徐林杰，吳繼雄

（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 合肥 230601）

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在急性冠脈綜合征中的研究進(jìn)展

徐林杰，吳繼雄

（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 合肥 230601）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是由于冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定的斑塊破潰和斑塊內(nèi)出血，繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致冠脈管腔堵塞的一組臨床綜合征。免疫細(xì)胞尤其是 CD4+T細(xì)胞在ACS的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）是一組特殊的具有免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用的 CD4+T細(xì)胞亞群，其通過細(xì)胞間接觸和分泌具有抑制作用的細(xì)胞因子等途徑發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用，以維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定?，F(xiàn)對近年來 Treg在 ACS中的研究進(jìn)展作一綜述。

調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞；急性冠脈綜合征；動脈粥樣硬化

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）包括不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）和急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI），其發(fā)病急、病情危重、死亡率高，是嚴(yán)重威脅人類尤其是老年人健康的主要疾病。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是其主要的病理性基礎(chǔ)，目前認(rèn)為AS是一種慢性炎癥性疾病，而且炎癥反應(yīng)的起始和持續(xù)都有固有免疫及獲得性免疫的參與。調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）是一類具有免疫調(diào)節(jié)活性的 T細(xì)胞亞群，具有免疫抑制性和免疫無能性，在免疫炎癥、移植耐受、過敏反應(yīng)、腫瘤及微生物感染等方面均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。動物實驗證實過繼輸注或誘導(dǎo)產(chǎn)生 Treg可以延緩 AS的發(fā)展，而針對Treg的疫苗則加速了 AS的進(jìn)展，表明Treg在 AS炎癥反應(yīng)的調(diào)控中起重要作用［1］?，F(xiàn)就對近年來Treg的熱點問題及其與 ACS的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Treg的來源及作用機制

1.1 Treg的來源 20世紀(jì) 60年代，研究者發(fā)現(xiàn)新生小鼠體內(nèi)產(chǎn)生了一群對免疫反應(yīng)具有抑制作用的 T淋巴細(xì)胞，直到 20世紀(jì)90年代才將這類細(xì)胞命名為Treg［2］。Treg的種類較多，根據(jù)其來源不同主要分為兩類。一類稱為天然 Treg（natural T regulatory cells，nTreg），nTreg在胸腺中發(fā)育，可以在外周生存并抑制免疫炎癥反應(yīng)，約占正常人外周血CD4+T細(xì)胞的 5%～10%，通常所說的 CD4+CD25+Treg主要是指 nTreg。另一類稱之為誘導(dǎo)性Treg（induced T regulatory cells，iTreg），iTreg來源于外周，是CD4+T細(xì)胞接受抗原刺激后在多種細(xì)胞因子及環(huán)境因素的協(xié)同作用下發(fā)育而來。

1.2 作用機制 Treg發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用的具體機制尚未完全明確，但是目前認(rèn)為其主要通過以下4種途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能：（1）細(xì)胞間接觸依賴機制：包括直接接觸機制和間接接觸機制，前者通過細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）與 CD4+效應(yīng)性T細(xì)胞表面的CD80、CD86受體相結(jié)合，改變了效應(yīng)性T細(xì)胞的狀態(tài)，后者則是通過作用于樹突狀細(xì)胞（DC）下調(diào)其共刺激分子、IL-12和主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ（MHCⅡ）的表達(dá)，從而抑制效應(yīng)性 T細(xì)胞的增殖［3］。（2）抑制性細(xì)胞因子依賴機制：Treg產(chǎn)生細(xì)胞因子比如 TGF-β、IL-10來抑制免疫炎癥反應(yīng)，TGF-β可抑制IL-1和 IL-2的分泌進(jìn)而影響效應(yīng)性T細(xì)胞增殖；IL-10可以抑制Th1和 Th2細(xì)胞合成IL-2等細(xì)胞因子，還可以抑制MHCⅡ在 DC及巨噬細(xì)胞上的表達(dá)，同時阻斷 CD28／B7途徑對 T細(xì)胞增殖和活化的刺激作用，從而起到免疫抑制作用［4］。（3）直接殺傷效應(yīng)性 T細(xì)胞作用機制：活化后的 nTreg表達(dá)顆粒酶 A及少量的顆粒酶 B，可以通過穿孔素依賴的細(xì)胞毒作用殺傷多種自體靶細(xì)胞，包括CD4（+）和CD8（+）T細(xì)胞、CD14（+）單核細(xì)胞、未成熟及成熟的 DC［5］。（4）抑制靶細(xì)胞代謝機制：CD39、CD73可以產(chǎn)生胞外腺苷，這種腺苷一方面可以通過活化腺苷受體 A2A來抑制效應(yīng)性T細(xì)胞，另一方面，通過抑制 IL-6的表達(dá)來增強適應(yīng)性 T細(xì)胞［6］。

