鄭永法 徐慧琳 戈 偉

武漢大學人民醫(yī)院腫瘤中心，武漢430060

參芪扶正注射液聯(lián)合FolFox4方案與FolFox4方案對晚期胃癌患者療效影響分析

鄭永法 徐慧琳 戈 偉▲

武漢大學人民醫(yī)院腫瘤中心，武漢430060

目的系統(tǒng)評價參芪扶正注射液聯(lián)合FolFox4方案與單用FolFox4方案在晚期胃癌治療中的效果。方法根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價方法，對Cochrane library、Pubmed、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時間截至2012年12月。根據(jù)特定納入/排除標準選擇研究對象為晚期或進展期胃癌患者，實驗組為參芪扶正注射液聯(lián)合FolFox4方案，對照組為單獨使用FolFox4方案，比較兩組治療效果的隨機對照試驗。使用Jadad scale評分對納入研究進行質(zhì)量評價，使用Revman 5軟件進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果根據(jù)納入標準，共納入6個臨床研究，包含498例晚期或進展期胃癌患者。其中4個研究的Jadad scale評分為4分，其余2個研究的評分則較低。Meta分析結(jié)果表明，聯(lián)合組在有效率方面［OR=1.71，95%CI(1.04，2.80)］、不良反應方面［血液學毒性，P＜0.01，OR=0.45，95%CI(0.27，0.75)；惡心嘔吐，P＜0.01，OR=0.66，95%CI(0.39，1.13)］與單獨化療組相比，差異有統(tǒng)計學意義。采用漏斗圖對納入文獻進行對稱性分析發(fā)現(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。結(jié)論本次分析表明參芪扶正注射液聯(lián)合FolFox4方案與FolFox4方案化療相比，前者可提高晚期胃癌患者治療效果及生活質(zhì)量，降低不良反應的發(fā)生。

參芪扶正注射液；胃癌；Meta分析；循證醫(yī)學

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其病死率在惡性腫瘤中較高［1］，成為嚴重威脅人類生命及健康的疾病之一。由于胃癌在早期不易診斷且患者易忽視病情，多數(shù)患者在確診時已進展或轉(zhuǎn)移，失去最佳手術治療時機，僅能行姑息性手術、化療等治療［1-2］。但由于化療不良反應較多，且嚴重影響生活質(zhì)量，因此該類患者常采用中藥輔助治療，以使患者能夠更好地耐受化療［3］。另外，中藥亦可對化療起到增效作用。研究表明中藥聯(lián)合化療在肺癌、胃癌等的治療中，與單純化療相比，在腫瘤緩解率、不良反應及生存質(zhì)量方面存在顯著改善［4-5］。因此，中醫(yī)藥聯(lián)合化療在我國腫瘤患者治療中應用廣泛。近年來，參芪扶正注射液聯(lián)合FolFox4方案在晚期胃癌的治療方面開展了較多隨機對照試驗(random control trials，RCTs)，但目前未見上述研究的Meta分析，參芪扶正注射液聯(lián)合FolFox4方案用于治療晚期胃癌的有效性、安全性的影響如何尚無相應的循證評價。因此，本研究采用循證醫(yī)學(evidence based medicine，EBM)方法，對近年來參芪扶正注射液聯(lián)合FolFox4方案治療晚期胃癌的RCTs進行Meta分析和質(zhì)量評估，為相關中醫(yī)藥的臨床應用和相關臨床試驗提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 觀察對象

①通過病理學或細胞學確診為胃癌；②經(jīng)CT等影像學檢查或其他臨床檢查確診為進展期或晚期胃癌；③無年齡、性別等限制；④入組前血、尿常規(guī)，肝、腎功能等常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

1.1.2 設計類型

本文納入的隨機對照試驗為參芪扶正注射液聯(lián)合FolFox4方案治療晚期胃癌方面的相關研究，并設置對照，樣本例數(shù)≥30例。

1.1.3 干預措施

參芪扶正注射液+FolFox4方案與FolFox4方案比較。

1.1.4 療效判定指標

①完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、有效率；②生存質(zhì)量；③不良反應(按WHO毒副作用標準)。

