李云山，邴 強，龔 靜，周文君

（蘭州市第一人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

肝移植供肝來源的現(xiàn)狀與進展

李云山，邴 強，龔 靜，周文君

（蘭州市第一人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

肝移植；供肝來源；現(xiàn)狀

1 活體肝移植

1988年12月巴西的Raia等[1]開展了世界首例兒童活體肝移植（Living Donor Liver Transplantation，LDLT），1997 年Lo等[2]首次報告了1例成人間用右半肝進行的活體肝移植（Adult-to-AdultLiving Donor Liver Transplantation，A-ALDLT）。進入21 世紀，活體肝移植在全球范圍內(nèi)得到迅猛發(fā)展。在我國，活體肝移植的數(shù)量逐年增加，據(jù)C L T R（中國肝移植注冊項目）數(shù)據(jù)顯示，截至2010年6月，國內(nèi)共完成1400余例活體肝移植，活體肝移植技術(shù)日趨成熟。

由于活體肝移植需從健康的供體身上切取部分肝臟，在醫(yī)學倫理學“無害”的基本原則下，要求對供體的損害降至最低，即將優(yōu)先考慮供者的原則作為活體肝移植術(shù)的首要醫(yī)學倫理原則。國外的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)：供者的并發(fā)癥發(fā)生率可達38%，膽道并發(fā)癥和切口疝是最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率分別為10%和5%[3]。我國2001年至2006年有5例活體肝移植供者因為并發(fā)癥而死亡[4]。因此，術(shù)前需要對供者進行全面評估和嚴格篩選，從而保證供者安全，術(shù)中需選擇合適的供肝切取方式。供者剩余肝臟體積（Remnant Liver Volume，RLV）和供肝總體積（TotalLiver Volume，TLV）比（RLV/TLV）宜控制在30%以上，以保證殘余肝臟能在術(shù)后及早恢復代謝功能，盡可能避免并發(fā)癥的發(fā)生。根據(jù)國內(nèi)數(shù)據(jù)總結(jié)[5]發(fā)現(xiàn)：進行活體右半肝切取時需注意肝中靜脈（M H V）的取舍及肝中靜脈的重建，當RLV＞35%和評估移植物質(zhì)量與受體質(zhì)量比（G R WR）＞1.0%時，主要根據(jù)M H V解剖因素合理利用M H V，若V、Ⅷ段存在多支靜脈匯入M H V不利于搭橋重建情況時，可選取切取肝中靜脈或部分肝中靜脈方案，反之將M H V留給供者，從而最大限度地保障供受者術(shù)后順利恢復；若RLV≤35%或評估G R WR≤1.0%時，則分別傾向于不切取M H V和切取M H V術(shù)式，以保證術(shù)后供受者的安全，但也應(yīng)考慮M H V解剖因素、脂肪肝情況、供受者年齡及受者術(shù)前狀態(tài)等因素。

雖然活體肝移植能夠取得良好的效果，但仍需重視活體肝移植受者的并發(fā)癥。研究表明，膽道并發(fā)癥是活體肝移植最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率約為15%～30%，其中膽漏是最常見的并發(fā)癥。肝動脈栓塞以及腹腔感染的發(fā)生率均高于尸體肝移植，而熟練的技術(shù)能夠在很大程度上減少并發(fā)癥的發(fā)生[6]。

2 劈離式肝移植

劈離式肝移植是基于肝臟Couinaud 功能性分段理論，將完整的尸體供肝分割成2 個或2 個以上的解剖功能單位，分別移植給不同的受者，達到“一肝兩受”甚至“一肝多受”。劈離式肝移植最早由Pichelmayr 和Bismuth 提出，并逐漸在世界各大移植中心應(yīng)用。劈離式肝移植最常應(yīng)用于一位成人受者和一位兒童，目前也越來越多地應(yīng)用于成人之間。早期劈離式肝移植的效果不佳，其受者死亡率及移植物喪失功能的比例均較高[7]。然而，近年來報道顯示，劈離式肝移植獲得了與全肝移植相似的結(jié)果，劈離式肝移植1年、5年受者存活率可分別達到93%和77%[8]。供肝是否適合劈離有多個影響因素，包括供者死亡原因、供肝血管和膽道解剖學因素、供肝質(zhì)量及脂肪肝情況、供肝者年齡、冷缺血時間以及供肝體積[8]。由于供肝劈離的限制條件，目前有爭論的是：質(zhì)量好的尸體供肝應(yīng)該強制應(yīng)用于劈離式肝移植，從而擴大供體來源[9]。但是，劈離式肝移植對外科技術(shù)有嚴格要求，而且只有一部分肝臟適合劈離。因此，劈離之前需進行嚴格評估，從而選擇合適的供肝。

