD為觀察終點(diǎn)，單因素分析結(jié)果顯示TA-Pro的HR為1.791(95％CI 1.704～1.882，P<0.001)；模型1中基線尿蛋白定量的HR為1.042(95％CI 1.002～1.084，P=0.039)；將模型1中的基線尿蛋白定量替換為TA-Pro后，TA-Pro的HR為1.761(95％CI 1.664～1.863，P<0.001)。因此TA-Pro為ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且對ESRD的預(yù)測價(jià)值高于基線尿蛋白定量。

TA-MAP：LN患者TA-MAP為93.69±8.74 mmHg(中位數(shù)93.2 mmHg，四分位數(shù)間距87.90～98.90 mmHg)。以ESRD為觀察終點(diǎn)，單因素分析結(jié)果顯示TA-MAP的HR為1.085(95％CI 1.074～1.096，P<0.001)；模型1中基線平均動(dòng)脈壓的HR為1.016(95％CI 1.006～1.026，P=0.002)；將模型1中的基線平均動(dòng)脈壓替換為TA-MAP，TA-MAP的HR為1.078(95％CI 1.065～1.091，P<0.001)。因此TA-MAP為ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且對ESRD的預(yù)測價(jià)值高于基線平均動(dòng)脈壓。

表2　ESRD的臨床獨(dú)立危險(xiǎn)因素

表3　ESRD的臨床病理獨(dú)立危險(xiǎn)因素

獨(dú)立危險(xiǎn)因素的分層分析TA-Pro是ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TA-Pro在ROC曲線中對ESRD預(yù)測效能最佳的截點(diǎn)值為1.199 g/d，敏感度92.1％，特異度83.9％；故以TA-Pro 0.5 g/d和1 g/d為界將患者分為三組，三組患者腎臟生存率見圖5。<0.5 g/d組5年、10年、15年、20年腎臟生存率分別為99.8％、99.8％、99.8％、99.8％；0.5～1 g/d組分別為99.0％、96.6％、96.6％、96.6％；>1 g/d組分別為77.9％、61.6％、38.6％、23.4％；P<0.001；0.5～1 g/d組患者達(dá)到ESRD的風(fēng)險(xiǎn)為<0.5 g/d組的12.586倍(95％CI 1.549～102.303，P=0.018)；>1 g/d組患者達(dá)到ESRD的風(fēng)險(xiǎn)為<0.5 g/d組的237.698倍(95％CI 33.200～1 701.844，P<0.001)。

圖5　不同TA-Pro組患者的腎臟生存率

TA-MAP是ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。TA-MAP在ROC曲線中對ESRD預(yù)測效能最佳的截點(diǎn)值為96.76 mmHg，敏感度80.9％，特異度71.6％；故以TA-MAP 96.5 mmHg為界將患者分為兩組，<96.5 mmHg組5年、10年、15年、20年腎臟生存率分別為98.9％、97.3％、91.0％、83.8％，≥96.5 mmHg組分別為84.5％、72.8％、58.8％、49.0％?！?6.5 mmHg組患者達(dá)到ESRD風(fēng)險(xiǎn)為<96.5 mmHg組的10.045倍(95％CI 6.186～16.312，P<0.001)。

討　　論

腎臟是SLE常見的受累器官，LN是SLE患者的主要死因之一[2,3]。近年來隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，LN患者的人腎存活率均顯著改善，但仍有一部分患者進(jìn)展至ESRD。