1.2 排除標準

①轉(zhuǎn)移性或繼發(fā)性胃部腫瘤。②合并其他系統(tǒng)腫瘤性疾病。③存在房顫、腦梗死等病情嚴重的內(nèi)科疾患；嚴重感染；經(jīng)積極治療仍無法控制的創(chuàng)口，如壓瘡等。④研究內(nèi)容不滿足前述納入標準。

1.3 檢索策略

所用英文檢索詞為:gastric tumor；digestive tract tumor；gastric carcinoma；gastric cancer；gastric neoplas ms；advanced；FolFox4；Shenqi Fuzheng Injection；SFI；Chinese medical herb；combination therapy。中文檢索詞為:胃癌；消化道腫瘤；胃腺癌；胃新生物；晚期/進展期；FolFox4；參芪扶正注射液；中醫(yī)藥；聯(lián)合療法。

文獻類型為:systematic reviews；meta-analyses；majorclinicalstudies；randomizedcontrolledtrials(RCT)；practice guidelines。

1.3.1 計算機檢索

Cochrane library(1990～2012年)、Embase(1990～2012年)、Pubmed(1990～2012年)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(1990～2012年)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(1990～2012年)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1990～2012年)。檢索文獻語言為中文或英文的文章。

1.3.2 手工檢索

在圖書館檢索雜志:cancer；中華腫瘤雜志；癌癥；腫瘤；中國腫瘤臨床；實用腫瘤雜志。年限均為1990～2012年。

1.3.3 其他檢索

利用互聯(lián)網(wǎng)搜索引擎如Google等搜索互聯(lián)網(wǎng)上相關文獻。如無法獲得全文，則通過與作者聯(lián)系，保證數(shù)據(jù)完整性。

1.4 試驗篩選

由兩位評價員按照設計好的表格選擇文獻，完善資料。當對納入研究有疑問時通過與第三評價員討論解決，數(shù)據(jù)庫無法獲得的資料則通過與作者聯(lián)系，以保證數(shù)據(jù)資料的完整性。

1.5 方法學質(zhì)量評價

1.6 資料提取

提取的資料有如下幾種:①一般資料:試驗的題目、作者、文獻來源；②試驗特征:試驗設計、研究和隨訪時間、干預措施、測量指標、失訪人數(shù)及處理；③結(jié)局指標:反應率、生活改善、不良反應等。

1.7 統(tǒng)計學方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。計數(shù)資料，采用相對危險度(RR)或優(yōu)勢比(OR)及其95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示；計量資料，計算權(quán)重均差WMD及相應95%可信區(qū)間表示。采用χ2檢驗對各亞組試驗結(jié)果之間的異質(zhì)性進行分析(檢驗水準為P＜0.1)。當亞組內(nèi)各研究之間的資料相似性充足時(I2＜50%，P＞0.1)，應用固定效應模型合并分析；反之使用隨機效應模型。如各研究之間無臨床同質(zhì)性時，分別進行描述。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況

初步篩選出87篇文獻，其中中文53篇，英文34篇。通過進一步閱讀文獻摘要排除非隨機對照和重復研究后11篇文獻為臨床隨機對照研究，且全為中文，但無大樣本多中心隨機對照研究。最終納入6篇［7-12］，排除5篇［13-17］。排除原因:研究未采取隨機對照1篇［13］，研究的設計不符合要求4篇［14-17］。

2.1.1 研究設計

為了培養(yǎng)學生的獨立自主的精神和良好的自學品質(zhì)，提高學生自我探索和發(fā)展新知識的興趣和能力，我是從以下幾方面入手：①從當代高科技社會對人才的要求出發(fā)，向?qū)W生闡明要學會生存、競爭，就得學會怎樣學習的道理，使學生樹立學會自學方法的使命感和緊迫感；②向?qū)W生介紹高爾基、毛澤東、周恩來、童第周等偉人、名人刻苦學習、立志成才的故事，鼓勵學生樹立信心和斗志，提高自學水平；③開展自學競賽活動，交流自學方法、自學成果，鼓勵創(chuàng)造新的自學方法，使學生獲得掌握自學方法的成就感、自豪感，以此激發(fā)學生的自學熱情。

