石成良綜述 韋漢榮審校

(1 柳州市柳鐵中心醫(yī)院腫瘤科，廣西柳州市 545007；2 廣西壯族自治區(qū)腫瘤醫(yī)院放療科，南寧市 530021)

局部晚期宮頸癌同步放化療的研究現(xiàn)狀

石成良1綜述 韋漢榮2*審校

(1 柳州市柳鐵中心醫(yī)院腫瘤科，廣西柳州市 545007；2 廣西壯族自治區(qū)腫瘤醫(yī)院放療科，南寧市 530021)

在治療局部晚期宮頸癌的眾多方法中，同步放化療已由國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究結(jié)果證實(shí)在提高治療療效方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。目前同步放化療的主要研究熱點(diǎn)為化療方案、周期和強(qiáng)度的選擇及放療技術(shù)的改進(jìn)。同步放化療毒副反應(yīng)發(fā)生率與單純放、化療比較有所增加，但可耐受。

局部晚期宮頸癌；同步放化療；綜述

宮頸癌是婦產(chǎn)科最常見(jiàn)的第二大惡性腫瘤，近年來(lái)發(fā)病率有所上升，特別是在發(fā)展中國(guó)家，由于生活水平低及醫(yī)療保健條件差，發(fā)病率上升較快，已居于首位[1]，而且往往有2/3的宮頸癌患者在初診時(shí)就已發(fā)展至局部晚期(Ⅱb～Ⅳa)[2]。局部晚期宮頸癌在臨床上基本都以放療和化療為主[3]。為了提高局部晚期宮頸癌的療效，改善其預(yù)后，許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者經(jīng)過(guò)了大量艱辛的臨床研究，探索了許多新的綜合治療方法。現(xiàn)將當(dāng)前主要采用的同步放化療的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 同步放化療的定義

同步放化療指在放療的同時(shí)使用化療。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為同步放化療的作用是化療藥物對(duì)放療的增敏作用[4]，從而提高了放療的療效。1999年由GOG、RTOG、SWOG進(jìn)行了5大隨機(jī)Ⅲ期臨床研究[5]，證實(shí)了以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療能降低宮頸癌局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，使其復(fù)發(fā)率下降了50%，死亡率下降了40%，5年生存率提高了6%[6]，已成為局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7]。

2 同步放化療方案中化療藥物的研究

目前臨床用于局部晚期宮頸癌的同步放化療之化療方案缺乏統(tǒng)一應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 鉑類(lèi)單藥方案同步放化療 美國(guó)GOG先后進(jìn)行了4個(gè)臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示[8]，每周小劑量順鉑(DDP 40 mg/m2)敏感化療患者都有良好的耐受，其生存率、局部控制率及總生存率與前述的5大隨機(jī)試驗(yàn)相近，表明了在單藥聯(lián)合同步放療治療宮頸癌中，順鉑是最有效的藥物，成為GOG標(biāo)準(zhǔn)治療方案。周祖金等[9]對(duì)60例Ⅲb期宮頸癌患者以順鉑為同步放化療藥物隨機(jī)對(duì)照臨床研究，結(jié)果顯示與單純放療相比，能提高晚期宮頸癌局部控制率，同時(shí)同步放化療的不良反應(yīng)也有增加，但患者均能耐受。在臨床應(yīng)用中，由于順鉑對(duì)胃腸道反應(yīng)比較明顯，腎功能也容易受損，在患者不能耐受的情況下，也可選擇有相似療效的奈達(dá)鉑單藥方案。陳玲娟等[10]選取86例局部晚期宮頸癌患者，分為奈達(dá)鉑組和順鉑組，均采用盆腔調(diào)強(qiáng)聯(lián)合后裝治療，結(jié)果顯示奈達(dá)鉑毒副反應(yīng)輕，患者更容易耐受。

