陳惠綜述 張 力審校

1天津市東麗醫(yī)院呼吸科，天津300300

2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科，北京100730

1 美國肺癌發(fā)病現(xiàn)況

近年來，由于癌癥預(yù)防與篩查研究的開展，癌癥發(fā)病率和死亡率穩(wěn)中有降。但在美國成人中，肺癌仍是癌癥相關(guān)死亡的首要病因。

每年有超過22萬的美國成年人被診斷為肺癌，其中僅16%的患者能生存5年。雖然吸煙占所有環(huán)境致癌因素所致肺癌的80%，但在過去一年中有超過80%的確診患者不吸煙或已經(jīng)戒煙，其中有些已戒煙幾十年。因此，肺癌防治的整體形勢依然非常嚴(yán)峻。

2 預(yù)防和篩查

一方面，研究者不斷探究新的、改良的篩查和預(yù)防策略；另一方面，研究者更多轉(zhuǎn)向關(guān)注篩查與否，以及篩查獲益與其潛在風(fēng)險(xiǎn)間的平衡問題。

2.1 風(fēng)險(xiǎn)人群篩查

已有多項(xiàng)美國聯(lián)邦政府贊助的研究涉及肺癌篩查策略。針對(duì)正在吸煙和既往吸煙的肺癌高危人群開展的研究結(jié)果顯示，低劑量胸部CT（LDCT）篩查明顯優(yōu)于胸部X線篩查，且中年以上重度吸煙男性患者的獲益優(yōu)于其他危險(xiǎn)因素人群；但是對(duì)于年輕個(gè)體或肺癌低危人群（非吸煙者）而言，放射線篩查的潛在風(fēng)險(xiǎn)大于獲益。

2.1.1 每年X線篩查肺癌對(duì)生存改善無益 來自PLCO（前列腺癌、肺癌、直腸癌及卵巢癌）篩查項(xiàng)目組的相關(guān)資料顯示，與常規(guī)的醫(yī)療檢查相比，每年均行X線篩查肺癌未能體現(xiàn)改善生存期的優(yōu)勢。國家肺癌篩查試驗(yàn)（National Lung Screening Trial，NLST）顯示[1-2]，對(duì)53439例高危人群（目前吸煙大于30包/年或已經(jīng)吸煙15年的人）進(jìn)行篩查，每年胸部LDCT較X線篩查可降低15%～20%的肺癌死亡率，肺癌相關(guān)死亡時(shí)間平均延長了6.5年，全因死亡率下降了6.7%?；谶@樣的結(jié)果，目前的臨床實(shí)踐指南，包括源自ASCO的指南均推薦對(duì)目前吸煙和既往吸煙的個(gè)體進(jìn)行LDCT篩查。

2.1.2 推廣LDCT篩查的成本-效益比尚需評(píng)價(jià) NLST研究的結(jié)果同時(shí)提示，LDCT篩查導(dǎo)致隨訪檢查人數(shù)激增。與X線篩查組3657例隨訪相比，LDCT篩查組需進(jìn)行影像隨訪的受試者為10313例。此外，這種篩查手段在嚴(yán)重缺乏胸部惡性腫瘤管理經(jīng)驗(yàn)的社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的有效性、相關(guān)人員的技術(shù)操作能力和設(shè)備的昂貴性等問題均需進(jìn)一步研究，以評(píng)價(jià)大規(guī)模應(yīng)用LDCT篩查的成本-效益比。

2.2 肺癌基因突變分布狀態(tài)的篩查

2.2.1 約2/3肺腺癌患者以KRAS、EGFR、ALK突變?yōu)橹?在美國肺癌突變聯(lián)盟的國家項(xiàng)目[3]中，共有1 007例晚期肺腺癌患者接受了至少一種基因突變的檢測，其中733例接受了全部10種已知肺癌致癌因素的檢測，包括 KRAS、EGFR、HER2、BRAF、PIK3CA、AKT1、MEK1、NRAS、ALK 和MET。結(jié)果顯示，近2/3的肺腺癌患者攜帶已知致病癌基因突變，KRAS、EGFR和ALK基因突變約占全部被檢測到的致癌突變的一半，其中29例患者（4%）攜帶兩種致癌基因突變。