本文所納入的6個研究，均為臨床隨機對照研究，研究報道了包含498例參與者的隨機對照試驗，這些試驗對晚期胃癌患者進行化療時使用參芪扶正注射液的療效與單純化療療效進行了對比。

2.1.2 研究對象

共納入胃癌患者498例，經(jīng)病理學檢查確診，治療過程中使用參芪扶正注射液輔助化療，其他條件滿足納入標準。

2.1.3 干預措施及結(jié)局指標

所納入的研究均采用經(jīng)靜脈途徑給藥。4個RCT［7,9,11,12］對聯(lián)合方案與單純化療方案進行了緩解率及不良反應方面的比較。

2.2 統(tǒng)計分析結(jié)果

2.2.1 聯(lián)合組與單純化療組在腫瘤緩解方面的比較

2.2.1.1 治療后總緩解情況4個RCT［7,9,11,12］合并結(jié)果顯示，聯(lián)合組與對照組在總緩解方面差異有統(tǒng)計學意義(P=0.03)［OR=1.71，95%CI(1.04，2.80)］。見圖1。

圖1 聯(lián)合組與單純化療組在總緩解方面的Meta分析

2.2.2 聯(lián)合組與單純化療組在不良反應方面的比較

2.2.2.1 血液學毒性方面4個RCT［7,9,11,12］報道了治療過程中血液學毒性事件發(fā)生情況。Meta分析合并結(jié)果顯示，聯(lián)合組與單純化療組在血液學毒性事件發(fā)生方面的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)［OR=0.45，95% CI(0.27，0.75)］。見圖2。

圖2 聯(lián)合組與單純化療組在血液學毒性方面的Meta分析

2.2.2.2 惡心嘔吐方面4個RCT［7,9,11,12］報道了治療過程中惡心嘔吐事件發(fā)生情況。Meta分析合并結(jié)果顯示，聯(lián)合組與單純化療組在惡心嘔吐事件發(fā)生方面的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)［OR=0.66，95%CI (0.39，1.13)］。見圖3。

2.2.3 聯(lián)合組與單純化療組在生活質(zhì)量方面的比較

2個RCT［8,10］的合并結(jié)果顯示，聯(lián)合組在提高生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.0001)［OR=3.35，95%CI(1.85，6.07)］。見圖4。

圖3 聯(lián)合組與單純化療組在惡心嘔吐方面的Meta分析

圖4 聯(lián)合組與單純化療組在提高生活質(zhì)量方面的Meta分析

3 討論

近年來，循證醫(yī)學在醫(yī)學中的地位不斷上升，系統(tǒng)評價及Meta分析在提供最佳醫(yī)學證據(jù)中發(fā)揮著重要作用。其中Meta分析可以通過數(shù)據(jù)合并及相關統(tǒng)計學計算，為系統(tǒng)評價者提供更為精確的結(jié)論［18］。因此，本文采用Meta分析對FolFox4方案聯(lián)合參芪扶正注射液輔助治療晚期胃癌患者是否能夠增強療效、改善免疫能力、提高生活質(zhì)量及減輕毒副作用進行評價。Meta分析結(jié)果表明對晚期胃癌患者加用參芪扶正注射液后與對照組相比，患者的完全緩解率、部分緩解率并無顯著提高，但總有效率、不良反應發(fā)生情況、生活質(zhì)量則有明顯改善。參芪扶正注射液在我國腫瘤患者的治療中應用較廣，且目前尚無對參芪扶正注射液聯(lián)合FolFox4方案用于晚期胃癌治療療效進行系統(tǒng)評價的循證證據(jù)，因此本文在一定程度上可提供晚期胃癌中醫(yī)藥輔助治療方面的循證證據(jù)。