3 腦死亡供肝肝移植

腦死亡是指患者大腦整體功能永久喪失，意識呈不可逆喪失的狀態(tài)，這種狀態(tài)最早被描述為“深昏迷”。腦死亡標準由哈佛大學醫(yī)學院于1968年8月提出，故又稱為“哈佛死亡標準”。此后腦死亡標準在許多國家得到認可，并建立了各自的腦死亡診斷標準，這些標準成為腦死亡供者可以是移植器官來源的法律依據(jù)[10]。

在臨床實踐中，與活體器官捐獻的移植物相比較，腦死亡供者的器官移植后移植物喪失功能的發(fā)生率較高，且慢性移植物功能喪失的機會也較大。腦死亡作為一個復雜的病理過程，對機體的各個器官均有嚴重的損害[11]。在西方國家，移植器官絕大多數(shù)來源于腦死亡供者，如西班牙每年器官捐獻率高達34例/百萬人[12]；在東方國家或地區(qū)（不含我國）絕大多數(shù)移植器官來源于親屬活體捐獻；在我國，據(jù)統(tǒng)計每年因車禍死亡的人數(shù)高達13萬人，因各種疾病在醫(yī)院處于腦死亡狀態(tài)的患者數(shù)量更加龐大。然而，因為腦死亡觀念尚未被國人廣泛接受，目前國內(nèi)確診腦死亡的病例有200余例，腦死亡者所捐獻的器官成功用于移植者僅65例。我國腦死亡供者的器官移植近年來才剛剛起步，有關(guān)對腦死亡供者器官移植的系統(tǒng)研究幾乎處于空白。從國內(nèi)有限的臨床實踐來看，腦死亡供者器官移植術(shù)后效果較尸體器官移植差，與國外的療效比較也有較大差距，尤其是肝移植。一方面是因國內(nèi)缺乏對腦死亡供者圍手術(shù)期處理的經(jīng)驗，更重要的是，許多研究發(fā)現(xiàn)，腦死亡狀態(tài)本身就是影響器官移植效果的重要因素[13]。因此，在將腦死亡供者作為擴大器官捐獻的常規(guī)來源之前還有許多問題亟待研究。

4 邊緣供肝肝移植

到目前為止，對邊緣供肝仍沒有一個普遍認同的明確定義。一般說來，供者的一些因素與移植后早期移植物功能不良和原發(fā)性移植物無功能的發(fā)生密切相關(guān)，最終可以導致移植物存活率下降。凡是具有這些危險因素的肝臟均可以被認為是邊緣供肝[14]。常見邊緣供肝有脂肪變性肝臟、HBsAg 陽性肝臟、冷缺血時間超過14小時的肝臟等[15-19]。

4.1 脂肪肝

脂肪肝有兩種類型：微泡型和大泡型。大泡型脂肪肝是影響肝移植術(shù)后移植物及受體存活的重要因素。大泡型脂肪肝病理分級：輕度(＜30%）、中度（30%～60%）和重度（＞60%）。目前認為輕度脂肪肝不影響移植物及受者的存活率，是擴大供體來源的重要途徑，但對于中度脂肪肝的應(yīng)用還存在爭議，而重度脂肪肝被認為是肝移植的禁忌。針對供體脂肪肝＜30%和≥30%的中到重度脂肪肝的移植效果觀察發(fā)現(xiàn)：脂肪肝＜30%和≥30%的中到重度脂肪肝的4個月和5年移植物存活率分別為87%、68%和77%、58%[18]。在多因素研究中發(fā)現(xiàn)，脂肪肝的嚴重程度并不是影響移植物長期存活的獨立因素。這項研究表明，中到重度脂肪肝的應(yīng)用也能夠得到良好的效果。一般認為，重度脂肪肝可以通過取肝人員肉眼發(fā)現(xiàn)，而輕到中度脂肪肝需要通過病理診斷。但有文獻報道，對36例肉眼認為不能應(yīng)用的重度脂肪肝的進一步研究發(fā)現(xiàn)，通過病理檢查有16%的供肝可以使用[19]。研究認為，脂肪肝應(yīng)該應(yīng)用于病情平穩(wěn)的受者，不應(yīng)該應(yīng)用于有其他危險因素的受者[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)，輕到中度脂肪肝能夠安全應(yīng)用于年齡小于70歲且MELD（終末期肝病模型）評分小于27分的受者[20]。