2.2.2 KRAS、EGFR突變的晚期NSCLC患者易有吸煙史 最近，法國國家癌癥研究院的一項(xiàng)研究[4]對(duì)全境晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者進(jìn)行了涉及6種基因突變（EGˉFR、ALK、HER2、KRAS、BRAF 和 PI3KCA）的常規(guī)篩查，初期報(bào)告了1萬例患者的流行病學(xué)、臨床和治療資料。結(jié)果顯示，大部分（83%）是有吸煙史的Ⅳ期患者；主要存在KRAS突變和EGFR突變，其發(fā)生率分別為27%和9%。

2.2.3 無其他突變的不吸煙者常有RET和ROS1融合 兩項(xiàng)研究[5-6]證實(shí)，熒光原位雜交技術(shù)（fluorescent in situ hybridization，F(xiàn)ISH）可以在肺腺癌患者中有效檢測到多種類型的RET表達(dá)異常，且RET異常在其他已知致癌基因陰性的腫瘤中更常見。在51例不攜帶EGFR、KRAS、ALK或ROS1基因突變的肺腺癌患者中，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些患者大多沒有吸煙史，其中8例（15%）存在RET基因表達(dá)異常，包括基因融合和存在額外拷貝[5]。在沒有 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、HER2、PIK3CA、MEK1、AKT或ALK突變的晚期肺腺癌患者中，研究者采用FISH和其他兩種分子技術(shù)從無吸煙史的患者中篩選RET和ROS1基因融合體。結(jié)果顯示，在32例患者中，10例（31%）存在RET或ROS1融合體[6]。上述研究表明，針對(duì)其他已知突變陰性的不吸煙患者，應(yīng)用FISH技術(shù)檢測RET或ROS1融合體可能對(duì)治療選擇有幫助。

3 驅(qū)動(dòng)基因相關(guān)的靶向治療

隨著肺癌致病關(guān)鍵基因和蛋白質(zhì)的被發(fā)現(xiàn)（即驅(qū)動(dòng)基因），肺癌治療的焦點(diǎn)目前已經(jīng)轉(zhuǎn)移到靶向治療領(lǐng)域。在肺部腫瘤的研究中，遺傳變異篩查及與之相匹配的靶向治療方法為靶向藥物的應(yīng)用帶來了曙光。如，達(dá)拉菲尼（dabrafenib）在BRAF陽性肺癌中及LDK378和AF802在ALK陽性肺癌中的應(yīng)用均有初步結(jié)果顯示出令人鼓舞的抗腫瘤作用。

3.1 靶向藥物可延長驅(qū)動(dòng)基因陽性者生存期

在美國肺癌突變聯(lián)盟的國家項(xiàng)目中，研究者對(duì)攜帶基因突變的肺腺癌人群進(jìn)行了腫瘤預(yù)診斷，并基于該結(jié)果為患者匹配了最佳治療方法，旨在探索該策略對(duì)這部分患者生存期的作用[3]。結(jié)果顯示，在622例攜帶一種致癌突變的患者中，264例患者接受了靶向治療，平均生存期為3.5年；313例患者未接受靶向治療，平均生存期為2.4年。另有361例未明確致癌突變患者的平均生存期為2.1年。這說明，靶向藥物有延長驅(qū)動(dòng)基因陽性患者生存時(shí)間的作用。

3.2 標(biāo)志物長期數(shù)據(jù)將揭示靶向治療整體療效

在法國國家癌癥研究院的研究中[4]，57%的患者根據(jù)其腫瘤分子標(biāo)志物特性接受了相應(yīng)的靶向治療。迄今為止，該項(xiàng)目是針對(duì)晚期NSCLC患者開展的規(guī)模最大的分子標(biāo)志物類研究，其長期隨訪數(shù)據(jù)將進(jìn)一步揭示該手段對(duì)患者的整體療效。

