汪 勤，唐 曼，劉婷珽

（安徽醫(yī)科大學(xué)婦幼保健臨床學(xué)院，安徽省婦幼保健院病理科，安徽 合肥 230001）

◇專論◇

免疫組織化學(xué)檢測在乳腺病理診斷中的作用

汪 勤，唐 曼，劉婷珽

（安徽醫(yī)科大學(xué)婦幼保健臨床學(xué)院，安徽省婦幼保健院病理科，安徽 合肥 230001）

免疫組織化學(xué)；乳腺腫瘤；鑒別診斷

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一，占女性全部惡性腫瘤的22%，嚴(yán)重危及婦女的健康。目前多種腫瘤的指標(biāo)（如腫瘤的體積大小、組織學(xué)分級以及是否有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）是決定乳腺癌預(yù)后的重要因素，但作為指導(dǎo)乳腺癌患者個體化治療，識別分子情況更能準(zhǔn)確預(yù)測乳腺癌患者的臨床療效［1］。而且乳腺腫瘤有良性、惡性之分，大部分的乳腺疾病在常規(guī)的 HE切片中即可做出明確診斷，但乳腺的一些良、惡性疾病的鑒別診斷往往需要免疫組化作為輔助診斷方法：例如某些乳腺腺病與浸潤性癌的鑒別、導(dǎo)管普通型增生和不典型增生與導(dǎo)管原位癌的鑒別、導(dǎo)管／小葉原位癌與浸潤癌的鑒別等。因此，運(yùn)用免疫組織組化學(xué)染色是病理醫(yī)生常用有效的輔助診斷方法。免疫組化對乳腺腫瘤進(jìn)行分析在以下 4個方面具有優(yōu)勢，分別是（1）區(qū)分乳腺良、惡性腫瘤；（2）評估間質(zhì)浸潤；（3）區(qū)分導(dǎo)管與小葉性腫瘤；（4）檢測與乳腺癌治療以及預(yù)后相關(guān)的蛋白的表達(dá)情況以指導(dǎo)內(nèi)分泌治療及進(jìn)行預(yù)后判斷。

1 區(qū)分乳腺良、惡性腫瘤

1.1 乳腺腺病與乳腺浸潤性癌 正常乳腺上皮可分為 3種類型：管腔層的腺型上皮、基底型上皮以及基底層的肌上皮。在此基礎(chǔ)上 Boecker［2］等進(jìn)一步提出乳腺組織含有 5種細(xì)胞成分：定向干細(xì)胞、腺中間細(xì)胞、肌上皮中間細(xì)胞、腺上皮終端細(xì)胞和肌上皮終端細(xì)胞。

乳腺腺病主要累及乳腺終末導(dǎo)管小葉單位（terminal duct-lobular unit，TDLU），間質(zhì)纖維化時可引起腺體結(jié)構(gòu)及細(xì)胞形態(tài)的改變，組織學(xué)上與浸潤性病變相似，如：盲管性腺病、復(fù)雜性硬化性腺病等。使用免疫組化染色方法鑒定是否存在有肌上皮和基底膜，以及確定乳腺上皮細(xì)胞是否可表達(dá)高分子量角蛋白CK5／6對于鑒別乳腺腺病與乳腺浸潤性癌尤為重要。CK5／6是一種基底細(xì)胞型細(xì)胞角蛋白，在乳腺定向干細(xì)胞、腺中間細(xì)胞、肌上皮中間細(xì)胞均有表達(dá)，而在腺上皮終端細(xì)胞及肌上皮終端細(xì)胞則不表達(dá)［3-4］。

1.2 導(dǎo)管／小葉增生性疾病與導(dǎo)管／小葉原位癌免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，普通型導(dǎo)管增生、不典型導(dǎo)管增生和導(dǎo)管原位癌的免疫表型各自有一定的特點(diǎn)——可表達(dá)不同的細(xì)胞角蛋白，證明三種疾病具有不同的細(xì)胞成分和生物學(xué)活性。不同表達(dá)類型的 CK分子在普通型導(dǎo)管增生疾病與導(dǎo)管原位癌的鑒別中具有診斷價值。

34βE12為高分子量 CK，一般認(rèn)為 34βE12是前列腺基底細(xì)胞的特異性標(biāo)記物，近年研究發(fā)現(xiàn)在乳腺腺管的定向干細(xì)胞、中間肌細(xì)胞和中間腺細(xì)胞中以及在絕大多數(shù)的普通型導(dǎo)管增生疾病中34βE12也呈陽性表達(dá)［5］。

