麥海星 金一鵬 陳立軍 張旭

1中國人民解放軍總醫(yī)院 軍醫(yī)進修學(xué)院泌尿外科100853北京

2中國人民解放軍307醫(yī)院泌尿外科

近年來隨著腎癌篩查手段不斷普及，早期腎癌發(fā)現(xiàn)率不斷增加，但仍有部分患者就診時腫瘤已處于晚期。由于腎癌對化療及放療存在抵抗，過去常用的干擾素（interferon，IF）或者白細胞介素-Ⅱ（interleukin-2，IL-2）單用或者聯(lián)用治療手段僅能使少數(shù)患者獲益[1]。

近年來出現(xiàn)的靶向治療藥物完全顛覆了傳統(tǒng)腎細胞癌的治療方案。EAU、AUA及CUA指南中均推薦應(yīng)用靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者[2]。我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用舒尼替尼及索拉菲尼作為晚期腎癌術(shù)前新輔助治療方式有很好的安全性及有效性。但新輔助治療仍存在以下幾個問題：①晚期腎癌患者術(shù)前應(yīng)用靶向藥物進行新輔助治療是否有合理的理論依據(jù)？什么類型的臨床數(shù)據(jù)（病例報告，Ⅱ／Ⅲ期臨床試驗）支持上述指征？②應(yīng)用新輔助治療的指征及治療安全性如何評價？現(xiàn)就上述問題進行綜述。

1 應(yīng)用新輔助靶向治療的理由及依據(jù)

各項臨床數(shù)據(jù)均表明靶向藥物如索拉菲尼，舒尼替尼，貝伐單抗和替西羅莫司在轉(zhuǎn)移性腎癌患者的治療上均有很好客觀緩解率及無進展生存率。但靶向治療并不能徹底治愈腫瘤，聯(lián)合手術(shù)及靶向藥物進行治療是目前進展期腎癌的最佳治療方式[3]。EAU指南也明確指出，一般狀況較好適合行手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移性腎癌患者實施根治性腎切除手術(shù)后能夠從系統(tǒng)性治療中得到明顯的獲益[4]。

研究發(fā)現(xiàn)，30%早期腎癌患者行根治性腎切除術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[5]。因此許多腎癌患者盡管在術(shù)前并未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但是術(shù)后發(fā)生的高比例轉(zhuǎn)移風(fēng)險為新輔助治療提供了依據(jù)。

盡管新輔助治療在治療高風(fēng)險實體腫瘤中已經(jīng)成為常規(guī)，但是正如ASCO2010指出的一樣：進行手術(shù)之前的新輔助治療間期內(nèi)有限和延遲的腫瘤縮小是最重要的問題。具體表現(xiàn)在：①患者實施新輔助治療后是否會由于藥物固有的毒副作用使其他更有效的全身治療方式延遲？②實施新輔助治療會推遲手術(shù)治療時間，如果在患者治療期間腫瘤出現(xiàn)進展，那么該新輔助治療手段可能并不是一個合適的治療方案；③治療期間藥物潛在毒性如出血風(fēng)險、傷口愈合不良以及麻醉的并發(fā)癥等與手術(shù)治療存在沖突。

由于腎癌對細胞因子治療反應(yīng)不明顯，并且在治療過程中會出現(xiàn)強烈的毒副作用，細胞因子并不適用于新輔助治療。而有較高的原發(fā)病灶反應(yīng)率（腫瘤縮小）和安全性的靶向治療促進了腎癌新輔助治療的發(fā)展[5]。

腎癌高度適合應(yīng)用靶向藥物作為新輔助治療的原因如下：第一，由于腎癌的生長速度通常很緩慢，該腫瘤通常在影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移之前就生長到巨大體積，手術(shù)可以安排在確診后幾周，因此手術(shù)延遲對腎癌的腫瘤學(xué)結(jié)局產(chǎn)生負面影響的可能性不大。第二，應(yīng)用索拉菲尼和舒尼替尼治療后第一個或第二個周期會出現(xiàn)抗血管生成效應(yīng)及大范圍的血管重建，這實際上降低了手術(shù)中出血的風(fēng)險。第三，靶向治療后的腫瘤縮小通常發(fā)生在最早的幾個治療周期內(nèi)，這樣的一個短的、高度明確的治療時間窗使得新輔助靶向藥物治療成為實施術(shù)前新輔助治療有效的方案。最后，靶向治療后腫瘤的縮小及纖維化能夠改善手術(shù)過程中腫瘤切緣的處理方式，減少手術(shù)過程的副損傷及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥產(chǎn)生[6]。

