李廣虎，程 勇，劉云琴，趙于飛，錢立庭

(安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院放療科，安徽合肥 230001)

宮頸癌為婦科最常見的惡性腫瘤，陰道出血是宮頸癌患者的主要癥狀，大出血多見于較晚期宮頸癌患者，必須緊急處理。宮頸癌合并大出血患者常常伴有貧血、感染，難以耐受同步放化療。本文回顧分析2002年1月至2012年12月安徽省立醫(yī)院收治的19例宮頸癌合并大出血患者的臨床資料，總結其放療近期療效及生存情況等。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組宮頸癌合并大出血患者共19例，年齡33～65歲，平均年齡為44.5歲。首發(fā)癥狀以不規(guī)則陰道流血13例，伴腹痛7例。臨床分期按確診時FIGO分期:Ⅱb期4例，Ⅲa期1例，Ⅲb期14例(73.6%)。合并慢粒白血病1例，骨髓增生異常綜合征—難治性貧血(MDS-RA)1例，隱形梅毒1例。陰道受侵13例(68.4%)，下1/3陰道受侵2例。腹主動脈旁淋巴結轉移1例。病理類型均為鱗癌，臨床大體分型:菜花型16例，潰瘍型1例，糜爛型2例，腫瘤直徑 ＞4 cm 者18例(94.7%)。

1.2 大出血及貧血情況 急性大出血(24 h內出血量大于300 mL，或一次性急性出血量200 mL以上)10例，出血量300～1 000 mL，誘因為腫瘤壞死脫落5例，婦科檢查3例，宮頸活切之后2例;慢性持續(xù)性出血9例，就診時Hb＜70 g·L－1。治療中最低 Hb 42 ～80 g·L－1，平均62 g·L－1。

1.3 止血方法及輔助治療 靜脈止血13例，所用藥品止血敏、止血芳酸、VitC(止血三聯(lián))、VitK1、立止血等。陰道填塞壓迫止血13例，陰道內填塞無菌紗布或碘仿紗條壓迫止血，看準出血點后，對準出血點加壓填塞效果較好，可加用云南白藥，立止血等，24～48 h后取出或更換紗條。雙側子宮動脈化療栓塞術止血9例，栓塞前行區(qū)域灌注化療，灌注奧沙利鉑 100 mg，阿霉素 40 mg，5-Fu 750 mg，氟脲苷 1.0 等，相繼的明膠海綿顆粒及PVA顆粒血管栓塞阻斷腫瘤血流供應。腔內后裝放射治療止血10例，截石位，取出陰道填塞物，置施源器，連接施源管。常規(guī)計算機制定治療計劃，按治療計劃系統(tǒng)進行治療。治療過程中通過監(jiān)視屏幕密切觀察患者情況，如遇特殊情況，可按緊急回源鍵停機。所有患者均輸注洗滌紅細胞，1～12 U，平均3.7 U。7例使用EPO升紅細胞治療?？股刂委?0例，主要應用左氧氟沙星/頭孢類+甲硝唑為主。

1.4 放射治療 體外照射+192Ir高劑量率后裝近距離治療，參照［1］。全盆腔前/后野外照射，每次 2 Gy，5 次/周，盆腔平面中心劑量30 Gy/3周完成，然后盆腔中間擋鉛3 cm，子宮旁劑量追加20 Gy/2周，體外照射總劑量46～50 Gy，中位劑量50 Gy。腹主動脈旁淋巴結轉移患者同時照射腹主動脈旁淋巴引流區(qū)。同時采用近距離放療，敷貼6～28 Gy/1～4次/1～4周，中位劑量18 Gy;腔內12～20 Gy/2～3次/2～3周，中位劑量18 Gy，總劑量18～44 Gy/5～6.5周(A點)，中位劑量36 Gy。3例因經(jīng)濟困難等原因中止治療.