絕大多數(shù)的導(dǎo)管增生性疾病都可表達(dá)34βE12，但在導(dǎo)管原位癌中34βE12則多呈陰性。CK5／6的表達(dá)情況與34βE12類似，絕大多數(shù)的導(dǎo)管普通型增生性疾病組織中CK5／6表達(dá)呈強(qiáng)陽性，而在導(dǎo)管原位癌和不典型導(dǎo)管增生中表達(dá)明顯減少。在導(dǎo)管原位癌中 CK5／6表達(dá)明顯少于 34βE12，因此CK5／6在鑒別普通導(dǎo)管增生與導(dǎo)管原位癌具有更高的特異性［6］。

在小葉原位癌組織中多明顯表達(dá)34βE12，其陽性物質(zhì)位于胞漿；在小葉腫瘤中CK5／6與34βE12的表現(xiàn)不同，絕大多數(shù)小葉原位癌和非典型小葉增生組織中 CK5／6為陰性。

2 判斷間質(zhì)浸潤

幾乎所有的正常乳腺組織和乳腺良性增生性疾病 都存 在有肌 上皮 細(xì) 胞 （myoepithelial cell，MEC），除微腺性腺病以外。但大部分乳腺惡性腫瘤（除腺肌上皮—肌上皮細(xì)胞癌、腺樣囊性癌、化生性癌和低級別腺鱗癌外）往往缺乏 MEC。因此，MEC的存在與否是區(qū)別乳腺良、惡性腫瘤的重要依據(jù)之一。通常在正常乳腺組織的常規(guī)HE切片中比較容易識別MEC，但許多乳腺良性增生性疾?。ㄈ缬不韵俨?、放射性瘢痕等）常可引起乳腺終未小葉單位結(jié)構(gòu)和細(xì)胞成分的改變，導(dǎo)致MEC難以辨別，而導(dǎo)管／小葉原位癌其肌上皮層常因擠壓而變薄，難以通過常規(guī)HE切片觀察到。因此尋找針對MEC的敏感性高、特異性強(qiáng)的標(biāo)記物顯得尤為重要［7］。

目前常用的敏感性和特異性高 MEC標(biāo)記物主要有：肌源性蛋白、P63、S-100蛋白、CD10、高分子量細(xì)胞角蛋白等。以下就各項(xiàng)標(biāo)記物在識別MEC的優(yōu)缺點(diǎn)上逐一做闡述。

2.1 肌源性蛋白 在肌源性蛋白抗體中：肌動蛋白（Actin）、肌特異性肌動蛋白（muscle-specific actin，MSA）、α-平滑肌肌動蛋白 （α-smooth muscle actin，α-SMA）、calponin、平滑 肌肌 球蛋白 重鏈（smooth muscle myosin heavy chain，SMMHC）等均在乳腺 MEC的胞漿中表達(dá)。

Actin、MSA和 α-SMA這三種蛋白均是目前識別 MEC中最常用的標(biāo)記物，均具有較高的敏感性和相對的特異性。

calponin和 SMMHC這兩種抗體也運(yùn)用于識別MEC。Calponin是一種平滑肌收縮調(diào)節(jié)蛋白，具有結(jié)合原肌球蛋白和Actin的功能，參與調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的收縮。SMMHC是分子量為 200 Kd的多肽，是六聚肌球蛋白的結(jié)構(gòu)成分。在乳腺良性疾病的HE切片中，用免疫組織化學(xué)染色方法可以檢測到calponin和SMMHC均呈陽性表達(dá)的MEC，而在間質(zhì)細(xì)胞中這兩種抗體均呈陰性；在導(dǎo)管原位癌中，MEC亦可表達(dá) calponin和 SMMHC，但表達(dá)強(qiáng)度較弱；而在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中calponin和 SMMHC均不表達(dá)。因此calponin和 SMMHC蛋白有更高的敏感性和特異性，現(xiàn)在已趨向作為識別乳腺M(fèi)EC的首選抗體［8］。