參芪扶正注射液的主要成分為黨參及黃芪，具有提高免疫功能、改善氣虛癥狀及生存質(zhì)量的作用［4,19］。本文Meta分析結(jié)果顯示參芪扶正注射液可提高化療期間患者療效及生存質(zhì)量，降低血液學毒性及惡心嘔吐，但其具體作用機制及藥理特性研究很少，藥物有效成分亦未提及，尚需對其機制進行進一步研究。

本研究納入的臨床研究均為隨機對照研究，但隨機方法的具體內(nèi)容沒有進行闡述，且均未對盲法進行說明，這使得納入研究的質(zhì)量下降且易產(chǎn)生偏倚。其次，僅有4個研究對患者的腫瘤緩解情況進行了報道，3個研究對患者的免疫功能方面的數(shù)據(jù)進行了統(tǒng)計，且未對患者的近期及遠期生存率進行報道，使得臨床療效的評估較為片面。第三，雖然近年來參芪扶正注射液臨床應用于胃癌的治療較為普遍，但所見報道有限；另外，本文分別對患者CR和PR進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組與對照組相比，其對CR和PR的影響并無統(tǒng)計學意義，因此陰性結(jié)果也可能是導致報道有限的原因之一，漏斗圖分析也顯示可能存在發(fā)表偏倚。盡管有上述限制，本文仍可在一定程度上解決相應的臨床問題，具有一定的循證意義。

對腫瘤患者進行手術、放化療等治療過程中使用中醫(yī)藥輔助治療，在近幾年的研究頗多，且隨著中醫(yī)藥提煉技術的發(fā)展而進展較快。參芪扶正注射液在輔助治療晚期胃癌患者時，可明顯改善患者生活質(zhì)量，減輕治療過程中不良反應，并具有一定增效作用。然而由于個體化存在較大差異，中醫(yī)藥的使用需辨證施治制定個體化方案，使得中醫(yī)藥輔助治療方面的研究難以進行大樣本、雙盲、隨機臨床對照試驗。因此有待對中醫(yī)藥的藥理作用機制及有效藥物成分進行研究，結(jié)合分子生物學、基因、免疫等多角度進行分析，制定多中心大樣本隨機雙盲對照研究，使中醫(yī)藥的臨床應用有更多循證支持。

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Analysis on the effect of Shenqi Fuzheng Injection combined with FolFox4 regimen versus FolFox4 regimen alone in patients with advanced gastric cancer

ZHENG YongfaXU HuilinGE Wei▲
Oncology Center,People's Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan430060,China

Objective To systematically review clinical effect of Shenqi Fuzheng Injection associated with FolFox4 regimen and FolFox 4 regimen alone for advanced gastric cancer.Methods Electronical databases of Cochrane library, Pubmed,Embase,Chinese science and technology journal full text database and Chinese biomedical literature database were explored in English and Chinese based on the method guidelines for systematic reviews of Cochrane,until December 2012.The randomized controlled clinical studies were chosen according to criteria,in which Shenqi Fuzheng Injection combined with FolFox4 regimen treatment group was compared with FolFox4 regimen control group for patients with advanced gastric cancer.Jadad scale was applied in the process of estimating the quality of included trials and Revman 5 software was used for data analysis.Results Six studies including 498 cases of advanced gastric cancer were included based on the inclusion criteria.According to the Jadad scale,four of them were scored as four and the rest researches scored a lower level.Compared with control group,there was a significant higher objective response［OR=1.71, 95%CI（1.04,2.80）］,but lower hematological toxicity（P＜0.01）［OR=0.45,95%CI（0.27,0.75）］and nausea and vomiting（P＜0.01）［OR=0.66,95%CI（0.39,1.13）］in the combination group.Funnel plot analysis revealed there may be a publication bias in some extent.Conclusion The analysis shows that the Shenqi Fuzheng Injection combined with chemotherapy FolFox4 scheme,compared to the control group,can improve treatment efficacy of the patients with advanced gastric cancer and quality of life and reduce the occurrence of adverse reactions.

Shenqi Fuzheng Injection;Gastric cancer;Meta-analysis;Evidence based medicine

R735.7

A

1673-7210（2014）01（c）-0079-04

2013-11-29本文編輯:張瑜杰)

▲通訊作者