1.5 化療 4例行同步放化療，1例紫杉醇+順鉑2周期，3例順鉑40 mg/周方案。4例行輔助化療，紫杉醇+順鉑或順鉑+5-氟尿嘧啶方案。

1.6 近期療效評價 近期療效判定標準:放療后1個月依據(jù)婦科檢查及盆腔MRI或CT結果評定近期療效，按WHO實體腫瘤療效評價標準分為:完全緩解CR，部分緩解PR，無變化NC和病情進展PD。

1.7 隨訪 生存期從患者確診宮頸癌開始之日起計算，終止時間為患者死亡日期或末次隨訪的日期。

1.8 統(tǒng)計方法 SPSS 13.0版統(tǒng)計軟件，采用Kaplan-Meier法計算腫瘤患者總生存率。

2 結果

2.1 止血效果、近期療效和總體生存狀況 所有患者經(jīng)治療后出血均停止。放療后近期療效達CR者5例(26.3%)、PR者13例(68.4%)、NC者1例，近期療效總有效率(CR+PR)為 94.7%。全組 1、2、3年生存率分別為72.2%、46.4%和38.7%，中位生存期18個月。

2.2 死亡情況 隨訪截止時間為2013年8月31日，隨訪率94.7%，1人失訪。至隨訪終止日期共死亡12例，死于局部復發(fā)者8例(其中雙腎積水6例);死于遠處轉移4例。

3 討論

本組宮頸癌合并大出血患者臨床特征顯著:平均年齡較一般宮頸癌年輕，首發(fā)癥狀以不規(guī)則陰道流血伴腹痛占為主，IIIb期占多數(shù)，同時合并陰道受侵，病理類型均為鱗癌，臨床大體分型菜花型占多數(shù)，大多數(shù)腫瘤直徑均＞4 cm。我科報道的123例根治性放射治療Ⅱ～Ⅲ期子宮頸癌，5年生存率為62.6%，Ⅱ ～Ⅲ期5年生存率分別為68%和45.8%［1］。我科回顧性分析182例宮頸癌根治性放射治療療效及預后分析，總的5年生存率為63%，單因素分析顯示腫瘤直徑、血紅蛋白水平、FIGO分期、病理分級與患者5年生存率顯著相關，多因素分析顯示FIGO分期、血紅蛋白水平、病理分級是影響5年生存率的獨立預后因素。本組報道的宮頸癌合并大出血患者1、2、3年生存率分別為72.2%、46.4%和38.7%，明顯低于我科報道的行根治性放療的宮頸癌患者。

3.1 宮頸癌大出血的止血處理 止血處理包括靜脈止血、陰道填塞、子宮動脈化療栓塞術、腔內后裝、微波固化、福爾馬林濕敷等，根據(jù)患者病情和醫(yī)療條件，選擇合適的止血方法，達到快速止血的目的。

3.1.1 介入治療 1976年Miler等首次應用選擇性動脈栓塞技術控制盆腔惡性腫瘤導致大出血獲得成功，解決了中晚期宮頸癌出血的難題。經(jīng)導管動脈栓塞對宮頸癌大出血是一種安全、有效的治療方法。能夠實現(xiàn)快速控制出血，降低再出血的發(fā)生率，改善患者的一般情況，通過切斷腫瘤的供養(yǎng)血管減少腫瘤大?。?］。相關文獻報道其控制出血率為75% ～100%，且因其操作簡單，損傷小，止血速效，患者容易接受。副作用有下腹疼痛，發(fā)熱，臀部及肛周軟組織疼痛等。中晚期宮頸癌出血介入治療能在短時間內有效的止血，為患者的手術切除和放射治療爭取了時間。介入治療后腫瘤供血動脈被阻斷，暫時使腫瘤組織缺血壞死，但廣泛的側支循環(huán)會很快建立，形成新的腫瘤供血血管，腫瘤細胞得以繼續(xù)生長。