2.2 P63 P63表達(dá)于多種器官基底細(xì)胞的細(xì)胞核，如皮膚、前列腺以及子宮頸等。在乳腺組織中，MEC也可表達(dá) P63，但在腺上皮細(xì)胞中則不表達(dá)，顯示出較高的敏感性和特異性。研究也發(fā)現(xiàn)：在正常乳腺組織及乳腺良性疾病組織中，P63的優(yōu)勢是具有特異性，在乳腺腺上皮細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞中均無表達(dá)而只表達(dá)于 MEC。在乳腺浸潤性癌中，P63未見表達(dá)。因此 P63可在良性增生性疾病與惡性腫瘤的鑒別中成為一個可靠的肌上皮細(xì)胞標(biāo)記因子［9］。在比較 P63、calponin和 SMMHC三種蛋白的敏感性時發(fā)現(xiàn)：P63對于 MEC的敏感性低于后兩者；但血管平滑肌細(xì)胞和間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞均不表達(dá)P63，所以P63的特異性高于后兩者。而聯(lián)合使用P63和SMMHC兩種蛋白與肌纖維母細(xì)胞的交叉反應(yīng)最小，因此P63和SMMHC是很好的互補(bǔ)標(biāo)記物。2.3 S-100 S-100蛋白是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，有α和β兩個亞單位。一直作為識別MEC的重要標(biāo)記物而應(yīng)用于乳腺良、惡性腫瘤的鑒別診斷中。免疫組化研究發(fā)現(xiàn)：在硬化性腺病、纖維囊性病、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤等乳腺良性疾病中，MEC的S-100蛋白呈陽性表達(dá)，在腺上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和基底膜則均為陰性。在導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌組織中，腫瘤細(xì)胞和其周圍殘存的 MEC其S-100蛋白的表達(dá)均為陰性。所以 S-100蛋白可以鑒別乳腺良性增生性疾病和導(dǎo)管／小葉原位癌。近年來的研究也發(fā)現(xiàn)S100不僅在肌上皮細(xì)胞表達(dá)，也可表達(dá)于乳腺正常腺上皮、乳腺良性增生病變的腺上皮及乳腺癌細(xì)胞，缺乏絕對特異性。

2.4 CD10 CD10亦稱為普通急性淋巴母細(xì)胞性白血病抗原，主要應(yīng)用于造血系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷。之后的研究發(fā)現(xiàn) CD10也可表達(dá)于非造血細(xì)胞中，如乳腺組織的MEC。CD10表達(dá)于MEC的細(xì)胞膜，在導(dǎo)管良性增生性疾病中，CD10在 MEC中恒定呈陽性表達(dá)；而在腺上皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞以及間質(zhì)細(xì)胞中則不表達(dá)；在乳腺浸潤性癌中，未檢測到CD10呈陽性的 MEC。因此 CD10有助于鑒別乳腺腺病和浸潤性癌［10］。在乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤中，由于靠近腺上皮細(xì)胞的 MEC和血管平滑肌細(xì)胞均可表達(dá) SMA，所以區(qū)分 MEC與血管平滑肌細(xì)胞還需對 CD10進(jìn)行標(biāo)記：MEC可表達(dá) CD10，血管平滑肌細(xì)胞不表達(dá)CD10，因此 CD10在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤中識別MEC優(yōu)于SMA。

2.5 高分子量細(xì)胞角蛋白 既往研究顯示高分子量 CK可作為 MEC的標(biāo)記物。高分子量 CK中CK5／6、CK14和 CK17是基底細(xì)胞角蛋白，都能在乳腺組織的 MEC胞漿中呈陽性表達(dá)。其中的CK14和 CK17較 CK5／6具有較高的敏感性，幾乎在所有的乳腺 MEC中表達(dá)。在乳腺導(dǎo)管／小葉原位癌中，未見CK14與CK17的表達(dá)；在乳腺浸潤性癌中約有9%～31%的腫瘤細(xì)胞表達(dá) CK14和CK17；而 CK5／6在腫瘤細(xì)胞中呈陽性表達(dá)［11］。

3 鑒別乳腺導(dǎo)管癌與小葉癌

以細(xì)胞的黏附性為基礎(chǔ)可以將乳腺癌（浸潤癌或原位癌）分為導(dǎo)管癌和小葉癌兩種類型。從 HE切片區(qū)分是導(dǎo)管癌還是小葉癌有時比較困難，尤其是實(shí)性型原位癌。然而明確分型關(guān)系到臨床治療方案的選擇和疾病預(yù)后的判斷。目前應(yīng)用于導(dǎo)管癌和小葉癌鑒別的常用標(biāo)記物主要有 E-cadherin、34βE12以及 β-catenin。