2 Treg主要表面分子標(biāo)志及功能

2.1 Foxp3 Foxp3是 CD4+CD25+Treg生長發(fā)育和具有免疫抑制功能所必需的核轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)與活化的 IL-23／IL-17途徑密切相關(guān)［7］。研究發(fā)現(xiàn)［8］，F(xiàn)oxp3通過 mRNA剪切缺陷、點突變及亮氨酸拉鏈區(qū)改變等方式誘導(dǎo) CD4+CD25+Treg數(shù)量下降及功能缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致AS及ACS的發(fā)生發(fā)展。但是Foxp3表達(dá)于細(xì)胞內(nèi)，不能用于細(xì)胞分離、提純及功能測定等進(jìn)一步研究。

2.2 CD127 CD127是IL-7受體α鏈，表達(dá)于T細(xì)胞前體、成熟T細(xì)胞、B細(xì)胞前體、成熟單核細(xì)胞、其他一些髓系和淋系細(xì)胞上。CD127在記憶性 T淋巴細(xì)胞和效應(yīng)性 T淋巴細(xì)胞活化后仍能持續(xù)表達(dá)，只在 Treg低表達(dá)，聯(lián)合應(yīng)用CD25高表達(dá)和CD127低表達(dá)，能夠有效去除效應(yīng) T淋巴細(xì)胞的影響，從而準(zhǔn)確反映Treg的數(shù)量［9］。Hartigan-O′connor等［10］研究發(fā)現(xiàn)通過 CD4+CD25+CD127low純化出的Treg與 Foxp3+純化的 Treg數(shù)量相似，并且這部分細(xì)胞展現(xiàn)了 Treg的典型特征：抑制其他T細(xì)胞的增殖；表達(dá)Foxp3及CTLA-4；在CD3+抗體的刺激下增殖。袁向亮等［11］研究證實用 CD127染色操作簡便，不需要破膜染色，而且不破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，可用于分選Treg，開展細(xì)胞功能試驗。

2.3 CTLA-4 CTLA-4也可作為 CD4+CD25+Treg的細(xì)胞表面標(biāo)志，但它并不是Treg所特有的，CD4+CD25+Treg表面的CTLA-4與 DC表面的 CD80／CD86結(jié)合，通過逆向轉(zhuǎn)導(dǎo)信號導(dǎo)致 DCs內(nèi)的免疫抑制調(diào)節(jié)酶——吲哚胺 2，3雙加氧酶（IDO）高表達(dá)，IDO是色氨酸代謝所必需的酶，由于色氨酸耗竭及毒性代謝產(chǎn)物形成從而導(dǎo)致 T細(xì)胞的活化程度降低［12］。

2.4 GIRT 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor，GITR）是腫瘤壞死因子受體超家族（tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF）中的第18個成員，表達(dá)于胸腺來源的 CD4+CD25+Treg上。研究發(fā)現(xiàn)［13］，GITR可以阻斷 Treg的抑制活性和（或）提高效應(yīng)性 T淋巴細(xì)胞對 Treg抑制作用的抵抗，從而增強效應(yīng)性T細(xì)胞的功能，即GITR是Treg發(fā)揮免疫抑制作用的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。