不同種族LN患者的腎臟生存率不同。高加索裔LN患者腎臟生存率較高。梅奧診所報(bào)道的LN患者5年、10年及20年腎臟生存率分別為83％、74％及64％[7]；意大利報(bào)道增殖型LN患者10年、15年及20年腎臟生存率分別為97％、92％及82％[5]；非裔LN患者腎臟生存率最低，亞裔和拉丁裔患者腎臟生存率介于高加索裔和非裔之間[6,9,10,17]。有研究報(bào)道高加索裔、非裔、拉丁裔的LN患者腎臟事件(肌酐倍增和ESRD)的發(fā)生率分別為10％、31％、18％[10]；另一項(xiàng)研究報(bào)道白人5年、10年腎臟生存率分別為74％、68％，黑人分別為50％、38％，其他人種(包括拉丁裔、亞裔)分別為71％、61％[9]。針對中國患者的研究較少，香港報(bào)道中國LN患者的5年、10年、20年腎臟生存率分別為99.5％、98.0％、89.7％[8]，腎臟生存率甚至高于高加索裔患者[4,5,7]。本研究對象為中國漢族患者，5年、10年、20年及25年生存率分別為93.1％、87.9％、68.3％及58.7％，與高加索裔患者相似[4,5,7]，高于非裔患者[6]，但低于香港[8]的報(bào)道，可能與香港地區(qū)的經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)療保障水平較高、患者的治療和隨訪依從性較好有關(guān)。

本研究中男性患者起病早，腎臟病變重，腎臟預(yù)后差，和以往多數(shù)研究相同[18,19]。因此，男性患者需要更加積極的治療和嚴(yán)格的隨訪。

本研究中基線尿蛋白定量、血清肌酐、血紅蛋白、平均動(dòng)脈壓均為LN患者腎臟不良預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，和以往研究相同[4,6,7,20]。此外，LN患者腎臟預(yù)后和LN病程有關(guān)，早期就診的患者腎臟預(yù)后好，提示及時(shí)診治的重要性。

有研究指出，隨訪期間的尿蛋白水平是IgA腎病腎功能下降的最強(qiáng)預(yù)測因素[21,22]。本研究首次在LN患者中分析了TA-pro和ESRD的關(guān)系，指出TA-pro是ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且對ESRD的預(yù)測價(jià)值高于基線尿蛋白水平。在IgA腎病患者中TA-Pro<1 g/d的患者腎臟生存率明顯高于TA-Pro>1 g/d患者，TA-Pro<0.5g/d的患者腎臟生存率更高[21,22]，這在本研究中得到證實(shí)，提示LN患者將尿蛋白控制在0.5 g/d以下較為理想，至少應(yīng)控制在1 g/d以下。

研究發(fā)現(xiàn)LN患者隨訪期間的血壓水平是聯(lián)合終點(diǎn)(死亡或ESRD或肌酐倍增)的預(yù)測因素[6,20]。上述兩項(xiàng)研究中的血壓計(jì)算均采用隨訪期間所有血壓測量值的平均值。本研究首次發(fā)現(xiàn)TA-MAP是ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)測價(jià)值高于基線平均動(dòng)脈壓。提示LN患者病程中平均動(dòng)脈壓控制在96.5 mmHg以下可減少ESRD 的發(fā)生。

以往多數(shù)研究指出增殖型LN(Ⅲ型和Ⅳ型)患者的腎臟預(yù)后差，Ⅱ型和Ⅴ型患者腎臟預(yù)后好[8,23,24]。本研究中Ⅳ型和Ⅳ+Ⅴ型LN患者腎臟預(yù)后最差，Ⅴ型預(yù)后最好，和以往研究一致。

本研究是迄今為止，樣本量最大的LN患者腎臟預(yù)后研究。在證實(shí)性別、LN病程、平均動(dòng)脈壓、尿蛋白定量、血清肌酐、血紅蛋白和血清補(bǔ)體水平及腎臟病理類型是ESRD危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，證實(shí)了隨訪期間的尿蛋白定量和血壓影響LN患者的腎臟預(yù)后。本研究仍存在不足之處，未結(jié)合患者的治療方案、臨床緩解及復(fù)發(fā)情況對預(yù)后進(jìn)行分析。此外，本研究為回顧性研究，得出的結(jié)論還需在前瞻性研究中進(jìn)一步證實(shí)。

1Cameron JS.Lupus nephritis.J Am Soc Nephrol,1999,10(2):413-424.

2Bernatsky S,Boivin JF,Joseph L,et al.Mortality in systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum,2006,54(8):2550-2557.