細(xì)胞黏附分子E-cadherin是一種分布極為廣泛的細(xì)胞表面跨膜蛋白。E-cadherin幾乎在所有的導(dǎo)管原位癌細(xì)胞膜上呈陽性表達(dá)，而小葉原位癌中 E-cadherin表達(dá)基本呈陰性。E-cadherin是區(qū)分導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌有價值的標(biāo)記物［12］。同時還可以聯(lián)合使用E-cadherin和34βE12來區(qū)分導(dǎo)管原位癌與小葉原位癌，其免疫組化染色的結(jié)果在導(dǎo)管原位癌與小葉原位癌組織中是完全相反的：導(dǎo)管原位癌組織中 E-cadherin染色呈陽性、34βE12染色呈陰性；小葉原位癌組織中 E-cadherin染色呈陰性、34βE12染色呈陽性［13］。

侵襲、轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的兩個重要生物學(xué)特征，與患者的預(yù)后有著密切關(guān)系。細(xì)胞黏附分子是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附和相互作用的重要結(jié)構(gòu)。黏附分子除了維持正常的組織結(jié)構(gòu)及功能外，在惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中也起著重要的作用。乳腺浸潤性小葉癌（infiltrating lobular carcinoma，ILC）是僅次于浸潤性導(dǎo)管癌（infiltrating ductal carcinoma，IDC）最常見的乳腺癌組織學(xué)類型。ILC和 IDC雖然是兩種不同組織學(xué)類型的腫瘤，由于ILC與 IDC均發(fā)生于終末導(dǎo)管小葉單位，所以二者在形態(tài)學(xué)上有相似之處。但 ILC癌細(xì)胞黏附性較差，而 IDC癌細(xì)胞黏附性相對較好，導(dǎo)致兩種腫瘤的生物學(xué)行為和預(yù)后有差別。據(jù)報道β-catenin在 ILC中表達(dá)缺失和減少率遠(yuǎn)比在 ILC中高。β-catenin蛋白正常主要表達(dá)于乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞、腺泡上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞的胞膜或／和胞漿，該蛋白在乳腺浸潤性癌組織中的表達(dá)強(qiáng)度弱于正常乳腺小葉腺泡或?qū)Ч芗霸话┰睿▊€別病例中可見）的表達(dá)強(qiáng)度［14］。β-catenin在不同的病例，甚至同一病例的不同部位表達(dá)都不一致。且 βcatenin的異常表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。ILC具有不同于 IDC的臨床病理學(xué)特點(diǎn)及預(yù)后特征，所以采用免疫組織化學(xué)法檢測 β-catenin在乳腺組織中的表達(dá)有助于 ILC與 IDC的鑒別診斷。

4 指導(dǎo)內(nèi)分泌治療及預(yù)后判斷

雌激素受體（ER）在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程起重要作用，是乳腺癌重要的生物學(xué)標(biāo)記。孕激素受體（PR）編碼基因經(jīng)由ER介導(dǎo)的雌激素調(diào)控，PR陽性表達(dá)是 ER功能的體現(xiàn)。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)ER和（或）PR陽性表達(dá)的乳腺癌患者能獲益于內(nèi)分泌治療，顯著改善預(yù)后［15］。ER和PR的表達(dá)狀況是指導(dǎo)乳腺癌內(nèi)分泌治療的決定性因素，也是判斷乳腺癌預(yù)后的重要因素之一。通過綜合患者乳腺癌組織中 ER和 PR的表達(dá)狀況可指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇相應(yīng)的靶向藥物進(jìn)行臨床治療，既可降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，又可提高臨床療效，還可對其腫瘤性質(zhì)的臨床預(yù)后做出判斷。

