張裔良 孫藝華 李鶴成 相加慶 張亞偉 陳海泉

老年多發(fā)非小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷與外科治療

張裔良 孫藝華 李鶴成 相加慶 張亞偉 陳海泉

目的探討老年患者肺內(nèi)多發(fā)非小細(xì)胞肺癌（MFLC）的診斷策略及有效的治療方法。方法對(duì)≥65歲的老年MFLC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，采用前期研究得出的鑒別診斷策略，對(duì)這類病人進(jìn)行多原發(fā)肺癌或肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的診斷。生存分析采用Kaplan?Meier法，以無病生存期作為研究終點(diǎn)，采用Log?rank檢驗(yàn)作生存期比較。結(jié)果2008年1月至2013年6月，共52例老年MFLC患者（每位患者2個(gè)腫塊，共52對(duì)腫瘤）納入研究，占同期MFLC患者的20.4%。52例患者中，接受單肺葉切除11例，肺葉＋楔形切除19例，雙肺葉切除11例，肺段＋楔形切除2例，楔形＋楔形切除9例。無手術(shù)并發(fā)癥或手術(shù)死亡病例。術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)50對(duì)腺癌，2對(duì)腺癌?鱗癌組合。最終診斷為多原發(fā)肺癌32例，肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移20例，兩類病人的2年無病生存率分別為72.7%和49.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.012）。結(jié)論老年MFLC患者逐年增加，應(yīng)加強(qiáng)術(shù)前檢查和鑒別診斷。對(duì)于最終診斷為多原發(fā)肺癌或者肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的病人，治療上應(yīng)該區(qū)別對(duì)待，后者可能不能從手術(shù)治療中獲益。

老年人；多發(fā)非小細(xì)胞肺癌；診斷；外科治療

肺內(nèi)多發(fā)非小細(xì)胞肺癌（multi?focal non?small cell lung cancer，MFLC）可以是多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）或肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（intra?pul?monary metastasis，IPM），這兩者的鑒別診斷一直是臨床的難點(diǎn)，故對(duì)這類患者的治療策略也存在較大爭議

１ 資料與方法

近年來，隨著胸部CT的普及以及我國人口老年化的發(fā)展，老年患者（≥65歲）肺內(nèi)多發(fā)腫瘤的病例不斷增多。從2008年1月至2013年6月，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科共收治肺內(nèi)多發(fā)腫瘤255例，其中52例老年患者，現(xiàn)將診治結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下。

所有患者均通過術(shù)前胸部CT證實(shí)為肺內(nèi)多發(fā)獨(dú)立病灶，手術(shù)適應(yīng)證為：術(shù)前評(píng)估所有肺部腫瘤均能根治性（R0）切除；無區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象（術(shù)前均行胸部增強(qiáng)CT、腦MRI、骨ECT和腹部B超）；肺功能等一般情況能夠耐受手術(shù)。

基于最新的國際多學(xué)科肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)診斷［1］，與腫瘤基因突變分析的診斷結(jié)果一致性非常高，2種方法結(jié)合起來能對(duì)所有的肺內(nèi)多發(fā)腺癌得出多原發(fā)或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的診斷結(jié)論［2］。據(jù)此，我們在臨床工作中設(shè)計(jì)出一套鑒別診斷策略，分別按照以下4個(gè)步驟依次進(jìn)行（圖1）。所有腫瘤每1 cm切片2～3張，＜3 cm的腫塊全切片，并作5個(gè)酶標(biāo)染色（TTF1，PE10，CEA，P53，Ki67）。所有切片都由我院2位病理科醫(yī)師分別獨(dú)立閱片。關(guān)鍵的遺傳學(xué)表現(xiàn)通過檢測肺癌最常見的驅(qū)動(dòng)基因突變來實(shí)現(xiàn)（包括EGFR、KRAS、HER2 and ALK）。采用AJCC第七版分期系統(tǒng)，對(duì)單個(gè)腫瘤和單個(gè)病人分別進(jìn)行分期。

圖1 4步法鑒別診斷策略

生存分析采用無病生存期（RFS）作為研究終點(diǎn)，判定標(biāo)準(zhǔn)為最后1次手術(shù)日期到復(fù)發(fā)日期。生存分析方法采用最常用的Kaplan?Meier法，采用Log?rank檢驗(yàn)作生存期比較。