3.3 達(dá)拉菲尼對(duì)BRAF V 6 0 0 E突變的患者有效

美國每年有近3000例被確診為肺腺癌的患者攜帶BRAF V600E突變。Ⅱ期研究顯示[7]，達(dá)拉菲尼對(duì)攜帶BRAF V600E突變的NSCLC患者有效。

達(dá)拉菲尼是一種阻斷BRAF蛋白的口服藥，鑒于其在BRAF V600E陽性晚期黑素瘤中的顯著療效，研究人員于2013年首次對(duì)攜帶BRAF V600E突變肺腺癌患者進(jìn)行了該藥的臨床試驗(yàn)，在13例患者中有7例患者的腫瘤明顯縮小，對(duì)達(dá)拉菲尼產(chǎn)生反應(yīng)的最長時(shí)間為11個(gè)月，截至報(bào)告時(shí)仍有11例患者接受該藥治療。目前該研究已進(jìn)入第二階段，受試者已擴(kuò)展至Ⅳ期NSCLC患者。

3.4 無其他突變患者應(yīng)查ROS 1和RE T融合體

初期的研究結(jié)果顯示，LDK378和AF802治療ALK陽性肺癌有令人鼓舞的抗腫瘤作用[8]。另外，10例被篩查出有RET或ROS1融合體的肺腺癌患者，根據(jù)標(biāo)志物表達(dá)情況分別進(jìn)入相關(guān)的靶向治療研究中。攜帶RET突變的肺癌患者被納入到卡博替尼的第二階段臨床試驗(yàn)中；攜帶ROS1融合體的肺癌患者被納入到克唑替尼的Ⅰ期研究中。3例患者的腫瘤有一定程度的縮?。ú┨婺嶂委熃M的5例患者中有2例，克唑替尼治療組的5例患者中有1例）。在2013年ASCO年會(huì)上，報(bào)告者進(jìn)一步展示了克唑替尼對(duì)ROS1陽性肺癌患者有益的證據(jù)，14例（56%）患者的腫瘤明顯縮小[8]。這些發(fā)現(xiàn)表明，無其他致癌基因突變的肺癌患者應(yīng)該接受ROS1和RET基因融合體的篩查，并考慮使用針對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)的藥物進(jìn)行治療。

4 2 0 1 3年度F DA準(zhǔn)入的治療肺癌的藥物

4.1 蛋白結(jié)合型紫杉醇

在2012年10月11日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療不適合根治性手術(shù)或放療的NSCLC患者。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[9]顯示，與常規(guī)使用的紫杉醇相比，蛋白結(jié)合型紫杉醇可使更多肺癌患者的腫瘤縮小，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

4.2 厄洛替尼和阿法替尼

阿法替尼和厄洛替尼均為酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)展的蛋白質(zhì)作用。FDA分別于2013年5月13日和2013年7月12日批準(zhǔn)厄洛替尼[10]和阿法替尼[11]一線治療攜帶EGFR突變的肺癌患者。一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開標(biāo)簽研究比較了厄洛替尼對(duì)比含鉑雙藥方案治療攜帶EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的療效[10]。結(jié)果顯示，與接受化療的患者相比，厄洛替尼治療組患者的至疾病進(jìn)展時(shí)間被延長了5.2個(gè)月。另一項(xiàng)隨機(jī)的臨床試驗(yàn)[11]顯示，與化療相比，阿法替尼可將至疾病進(jìn)展時(shí)間延長4.2個(gè)月。

以上是對(duì)2013年度ASCO防癌報(bào)告中肺癌內(nèi)容部分的解讀，希望能對(duì)日益認(rèn)同肺癌個(gè)體化治療的國內(nèi)同行有所幫助。

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［9］US Food and Drug Administration:Approved drugs:Paclitaxel(Abraxane).http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm323668.htm.

［10］USFood and Drug Administration:Approved drugs:Erlotinib.http://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm352317.htm.

［11］US Food and Drug Administration:FDA approves new treatment for a type of late-stage lung cancer.http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm 360499.htm.