2 實施新輔助治療的指征

新輔助治療的目的包括以下幾點：①便于手術(shù)，減少術(shù)中切除腫瘤過程中患者的風(fēng)險，增加腫瘤切除概率；②改善清掃手術(shù)切緣的機會，為實施創(chuàng)傷更小的（如器官保留或腹腔鏡）手術(shù)方式創(chuàng)造機會；③在腫瘤進展風(fēng)險較高的患者中提高腫瘤控制效果、增加生存率（新輔助治療提高的根治性手術(shù)的成功率，同樣能夠改善患者預(yù)后）。因此適合應(yīng)用新輔助靶向治療的患者包括：①患者有必須實施保留腎單位手術(shù)的指征；②患者腫瘤體積較大；③患者有較長的腔靜脈瘤栓[7]。

North Carolina大學(xué)分析了一些關(guān)于根治性腎切除前進行靶向治療的局部進展期腎癌患者的Ⅱ期臨床試驗[8]，大多數(shù)入組患者在術(shù)前由于局部腫瘤過大或者由于合并其他手術(shù)禁忌證而無法進行手術(shù)。這些病例均監(jiān)測新輔助治療對腫瘤負荷、手術(shù)方式及手術(shù)時間的影響。在行根治性腎切除前應(yīng)用索拉菲尼及舒尼替尼的應(yīng)用時間均超過4周，術(shù)前至少停止服用靶向藥物2天[9]。手術(shù)治療方式包括開放性或者腹腔鏡下根治性腎切除手術(shù)。他們報道在手術(shù)時間上并未明顯增加（平均195 min）。靶向治療看來對手術(shù)操作上無明顯的不利影響，而且在失血量及術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥上同樣沒有影響。原發(fā)腫瘤按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估對治療的反應(yīng)差異較大（0.8%～54.0%，平均12.9%），由于能夠減小腫瘤以及減小淋巴結(jié)體積，這些患者均能夠?qū)嵤┩暾哪[瘤切除，而且在術(shù)后1年時間內(nèi)均無腫瘤復(fù)發(fā)[10]。

第二個Ⅱ期臨床試驗是由Cleveland腫瘤中心實施[11]，該研究特別關(guān)注應(yīng)用靶向治療后手術(shù)方式改變。在之前的研究中他們應(yīng)用舒尼替尼作為新輔助治療藥物治療局部進展期腎癌，結(jié)果顯示42%患者出現(xiàn)腫瘤明確體積縮小。在后繼的試驗中他們分析了應(yīng)用索拉菲尼、舒尼替尼或者貝伐單抗聯(lián)合IL-Ⅱ作為無法切除腎癌患者的新輔助治療方式。患者平均進行4個周期的治療[12]。手術(shù)方式包括開放及腹腔鏡腎切除以及腎部分切除。作者報道平均住院時間為5天（1～12天），術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率為5%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為16%。有2例病例出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥，1例患者由于持續(xù)出血實施了肝臟部分切除手術(shù)，另1例患者由于腸吻合口瘺實施了腸切除手術(shù)。3例患者由于傷口裂開導(dǎo)致治療中斷，2例患者由于其他原因?qū)е轮委熝舆t。這些治療經(jīng)驗表明靶向治療通常有很好的耐受性，在治療期間不增加手術(shù)并發(fā)癥。

第三個Ⅱ期臨床試驗是由M.D.Anderson腫瘤中心實施[13]，主要關(guān)注應(yīng)用貝伐單抗作為轉(zhuǎn)移性腎癌患者圍手術(shù)期治療的效果。在該Ⅱ期臨床試驗中，50例患者接受了貝伐單抗聯(lián)合埃羅替尼或者單獨應(yīng)用貝伐單抗8周后重新評估腫瘤分期。平均無疾病進展生存時間為11個月，平均總生存時間為25.4個月。圍手術(shù)期2例患者死亡，上述患者的死亡與治療無關(guān)。

要解決新輔助靶向藥物治療期間的不良反應(yīng)應(yīng)該注意以下幾個問題：①在術(shù)前以及術(shù)后停止靶向治療2～3個半衰期，以預(yù)防該藥物對微環(huán)境和組織完整性的影響。②術(shù)中仔細進行操作及止血，逐層關(guān)閉手術(shù)切口避免相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。③術(shù)后采用預(yù)防深靜脈血栓形成措施[14]。

總而言之，目前關(guān)于新輔助治療手段的焦點在于安全問題。對于這個問題還未有明確結(jié)論，但是關(guān)于手術(shù)并發(fā)癥、過多的手術(shù)出血或者傷口愈合困難等問題報道較少。我們對于上述問題的經(jīng)驗是新輔助靶向治療對于局限型或轉(zhuǎn)移性腎癌患者安全性較好，沒有增加手術(shù)難度或者改變圍手術(shù)期的結(jié)局，而且大量正在進行的研究提示該治療方式是可行的，并且患者普遍接受新輔助治療的概念。新輔助治療的安全問題將會繼續(xù)被探究。隨著關(guān)于這種治療手段的經(jīng)驗的增加，上述圍繞治療持續(xù)時間和時機的問題、藥物的選擇以及緩解預(yù)期，將進一步明確。隨著治療理念的進一步發(fā)展，手術(shù)治療可能不會作為某些亞組患者首選的治療方式。

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