3.1.2 后裝放療 可直接殺滅腫瘤細胞、縮小癌灶，并有局部止血作用，對設備及相關技術人員有特殊要求，且有一定的禁忌證和并發(fā)癥。

3.1.3 陰道填塞 可壓迫阻斷局部病灶血流，有效控制大出血，是治療宮頸癌急性陰道大出血簡單而有效的方法。

3.1.4 微波固化治療 把微波能量集中在腫瘤區(qū)，使局部溫度達到65～100℃左右，直接殺滅腫瘤細胞還可封閉3～4 mm直徑的血管，達到止血目的，對患者有良好的止血效果和近期療效，在治療5～10 min后出血停止，副作用為局部燒灼感，發(fā)熱等。

3.1.5 福爾馬林濕敷 福爾馬林能使組織蛋白凝固形成保護膜，起到止血效果。福爾馬林局部濕敷治療宮頸癌出血，有效率達96.9%，但復發(fā)率達30%，小動脈出血用福爾馬林濕敷無效，福爾馬林燒灼皮膚或黏膜會引起劇烈疼痛。

3.2 宮頸癌大出血根治性放療影響預后因素 宮頸癌合并大出血患者臨床特征鮮明，既往很多文獻表明年輕，分期晚，大腫塊等都是宮頸癌患者不良預后的重要因素。同時局部晚期宮頸癌的標準治療為同步放化療［3］，宮頸癌合并大出血患者身體情況差，不能耐受同步放化療。宮頸癌大出血患者繼發(fā)的貧血、感染，腫瘤相關性貧血的治療如輸血和EPO治療，急性大出血的主要治療介入栓塞術等在很大程度影響了疾病的預后。

3.2.1 腫瘤相關性貧血與治療對預后的影響 腫瘤相關性貧血主要是指腫瘤患者在其疾病的發(fā)展過程中以及治療過程中發(fā)生的貧血。腫瘤相關性貧血發(fā)生的原因是多方面的，包括腫瘤本身所致、機體的營養(yǎng)吸收障礙以及腫瘤患者接受長期、多種治療所致。很多證據(jù)表明在宮頸癌中低血色素水平，貧血和不良腫瘤控制和生存有關［4－5］。宮頸癌放療中血紅蛋白的作用存在爭議。一些研究認為血紅蛋白是獨立的預后因素，一些研究認為貧血是腫瘤進展的替代指標。血紅蛋白和腫瘤血供對宮頸癌局部控制和生存有協(xié)同作用。盡管大多數(shù)研究已經(jīng)證實了的低血紅蛋白的不良預后價值，通過輸血或紅細胞生成素刺激增加血紅蛋白水平并未導致改進預后［6］。較低的血紅蛋白水平表示骨髓儲備能力也較低，低氧狀態(tài)下的腫瘤更易表現(xiàn)出宮體受侵和淋巴結轉移的侵襲性。糾正治療中的貧血狀態(tài)會提高局部控制率，但遠處轉移對生存的影響卻沒有改變。宮頸癌放化療期間糾正血紅蛋白水平不會明顯改善生存率.但宮頸癌患者放化療期間明顯的貧血輸血是適當?shù)?，會提高患者生活質量，改善癥狀，提高局控率［7］。在血流不變的情況下，輸血會顯著增加組織的氧供，提高腫瘤對放療的反應。

在腫瘤相關性貧血的病人血紅蛋白水平明顯下降至7 g·dL－1或8 g·dL－1之前，原則上不應考慮輸血治療。而當Hb＜7 g·dL－1或臨床急需糾正缺氧狀態(tài)時，或對EPO治療無效的慢性癥狀性貧血以及在沒有時間和機會接受EPO治療的嚴重貧血可考慮輸血治療。當放療足夠能抑制腫瘤細胞增殖時，才可以輸血或使用EPO。在605例宮頸癌患者中，研究發(fā)現(xiàn)輸血能克服治療前低血紅蛋白水平的不良預后作用。經(jīng)輸血保持的血紅蛋白水平和自發(fā)的血紅蛋白水平，生存率沒有明顯差別。