3Danila MI,Pons-Estel GJ,Zhang J,et al.Renal damage is the most important predictor of mortality within the damage index:data from LUMINA LXIV,a multiethnic US cohort.Rheumatology (Oxford),2009,48(5):542-545.

4Faurschou M,Dreyer L,Kamper A L,et al.Long-term mortality and renal outcome in a cohort of 100 patients with lupus nephritis.Arthritis Care Res (Hoboken),2010,62(6):873-880.

5Moroni G,Quaglini S,Gallelli B,et al.The long-term outcome of 93 patients with proliferative lupus nephritis.Nephrol Dial Transplant,2007,22(9):2531-2539.

6Ayodele OE,Okpechi IG,Swanepoel CR.Long-term renal outcome and complications in South Africans with proliferative lupus nephritis.Int Urol Nephrol,2013,45(5):1289-1300.

7Donadio JV,JR.,Hart GM,Bergstralh EJ,et al.Prognostic determinants in lupus nephritis:a long-term clinicopathologic study.Lupus,1995,4(2):109-115.

8Yap DY,Tang CS,Ma MK,et al.Survival analysis and causes of mortality in patients with lupus nephritis.Nephrol Dial Transplant,2012,27(8):3248-3254.

9Korbet SM,Schwartz MM,Evans J,et al.Severe lupus nephritis:racial differences in presentation and outcome.J Am Soc Nephrol,2007,18(1):244-254.

10 Contreras G,Lenz O,Pardo V,et al.Outcomes in African Americans and Hispanics with lupus nephritis.Kidney Int,2006,69(10):1846-1851.

11 Shen K,Yu Y,Tang Z,et al.The prognosis of biopsy-proven lupus nephritis in chinese patients:long term follow-up of 86 cases.Chin Med J (Engl),1997,110(7):502-507.

12 Hochberg MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum,1997,40(9):1725.

13 Weening JJ,D′agati VD,Schwartz MM,et al.The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited.Kidney Int,2004,65(2):521-530.

14 Levey AS,Stevens LA,Schmid CH,et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate.Ann Intern Med,2009,150(9):604-612.

15 Schwartz GJ,Haycock GB,Edelmann CM,JR,et al.A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine.Pediatrics,1976,58(2):259-263.

16 Matthews JN,Altman DG,Campbell MJ,et al.Analysis of serial measurements in medical research.BMJ,1990,300(6719):230-235.

17 Moss KE,Ioannou Y,Sultan SM,et al.Outcome of a cohort of 300 patients with systemic lupus erythematosus attending a dedicated clinic for over two decades.Ann Rheum Dis,2002,61(5):409-413.

18 Hsu CY,Chiu WC,Yang TS,et al.Age- and gender-related long-term renal outcome in patients with lupus nephritis.Lupus,2011,20(11):1135-1141.

19 de Carvalho JF,do Nascimento AP,Testagrossa LA,et al.Male gender results in more severe lupus nephritis.Rheumatol Int,2010,30(10):1311-1315.

20 Okpechi IG,Ayodele OE,Jones ES,et al.Outcome of patients with membranous lupus nephritis in Cape Town South Africa.Nephrol Dial Transplant,2012,27(9):3509-3515.

21 Reich HN,Troyanov S,Scholey JW,et al.Remission of proteinuria improves prognosis in IgA nephropathy.J Am Soc Nephrol,2007,18(12):3177-3183.

22 Le W,Liang S,Hu Y,et al.Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy:results from a cohort of 1155 cases in a Chinese adult population.Nephrol Dial Transplant,2012,27(4):1479-1485.

23 Sun HO,Hu WX,Xie HL,et al.Long-term outcome of Chinese patients with membranous lupus nephropathy.Lupus,2008,17(1):56-61.

24 Contreras G,Pardo V,Cely C,et al.Factors associated with poor outcomes in patients with lupus nephritis.Lupus,2005,14(11):890-895.