2.2 非鉑類(lèi)單藥方案同步放化療 在非鉑類(lèi)單藥方案中，因紫杉醇對(duì)放療有增敏作用[11]而屬于一線(xiàn)方案。李全福等[12]在多西紫杉醇或順鉑同期放化療治療局部晚期宮頸癌的臨床研究中，38例Ⅱb～Ⅳa期患者隨機(jī)分為每周順鉑同期放化療組(22例)和多西紫杉醇同期放化療組(16例)，結(jié)果顯示兩組患者總有效率分別為82%和87%，臨床獲益率為91%和94%；兩組隨訪1年，無(wú)進(jìn)展生存率77%和81%，總生存率為95%和100%，多西紫杉醇同期放化療組較順鉑同期放化療組有更高的緩解率和臨床獲益率，療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但多西紫杉醇同期放化療組較順鉑同期放化療組無(wú)論在血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)方面都明顯降低，差異有顯著性(P<0.05)。說(shuō)明多西紫杉醇同期放化療的療效不低于順鉑同期放化療，且前者不良反應(yīng)明顯降低。

2.3 含鉑類(lèi)兩藥方案同步放化療 紫杉醇聯(lián)合順鉑用于治療局部晚期宮頸癌，與單藥順鉑相比，更能延長(zhǎng)其無(wú)病生存期和總生存期[13]。而潘素明等[14]單藥奈達(dá)鉑和PF方案聯(lián)合放療治療局部晚期宮頸癌的研究結(jié)果表明，單藥奈達(dá)鉑方案和PF方案療效相似，但前者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低，耐受性?xún)?yōu)于后者。雖然順鉑和紫杉醇同步放化療在局部晚期宮頸癌的治療中療效明顯[15]，但順鉑對(duì)腎、耳、神經(jīng)有毒性，對(duì)胃腸道反應(yīng)尤其明顯，作為替選方案，紫杉醇、奈達(dá)鉑化療聯(lián)合同期放療具有顯著療效[16]?？ㄣK聯(lián)合紫杉醇同步放化療對(duì)局部晚期宮頸癌的治療療效相似，而全身毒副作用低于順鉑[17]。

3 同步放化療方案中放療技術(shù)的進(jìn)展

宮頸癌的放療已有100多年的歷史，包括體外放療和后裝近距離放療，近4/5的宮頸癌患者需要放療。局部晚期宮頸癌患者的主要治療手段是體外照射結(jié)合后裝近距離放療，并同步順鉑化療[18]。

3.1 體外放療技術(shù) 體外放療技術(shù)隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展，從二維照射發(fā)展到三維空間照射，并不斷向精確化發(fā)展。為了達(dá)到提高靶區(qū)劑量和減少周?chē)＝M織受量的要求，近二十多年來(lái)出現(xiàn)了IMRT、IGRT、IMAT、TOMO等新興的放療技術(shù)。IMRT是在3DCRT的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，其主要優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在兩方面：①提高靶區(qū)劑量，改善腫瘤控制率；②明顯減少周?chē)＝M織的受量，放療的并發(fā)癥大大減輕[19，20]。為了提高放療精度，需要更加嚴(yán)格限定靶區(qū)的位置。IGRT技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，確定保證了靶區(qū)劑量，有效減少周?chē)＝M織的受量。IMAT是將IMRT的空間調(diào)強(qiáng)發(fā)展為空間和時(shí)間的調(diào)強(qiáng)，為器官生理運(yùn)動(dòng)度較小部位的腫瘤提供了更為精確的放療。IMAT技術(shù)用于宮頸癌的放療，能極大縮短治療時(shí)間，大幅度減少機(jī)器跳數(shù)，降低器官在治療中移位的風(fēng)險(xiǎn)。而且計(jì)劃的適形度和均勻性好，危及器官高劑量體積和平均受量低于IMRT[21]，其發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)和遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)較低[22]。TOMO技術(shù)具有IGRT的優(yōu)勢(shì)，能對(duì)擺位誤差進(jìn)行適時(shí)矯正，同時(shí)具有劑量引導(dǎo)放療的優(yōu)勢(shì)。Oliver等[23]對(duì)Rapid Arc IMAT、IMRT及TOMO的放療計(jì)劃質(zhì)量進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TOMO計(jì)劃能達(dá)到多種的優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)，能提高適形度和均勻度，用于范圍大、形狀不一及多發(fā)的腫瘤治療。研究表明，對(duì)于宮頸癌腫大的淋巴結(jié)采用了TOMO放療，能有效提高靶區(qū)的劑量，保護(hù)小腸和膀胱，明顯降低盆腔骨髓的受量[24]。質(zhì)子在物理特征上具有獨(dú)特的特點(diǎn)使之成為目前最先進(jìn)的放療技術(shù)之一，將調(diào)強(qiáng)技術(shù)引入質(zhì)子治療中，使質(zhì)子治療技術(shù)更進(jìn)一步，稱(chēng)為質(zhì)子調(diào)強(qiáng)治療(IMPT)。Georg等[25]比較了質(zhì)子調(diào)強(qiáng)治療、質(zhì)子束治療和三維適形、調(diào)強(qiáng)光子治療在局部晚期宮頸癌的臨床療效。結(jié)果顯示，質(zhì)子治療相比光子治療能明顯提高靶區(qū)的適形度，并能減少腸道、膀胱、直腸、腎臟和股骨頭的受照劑量。