2 結(jié)果

2008年1月至2013年6月，共255例肺部多發(fā)腫瘤患者在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科接受根治性肺部腫瘤切除術(shù)，其中≥65歲老年患者52例，占20.4%，男18例，女34例，年齡65～82歲（為在第1次手術(shù)時(shí)的年齡），中位年齡70.3歲。每位患者均有2個(gè)肺部腫塊，共52對(duì)腫瘤，11對(duì)位于同一肺葉，25對(duì)位于同側(cè)不同肺葉，16對(duì)位于兩側(cè)肺。其中接受了單肺葉切除11例，肺葉＋楔形切除19例，雙肺葉切除11例，肺段＋楔形切除2例，楔形＋楔形切除9例。無手術(shù)并發(fā)癥或手術(shù)死亡病例。術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)50對(duì)腺癌，2對(duì)腺癌?鱗癌組合。所有腺癌都經(jīng)過免疫組化檢查證實(shí)是來源于肺組織，2例鱗癌患者無其他部位鱗癌病史。對(duì)單個(gè)腫瘤分期，T1期占80.8%，而T1?T1組合在所有腫瘤組合中占比為63.5%。12例患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1＝5，N2＝7）。按照單個(gè)病人分期，10例ⅡB期，21例ⅢA期，5例ⅢB期，16例Ⅳ期。

通過組織學(xué)亞型分析（圖1，步驟1～3），有30對(duì)（53.6%）腫瘤被歸為相互獨(dú)立原發(fā)的肺癌，22對(duì)腫瘤沒有發(fā)現(xiàn)明顯相互獨(dú)立發(fā)生的組織學(xué)證據(jù)（其中20對(duì)亞型相同且組織學(xué)表現(xiàn)相似，2對(duì)腫瘤兩位病理專家給出了相互矛盾的病理結(jié)論）。這22對(duì)腫瘤進(jìn)入了基因測序分析（圖1，步驟4）。基因分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)2對(duì)腫瘤擁有相互不同的突變類型，被認(rèn)定為MPLC（這2對(duì)腫瘤恰是之前兩位病理科醫(yī)生結(jié)論不一的）；16對(duì)腫瘤擁有相同的突變類型；4對(duì)腫瘤均未發(fā)現(xiàn)任何基因突變。最終32例患者診斷為MPLC，20例診斷為IPM。

50例老年患者隨訪6～52.8月，中位隨訪時(shí)間為20.3月，有2位病人失訪。11例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)（7例肺內(nèi)復(fù)發(fā)，2例縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例腦轉(zhuǎn)移）。其中診斷為MPLC組有1例病人復(fù)發(fā)（該患者為pN2）。從生存曲線上看，MPLC患者2年RFS為72.7%，而IPM的病人僅為49.2%，兩者的無病生存率存在顯著差異（P＝0.012，圖2）。

圖2 MPLC和IPM患者生存曲線

3 討論

肺癌中約80%是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在所有NSCLC患者中，1%～7%的患者在初診時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)存在MFLC［3］，并且高達(dá)10%的單發(fā)NSCLC患者在成功治愈之后的有生之年內(nèi)會(huì)再次長出新的NSCLC［4］。更有組織病理學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道，在高達(dá)24.6%的手術(shù)樣本中發(fā)現(xiàn)MFLC標(biāo)本［5］。MFLC可發(fā)生在同一肺葉、同側(cè)不同肺葉或分別生長于兩側(cè)肺內(nèi)。普遍認(rèn)可的解釋是MFLC中包括兩種疾病狀態(tài)：MPLC和IPM。但臨床上怎樣鑒別這兩種疾病，以及這兩類特殊病人從手術(shù)是否有獲益，都是頗具爭議的難題。

早在1975年，Martini等［6］就提出過診斷MPLC的臨床標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤組織學(xué)類型不同；（2）腫瘤組織類型相同時(shí)滿足下列條件：腫瘤局限于黏膜層（原位癌）；或腫瘤處在不同的解剖區(qū)域（不同肺段、肺葉，或不同側(cè)）；在共同的淋巴引流區(qū)域無淋巴結(jié)累及，并且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因其簡便、可操作性強(qiáng)，一直以來被臨床醫(yī)師和病理學(xué)家廣泛采用。之后，隨著組織學(xué)和分子遺傳學(xué)的發(fā)展，此標(biāo)準(zhǔn)也被不斷改進(jìn)。2007年，美國胸科醫(yī)師學(xué)院發(fā)布MPLC的臨床診斷指南［7］：（1）組織學(xué)不同：包括組織類型（如鱗癌和腺癌），或者分子遺傳學(xué)特征不同，或者都是原位癌；（2）組織學(xué)相同的腫瘤，必須同時(shí)滿足：分布在不同肺葉并且不伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；對(duì)于先后異時(shí)出現(xiàn)的腫瘤，要求前后2次發(fā)病間隔≥4年并且沒有縱隔淋巴結(jié)累及或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移史（根據(jù)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，本研究的52例老年患者均屬于同時(shí)肺內(nèi)多發(fā)腫瘤）。這份指南同時(shí)定義了肺癌的衛(wèi)星灶（同一肺葉內(nèi)，相同組織類型，并且沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）和肺癌經(jīng)血行播散的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶（相同組織類型，伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或發(fā)病間隔＜2年）。所有的這類指南大多基于腫瘤的組織學(xué)特征，如形態(tài)、部位、是否為原位癌、有無淋巴結(jié)累及或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，這些主要來源于臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，目前還缺乏可靠完善的分子生物學(xué)等基礎(chǔ)理論支持。