2.5 其他 Treg表面表達(dá)的分子還有很多，例如CD103、OX40、趨化因子受體 CCR4及 Toll樣受體TLR4等。最近研究發(fā)現(xiàn)［14］，Treg表面還表達(dá)神經(jīng)菌毛素-1（Nrp-1）和淋巴細(xì)胞活化基因-3（LAG-3），其中 Nrp-1參與血管形成、神經(jīng)軸突導(dǎo)向以及 T細(xì)胞的活化，能夠促進(jìn)Treg和未成熟DC的相互作用，特別是在抗原有限的條件下，能增加 Treg和 DC作用的靈敏性，這顯示Nrp-1能夠在低劑量抗原或沒有危險信號的情況下優(yōu)先活化Treg。LAG-3是一類與 MHCⅡ分子結(jié)合的 CD4相關(guān)分子，主要表達(dá)在活化的Treg上［15］。

3 Treg與ACS

3.1 動物試驗 動物實驗研究結(jié)果表明 Treg對AS有保護(hù)作用，可以促進(jìn)斑塊穩(wěn)定。在 AS發(fā)生、發(fā)展過程中 Treg的數(shù)量和功能發(fā)生紊亂。Ait-Oufella等［16］在建立小鼠的 動脈硬 化模型 時發(fā)現(xiàn) CD4+CD25+Treg在 AS的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，可以顯著抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成、斑塊的大小及斑塊內(nèi)的炎癥程度。Mallat等［17］研究發(fā)現(xiàn)在體外擴增 Tr1細(xì)胞，再轉(zhuǎn)移到載脂蛋白 E基因敲除（ApoE-／-）的小鼠體內(nèi)將會導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊體積明顯縮小，同時伴有干擾素-γ（INF-γ）的降低和 IL-10的升高，推測 Tr1可能是通過抑制 Th1細(xì)胞而發(fā)揮保護(hù)作用。

大量動物實驗的研究資料為臨床研究 CD4+CD25+Treg在 ACS發(fā)生發(fā)展中的作用提供了一定的理論基礎(chǔ)。

3.2 臨床研究 目前關(guān)于Treg在ACS患者外周血中的變化的研究報道較少，并且存在爭議。凌佳等［18］通過對Treg表面的 CD127的定量檢測發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后不同時間段內(nèi)Treg數(shù)量發(fā)生不同的變化，即在心肌梗死后12、48、72 h Treg的數(shù)量以心肌梗死后12 h內(nèi)減少最為明顯，隨著心肌梗死后時間的延長而逐漸上升，提示心肌梗死時免疫調(diào)節(jié)功能受到明顯抑制或破壞，并且越接近急性期抑制越明顯。丁艷 萍等［19］研 究 發(fā) 現(xiàn) 在 AMI患 者 外 周 血CD4+CD25+Foxp3+Treg及 IL-10水平明顯低于正常人，推測可能是由于Treg水平的下降降低IL-10的分泌，并加速 Th1細(xì)胞的活化，動脈粥樣硬化斑塊由“靜止”變?yōu)椤耙讚p”的類型，最終導(dǎo)致AMI。李昌義等［20］研究發(fā)現(xiàn) AMI患者 Treg表達(dá)百分比較正常對照組下降，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn) ST段抬高型心肌梗死患者與非 ST段抬高型心肌梗死患者 Treg表達(dá)百分比無統(tǒng)計學(xué)差異。但是，另一項研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性心絞痛患者與正常對照組相比Treg表達(dá)水平相似，并且ST段抬高型心肌梗死患者Treg數(shù)量上升、非 ST段抬高型心肌梗死患者 Treg數(shù)量下降［21］。造成實驗結(jié)果不同的原因可能是多方面的，如實驗對象、樣本量及統(tǒng)計方法等方面的差異，故此結(jié)果的真實性還需要更完善、更大樣本的臨床試驗加以證實。

4 通過提高 Treg數(shù)量防止 AS進(jìn)展探索

目前相關(guān)研究已經(jīng)證實 Treg的數(shù)量和功能與AS程度呈負(fù)相關(guān)，這提示通過增加Treg數(shù)量、增強其功能，可以有效防治 AS，并且已經(jīng)從基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)向臨床探討。