3.2 后裝近距離放療技術(shù) 新興的體外放療技術(shù)盡管有很多優(yōu)勢(shì)，但并不能取代近距離腔內(nèi)放療。NCCN宮頸癌指南明確指出：“對(duì)于宮頸癌未切除且伴有中心性病變的患者，不應(yīng)以調(diào)強(qiáng)放療等適形技術(shù)替代近距離治療，而仍然應(yīng)選擇近距離照射作為主要手段”。 放療特別是近距離治療在宮頸癌治療中的地位尤為重要。近年來(lái)，宮頸癌近距離治療的進(jìn)展主要表現(xiàn)在治療計(jì)劃系統(tǒng)的更新，尤其是圖像引導(dǎo)的近距離治療(IGBT)，更是突破了傳統(tǒng)宮頸癌近距離治療模式，新的放射源的應(yīng)用也取得很大的進(jìn)步。

3.2.1 治療計(jì)劃系統(tǒng)的更新 傳統(tǒng)的近距離放療計(jì)劃是依據(jù)二維圖像進(jìn)行設(shè)計(jì)的。近年來(lái)隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了基于CT、MRI、超聲及PET影像的三維近距離治療計(jì)劃系統(tǒng)。IGBT是近年來(lái)宮頸癌近距離治療模式的重大突破，靶區(qū)從傳統(tǒng)的A點(diǎn)處方劑量發(fā)展成三維的靶劑量-體積直方圖，可勾畫(huà)靶區(qū)、重建施源器、優(yōu)化劑量，從而在三維空間對(duì)腫瘤、淋巴引流區(qū)、周?chē)＝M織及重要器官進(jìn)行精確的劑量?jī)?yōu)化和評(píng)估，已成為局部晚期宮頸癌近距離治療的標(biāo)準(zhǔn)方式[26]。Beriwal等[27]通過(guò)分析圖像引導(dǎo)下的IBBT聯(lián)合體外照射治療宮頸癌，其局部控制率、2年生存率分別為88%和86%，與傳統(tǒng)放療相比較大地提高了療效，且嚴(yán)重并發(fā)癥明顯降低。

3.2.2 新放射源的應(yīng)用 近距離治療常用的放射源有226Ra、137Cs、192Ir等。具有獨(dú)特生物優(yōu)勢(shì)的252Cf中子是應(yīng)用較晚的新的放射源，其生物優(yōu)勢(shì)在于：①相對(duì)生物效應(yīng)高；②氧增比低：乏氧癌細(xì)胞對(duì)中子抗性小，中子的抑癌能力較強(qiáng)；③周期效應(yīng)：光子治療時(shí)不同細(xì)胞周期的細(xì)胞放射敏感性不同，S期細(xì)胞可能較M期細(xì)胞相差3倍，而中子的周期效應(yīng)小或缺如，因此療效提高；④潛在致死損傷和亞致死損傷修復(fù)少：中子線(xiàn)屬于高線(xiàn)性能量傳遞射線(xiàn)，對(duì)細(xì)胞的殺傷主要是單擊致死性損傷，細(xì)胞難以修復(fù)，即根治的可能性大，治愈率高。用于治療宮頸癌，既提高療效又減少并發(fā)癥的發(fā)生。Mar′ina等[28]比較了不同腔內(nèi)放射源治療Ⅲ期宮頸癌的5年生存率，252Cf中子(70.9%)明顯高于60Co(43.6%)和137Cs(57.7%)。Tacev等[29]對(duì)比了252Cf中子腔內(nèi)放療與傳統(tǒng)腔內(nèi)放療治療中晚期宮頸癌的療效，結(jié)果表明252Cf中子放療患者的生存率明顯高于傳統(tǒng)腔內(nèi)放療患者，且其復(fù)發(fā)率較低，直腸、膀胱的晚期放療并發(fā)癥發(fā)生率亦低。