4.1 ER和 PR 2010年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和美國病理醫(yī)師學(xué)院（CAP）聯(lián)合制定并發(fā)布了乳腺癌激素受體檢測指南［16］，指南認(rèn)為大于或等于1%的腫瘤細(xì)胞核染色陽性即為激素受體陽性，而以前則以10%作為標(biāo)準(zhǔn)。大量研究顯示腫瘤細(xì)胞只要有≥1%的激素受體陽性，患者即可從內(nèi)分泌治療中獲益，并推薦對 ER低水平表達(dá)（1%～10%）的弱陽性情況，腫瘤醫(yī)師可與患者討論內(nèi)分泌治療的利弊，從而制定最佳平衡方案。ER和 PR的檢測是對乳腺癌患指導(dǎo)其內(nèi)分泌治療及化療和判斷預(yù)后的需要［17］。乳腺癌診斷一經(jīng)確立，對其治療前，都必須進(jìn)行ER和PR的檢測，以利于治療方案的確立，ER和PR的判斷：ER和PR陽性部位在細(xì)胞核，腫瘤細(xì)胞核呈黃色—棕黃色著色計(jì)為陽性。一般≤10%的腫瘤細(xì)胞陽性為（+），11%～50%的腫瘤細(xì)胞陽性為中度（++），≥51%的腫瘤細(xì)胞陽性為（+++）。ER和PR檢測的結(jié)果一般有如下幾種情況：

ER、PR同時陽性的患者其內(nèi)分泌治療有效率達(dá)60%；ER（-）、PR（+）或ER（+）、PR（-）的患者內(nèi)分泌治療有效率為20%～30%；ER、PR同時陰性的患者內(nèi)分泌治療有效率僅為5%［18］。且 ER表達(dá)陽性的乳腺癌患者生存率高，PR陽性患者總體生存率也是高于陰性患者［19］。

4.2 HER-2 HER-2具有酪氨酸激酶活性，屬細(xì)胞膜糖蛋白，其陽性部位表達(dá)于細(xì)胞膜上。HER-2結(jié)構(gòu)的改變可促使產(chǎn)生大量生長因子或生長因子受體，從而促進(jìn)有絲分裂，因此，HER-2為一種原癌基因。在臨床相關(guān)分析中發(fā)現(xiàn)較高水平的 HER-2蛋白過度表達(dá)與腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)呈正相關(guān)，而這兩個因素正是反映了腫瘤局部生長、浸潤能力及沿淋巴道轉(zhuǎn)移能力［20-21］。此外，HER-2表達(dá)狀況與激素治療效果存在相關(guān)性。新輔助化療對HER-2陰性的乳腺癌效果好，而對 HER-2陽性的患者效果差。近幾年來，隨著分子靶向治療的進(jìn)展，在 HER-2陽性患者中采用專門針對 HER-2的單克隆抗體Herceptin治療，有效率明顯增加［22］。

乳腺癌在我國的發(fā)病率僅次于宮頸癌而居女性癌瘤的第二位，且近年來有不斷增高的趨勢，常發(fā)生于50歲左右的女性，嚴(yán)重威脅婦女的健康和生命［23］。所以，對乳腺癌的病理研究和內(nèi)分泌治療的探討都將具有深遠(yuǎn)意義?？傊?，以上標(biāo)記物在鑒別乳腺良、惡性腫瘤、乳腺導(dǎo)管癌與小葉癌等疾病方面均具有指導(dǎo)意義，又可指導(dǎo)患者個體化內(nèi)分泌治療以及進(jìn)行預(yù)后判斷。但目前尚無任一免疫標(biāo)記物能在乳腺良性疾病或惡性腫瘤中達(dá)到百分百的表達(dá)和絕對可靠。因此需要組合多項(xiàng)免疫標(biāo)記物來提高診斷的敏感性，通過進(jìn)行多項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合檢測，可以更好的明確診斷，進(jìn)而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床內(nèi)分泌治療、化療以及預(yù)測患者預(yù)后。常用的 MEC標(biāo)記物在標(biāo)記乳腺 MEC時各有利弊，每一種抗體也都可以和一些非MEC呈現(xiàn)陽性反應(yīng)。聯(lián)合使用P63和SMMHC可達(dá)到較高的特異性；聯(lián)合使用SMA和 calponin可達(dá)到較高的敏感性。在病理診斷工作中，應(yīng)根據(jù)不同的乳腺疾病選用相應(yīng)的標(biāo)記物，或者可采用同時使用兩種或多種標(biāo)記物進(jìn)行標(biāo)記，這樣能更好的標(biāo)記出乳腺 MEC以明確診斷。隨著病理學(xué)的不斷發(fā)展，還可能發(fā)現(xiàn)更敏感、更具有特異性的 MEC以及乳腺腺上皮細(xì)胞的標(biāo)記物，將可以為乳腺良、惡性腫瘤的鑒別診斷以及個體化內(nèi)分泌治療提供更有力的輔助手段。

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