4.2 乙肝陽性供肝

如果能夠應(yīng)用乙肝陽性的供肝，則可以在一定程度上緩解供肝短缺。乙肝陽性供肝可分為抗HBc陽性供肝和HBsAg陽性供肝，抗HBc陽性的供肝在臨床肝移植中應(yīng)用比較普遍，而HBsAg陽性供肝的使用目前存在爭議。由于抗HBc陽性供體存在誘發(fā)受者新發(fā)乙肝的可能，一般只能給予HBsAg陽性受者，但在供肝嚴重匱乏的情況下，也可用于HBsAg陰性患者。研究證實，對于抗HBc陰性受者術(shù)后單用乙肝免疫球蛋白可預防新發(fā)乙肝[21]。而對于乙肝受者聯(lián)合應(yīng)用核苷類似物和乙肝免疫球蛋白，可明顯降低抗HBc陽性供體肝移植患者術(shù)后HBV（乙肝）復發(fā)的概率，患者和移植物生存率與使用抗HBc陰性供者比較，無顯著性差異（P＞0.05）[21]。早期，由于HBsAg陽性供體可導致移植物功能衰竭，被禁止使用，隨著肝移植術(shù)后預防乙肝復發(fā)的方法逐漸成熟，目前乙肝HBsAg陽性供體也逐漸被各個移植中心使用。研究表明，乙肝HBsAg陽性供體術(shù)后采用合適的抗病毒治療能夠收到良好的效果。Loggi等[22]報道了10例應(yīng)用HBsAg陽性供體的患者，術(shù)后無患者出現(xiàn)乙肝相關(guān)并發(fā)癥。

4.360 歲以上高齡供者供肝

60歲以上老年供者的供肝具有以下特點：肝臟較小、纖維化較重；動脈粥樣硬化、脂肪變性；可能存在惡性腫瘤等[23-25]。由于供肝的短缺，近10年來供者年齡逐漸上升，老年供者供肝的比例越來越大，從1991年的約13%（供者年齡50歲）上升到2001年的30%。以往的研究認為，50歲以上供者的供肝移植后效果多不理想，術(shù)后發(fā)生移植物功能衰竭的危險性明顯增大，受者死亡率及再次肝移植率也明顯增加[26]。Mutimer等[27]統(tǒng)計了歐洲過去15年間行肝移植的4736例H C V（丙肝）感染患者及5406例酒精性肝病患者，發(fā)現(xiàn)供者年齡呈逐年上升趨勢。50歲以上供者的供肝如果無其他危險因素，受者預后與年輕供者的供肝效果相似[28]。即使使用年齡大于60歲供者的供肝，肝移植術(shù)后的原發(fā)性移植物無功能、血管和膽管并發(fā)癥、術(shù)后肝功能以及移植物和受者存活率與使用年輕供者供肝的受者比較，無顯著性差異（P＞0.05）[24]。因此，有許多學者認為不應(yīng)該把年齡作為供肝選擇的限制條件,高齡并不是肝移植供肝選擇的禁忌。但是年齡超過70歲供者的供肝與移植物和受者的低存活率似乎具有明顯的相關(guān)性，因此這些高齡供者一般不作為供肝來源[29]。

4.4 冷缺血時間超過14小時的供肝

研究表明，冷缺血時間超過14小時供肝保存損傷的發(fā)生率是正常的兩倍，采用此類供肝必須進行必要的防止再灌注損傷的預處理，否則可能發(fā)生原發(fā)性移植物無功能、移植物功能延遲恢復或不完全恢復、急性排斥反應(yīng)、膽道狹窄、住院時間延長和移植物存活率降低等[30-32]。冷缺血時間過長是肝臟冷保存過程中肝細胞損傷的一個獨立危險因素，其危險性遠大于供者年齡，而且冷保存時間的長短與肝竇內(nèi)皮細胞的損傷程度和血液高凝狀態(tài)有一定關(guān)系。缺血-再灌注損傷是引起移植肝無功能或功能不良以及諸多并發(fā)癥最重要的原因之一，也是除免疫學因素外影響移植物和受者存活最主要的因素。除冷缺血時間外，有研究認為，熱缺血時間也是影響移植物存活的一個獨立危險因素。因此，對于這部分供肝，關(guān)鍵在于改進器官保存技術(shù)，開發(fā)特殊的器官保存方法和更有效的器官保存液，盡可能減輕缺血造成的器官損傷，改善器官功能。我們相信，隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展，這類肝臟一定可以成為供肝的重要來源之一。

5 展望

隨著肝移植技術(shù)的不斷進步及等待肝移植治療的患者日益增多，擴大移植供肝的來源已成為肝移植發(fā)展的重要因素。由于我國尸體供肝的減少及腦死亡法確立的困難，活體供肝仍是移植供肝最重要的來源。近幾年，將邊緣供肝納入移植供肝選擇的范圍，在很大程度上緩解了移植供肝的供需矛盾。隨著肝移植技術(shù)的不斷發(fā)展與成熟以及供肝保存技術(shù)的不斷發(fā)展與進步，移植供肝的來源將會不斷擴大，更多等待肝移植的患者將會得到及時治療。

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