4 同步放化療的不良反應(yīng)

鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的同步放化療治療宮頸癌的毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為盆腔放療對(duì)骨髓造血功能的影響，且其可能由于同步化療而加重；相對(duì)于單純放療，同步放化療毒副反應(yīng)的增加，主要表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及治療后體質(zhì)量減輕，同步放化療不良反應(yīng)要高于單純放療，但所用化療藥物較小，故不良反應(yīng)要低于放療加輔助化療。即使這樣，經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后大部分患者可以耐受，而且同步放化療中的小劑量化療藥物可以增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，從而明顯提高生存率，降低復(fù)發(fā)率[30]。一般而言，急性毒副反應(yīng)(如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等)是有一定自限性的，也可及時(shí)通過(guò)藥物給予糾正；還可通過(guò)根據(jù)實(shí)際條件選擇最合適放療技術(shù)及開(kāi)發(fā)新的具有獨(dú)特生物優(yōu)勢(shì)的放射源以減少常規(guī)盆腔放療引起的骨髓抑制等毒副反應(yīng)的發(fā)生。

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微創(chuàng)醫(yī)學(xué)技術(shù)信息動(dòng)態(tài)

我國(guó)心臟器官移植技術(shù)獲重大突破

2013年12月21日，中國(guó)心衰內(nèi)外科治療高峰論壇在北京召開(kāi)，這是目前國(guó)內(nèi)第一次專(zhuān)門(mén)針對(duì)心衰內(nèi)外科診斷治療技術(shù)的高峰論壇。

北京安貞醫(yī)院通過(guò)骨髓干細(xì)胞移植誘導(dǎo)心臟移植后免疫耐受，可以實(shí)現(xiàn)移植心臟被患者免疫系統(tǒng)“認(rèn)可”，僅需少量甚至不需要服用免疫抑制藥物，從而實(shí)現(xiàn)移植患者的長(zhǎng)期生存，并大大減少患者、家庭和社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前，該團(tuán)隊(duì)已成功地完成了5例骨髓腔內(nèi)骨髓移植誘導(dǎo)心臟移植免疫耐受病例。

Researchstatusofconcurrentchemotherapyandradiotherapyinlocaladvancedcervicalcancer

SHIChengliang1,WEIHanrong2

(1DepartmentofOncology,LiuzhouMunicipalLiutieCentralHospital,Liuzhou545007，2DepartmentofRadiotherapy,TumorHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530021,Guangxi,P.R.China)

Among the diverse methods for the treatment of locally advanced cervical cancer, concurrent chemotherapy and radiotherapy has been confirmed by the domestic and foreign various clinical studies of obvious advantages in improving the curative effect. Its main current research focus involve selection of chemotherapy regimens, chemotherapy cycle, chemotherapy intensity, and improvement of radiotherapy technology. Its side effects relatively increase compared with pure radiotherapy chemotherapy, but can be tolerated.

Locally advanced cervical cancer; Concurrent chemotherapy and radiotherapy; Review

石成良(1972～)，男，本科，主治醫(yī)生，研究方向：腫瘤放射治療。

R 737.33

A

1673-6575(2014)04-0463-04

10.11864/j.issn.1673.2014.04.23

2014-04-17

2014-06-10)

*通訊作者