腫瘤相關性貧血與乏氧和抗腫瘤治療息息相關。腫瘤相關性貧血會加劇腫瘤乏氧。腫瘤內乏氧區(qū)經(jīng)典模型為線結構模型，在距動脈端大約150 mm的微血管，氧氣和營養(yǎng)物質在腫瘤中的擴散不斷減弱。在這個距離以外的細胞因擴散受限而慢性乏氧。越來越多的證據(jù)表明乏氧不僅產(chǎn)生影響腫瘤播散的蛋白質組學改變，導致腫瘤惡性進展，同時也會影響多種抗腫瘤治療的效果，從而影響腫瘤患者的預后。乏氧誘導蛋白質組和基因組的改變，有可能對放射抗拒有明顯的影響，這一過程是通過增加熱休克蛋白的水平，或者通過與能夠降低腫瘤內凋亡潛力或增強增殖潛力相關的細胞數(shù)量實現(xiàn)的，而這兩者和放射抗拒皆有聯(lián)系。腫瘤氧分壓低于25～30 mmHg時，放射敏感性明顯下降。

3.2.2 介入化療栓塞術對預后的影響 雖然大量文獻報道肯定了動脈介入化療栓塞術聯(lián)合手術在宮頸癌治療中的意義［8－9］，但是作為中晚期宮頸癌主要治療手段的放療結合動脈介入化療栓塞術，其近期療效顯著，動脈栓塞化療近期療效優(yōu)于靜脈化療［10］，但其長期療效有爭議。畢曉霞等研究認為，放療結合動脈介入化療栓塞術組患者的早期癥狀緩解快、緩解率高，近期臨床療效明顯，但其1年生存率與單純放療組比較，差異無統(tǒng)計學意義。Kapp等報道盡管行栓塞的宮頸癌患者行同步放化療，有更低的無病生存期和局控率，但多因素分析表明對放療治愈性沒有影響。田種澤等［11］研究發(fā)現(xiàn)，放療前或放療中曾行子宮動脈介入化療栓塞術患者的1、2年生存率與單純放療患者相近，但5、8年生存率較單純放療患者明顯降低，認為晚期宮頸癌行供血動脈介入化療栓塞術聯(lián)合放療與單純放療比較，并不能改善患者預后。且行子宮動脈介入化療栓塞術患者易發(fā)生遲發(fā)性膀胱損傷，不推薦子宮動脈介入化療栓塞術作為宮頸癌根治性放療的常規(guī)輔助治療措施。筆者認為雖然放療前行子宮動脈介入化療栓塞術患者的瘤體迅速縮小，短期癥狀明顯緩解，但由于子宮動脈介入化療栓塞術阻斷腫瘤的血液供應，造成腫瘤細胞乏氧、抗輻射，隨著側支循環(huán)的建立，形成新的腫瘤供血血管，休眠的腫瘤細胞將繼續(xù)增殖、活躍，導致局部復發(fā)和遠處轉移。

3.2.3 感染 1863年Rudolf Virchow觀察到腫瘤組織中存在炎癥細胞，并首先提出炎癥和腫瘤存在關聯(lián)的假設。流行病學研究及分子生物學研究均證實腫瘤和炎癥存在著密切的聯(lián)系。腫瘤微環(huán)境中常常存在慢性炎癥，這種炎癥多是由感染、低氧、低pH、高壓等特性引發(fā)的。炎性微環(huán)境中存在著大量的生長因子、細胞趨化因子和各種蛋白水解酶所產(chǎn)生的免疫反應，這些都有利于腫瘤的增殖、侵襲、黏附，血管生成以及對放射化療的抵抗，不利于患者預后。

綜上所述，年輕，分期晚，合并陰道宮旁受侵明顯，大腫塊，預后差是宮頸癌合并大出血患者主要臨床特征。大出血引起中重度貧血，患者一般情況差，感染，患者難以耐受同步放化療;子宮動脈化療栓塞術，輸血，EPO等治療對宮頸癌合并大出血患者根治性放療療效均有不同影響。

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