4.1 熱休克蛋白（Heat shock protein，HSP）60／65耐受誘導(dǎo) HSP是一種高度保守的應(yīng)激蛋白，具有免疫原性，HSP60與 HSP65具有相似的抗原表位，可被機體免疫系統(tǒng)視為抗原，觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致血管壁損傷，促進(jìn) AS的發(fā)生發(fā)展。最新研究發(fā)現(xiàn)［22］，口服免疫耐受 HSP60和載脂蛋白 B （ApoB）復(fù)合物可以控制 AS的進(jìn)展和動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，這種有益作用的潛在機制可能與Treg分泌細(xì)胞因子 TGF-β有關(guān)。

4.2 氧化低密度脂蛋白（oxidized-low density lipoprotein，ox-LDL）耐受誘導(dǎo) ox-LDL可促使巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞融合、破裂，并釋放出大量的總膽固醇，沉積于動脈內(nèi)皮下，構(gòu)成動脈粥樣硬化斑塊的核心［23］。Zhong等［24-25］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼻ox-LDL誘導(dǎo)耐受的ApoE-／-小鼠AS進(jìn)程明 顯減慢，這可 能與小 鼠體 內(nèi) CD4+CD25+FoxP3+Treg及 CD4+LAP+Treg增加，從而阻止ox-LDL特異性 T細(xì)胞反應(yīng)及改善 AS有關(guān)。

4.3 anti-CD3單克隆抗體 anti-CD3單克隆抗體可能通過影響 CD4+CD25+Treg的凋亡、自噬及TGF-β分泌來調(diào)節(jié)人體的免疫功能，其作為經(jīng)典的免疫抑制劑，目前廣泛應(yīng)用于臨床治療同種異體或異種器官移植后的急性排斥反應(yīng)。Sasaki等［26］研究發(fā)現(xiàn)小鼠口服 anti-CD3抗體后其腸系膜淋巴結(jié)及脾臟中的LAP（+）細(xì)胞及CD25（+）Foxp3（+）細(xì)胞明顯增加，可以顯著抑制動脈粥樣硬化斑塊的大小及斑塊內(nèi)的炎性程度，anti-CD3抗體可能成為治療心血管疾病的一種新藥。

4.4 ApoB-100耐受誘導(dǎo) ApoB是LDL的主要組成成分之一，在總膽固醇、甘油三酯及 LDL的代謝中起重要作用。Wigren等［27］用ApoB-100多肽片段aBp210免疫 ApoE-／-小鼠后發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi) Treg活性增強，脾臟中的 INF-γ、IL-4及 IL-10減少，AS程度明顯減輕，這提示經(jīng)耐受誘導(dǎo)后 ApoB-100可以對抗 AS的發(fā)生發(fā)展。

4.5 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）耐受誘導(dǎo) MSCs具體低免疫原性，可以抑制淋巴細(xì)胞增殖、抗原提呈細(xì)胞的活化及成熟，具有免疫抑制和炎性調(diào)節(jié)作用。郝玉瑜等［28］研究發(fā)現(xiàn)骨髓 MSCs經(jīng)5-氮胞苷（5-Aza）誘導(dǎo)后可向心肌細(xì)胞分化，分化后的類心肌細(xì)胞可用來治療AMI。

5 結(jié)語

AS是一種慢性炎癥性疾病，Treg通過抑制免疫炎癥反應(yīng)對AS及ACS起到保護(hù)作用，盡管動物實驗幾乎一致地提示提高 Treg水平和功能能夠減輕AS，但是其在人類中的研究仍十分有限，并且其具體機制尚未完全明確，如何充分利用Treg發(fā)揮抗AS將是以后的研究重點。

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10.3969／j.issn.1009-6469.2014.03.004

2013-07-19，

2013-11-28）

徐林杰，女，碩士研究生

吳繼雄，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：冠心病的基礎(chǔ)與臨床研究，E-mail：WJX8261＠163.com