我們的前期研究證實(shí)在東亞人種的肺腺癌中，廣泛存在腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變（drivermutation），而EGFR，KRAS，HER2和ALK這4種基因中任意一種突變的比例達(dá)到＞90%，并且這4種都是排他性（mutual?exclusive）的致癌基因突變［8］。利用這一特性，我們對(duì)52例術(shù)后隨訪期達(dá)到半年以上的病人進(jìn)行了臨床資料、腫瘤組織學(xué)、基因突變以及術(shù)后生存狀態(tài)的分析和總結(jié)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)現(xiàn)有的臨床指南不能作出明確判斷時(shí)，通過檢測腫瘤基因突變的方法依然可以得出正確診斷。并且，我們發(fā)現(xiàn)基于最新國際多學(xué)科肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)診斷與腫瘤基因突變分析的診斷結(jié)果一致性非常高，2種方法結(jié)合起來能對(duì)所有的肺內(nèi)多發(fā)腺癌得出MPLC或IPM的診斷結(jié)論。因此，我們在臨床工作中設(shè)計(jì)出4步法的鑒別診斷策略，并用術(shù)后RFS作為反向驗(yàn)證，證實(shí)了其準(zhǔn)確性。

Tanvetyanon等［9］納入了6個(gè)臨床研究，共包含467例MFLC患者，所有病人均接受了多發(fā)腫瘤完整切除術(shù)（R0切除），結(jié)果顯示中位總生存時(shí)間達(dá)到52.0月（95%CI為45.6～63.7）。本研究發(fā)現(xiàn)，老年患者M(jìn)PLC和IPM相比較，手術(shù)治療對(duì)前者的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于后者。這個(gè)結(jié)果意味著，對(duì)于MFLC和IPM的病人，治療上應(yīng)該區(qū)別對(duì)待，后者可能不能從手術(shù)治療中獲益。

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M ulti?focal non?small?cell lung cancer in the elderly patients：differential diagnosis and surgical treatment

ZHANG Yi?liang，SUN Yi?hua，LIHe?cheng，XIANG Jia?qing，ZHANG Ya?wei，CHEN Hai?quan．Department of Thoracic Surgery，Shanghai Cancer Center Affiliated to Fudan University，Shanghai 200032，China

ObjectiveTo investigate the diagnostic and therapeutic methods for multi?focal non?small cell lung cancer（MFLC）in the elderly patients.M ethodsA prospectively recorded database of consecutive patients who under?went surgery for MFLC was reviewed.The elderly patients（≥65 years）who had been followed up over 6monthswere in?cluded in this study.The diagnostic strategy previously reported to differentiatemulti?primary lung cancers from intra?pulmo?narymetastasiswas adopted.Survival curves were estimated by the Kaplan?Meiermethod and compared using the log?rank test.ResultsFifty?two elderly patients with MFLC underwent surgery in our center from January 2008 to May 2013，ac?counting for 20.4%ofallMFLC patients.Among these patients，11 were treated by lobectomy，19 by lobectomy pluswedge resection，11 by bilobectomy，2 by segmetectomy plus wedge resection，and 9 by two wedge resections.Nomortality and morbidity occurred in perioperative time.Pathologic outcomes reported 50 cases of double adenocarcinomas and 2 cases of the combinations of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma.Final diagnosis defined 32 cases asmulti?primary lung cancer and 20 as intra?pulmonarymetastasis.The 2?year relapsed?free survivalwas 72.7%and 49.2%，respectively（P＝0.012）.ConclusionsElderly patientswith MFLC are increasing in frequency.Differential diagnosis ofmultiple prima?ries or intra?pulmonarymetastasis is significant.Depending on the diagnosis，these patients should bemanaged accordingly，and curative?intent resection may be beneficial to the former but not to the latter.

aged；multiple non?small cell lung cancer；diagnosis；surgical treatment

R 734.2

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.01.017

2013?11?20）

200032上海市，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科

陳海泉，Email：hqchen1＠yahoo.com