江龍發(fā)

(江西出入境檢驗(yàn)檢疫局綜合技術(shù)中心)

“OSW-1”是Ornithogalum saundersiae Saponins的縮寫形式，漢譯為“虎眼萬(wàn)年青皂甙”。1992年，日本科學(xué)家Sashida[1]，從植物虎眼萬(wàn)年青中分離到具有不可思議的超強(qiáng)抗癌作用的皂甙類化合物“OSW-1”。生理活性篩選實(shí)驗(yàn)表明：“OSW-1”體外抗癌活性比現(xiàn)在臨床使用的紫杉醇、阿霉素、喜樹(shù)堿等抗癌藥物強(qiáng)數(shù)十倍甚至百倍，并且對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有毒性。[2]而其獨(dú)特作用于腫瘤細(xì)胞的機(jī)理[3]也使其有望成為開(kāi)發(fā)一種新型抗癌藥物的強(qiáng)有力的先導(dǎo)化合物。由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)及高效的生物活性，OSW-1已經(jīng)成為有機(jī)化學(xué)家合成的熱門分子。本文簡(jiǎn)要概括了近年來(lái)OSW-1及其類似物的主要合成方法。

圖1 OSW-1

一、Fuch’s 對(duì)OSW-1 苷元的合成[4]

1998年，F(xiàn)uch 小組首次報(bào)道了OSW-1合成方面的工作，保護(hù)的OSW-1苷元被首次成功合成：以去氫表雄酮1為起始原料，經(jīng)過(guò)Wittig反應(yīng)，Lweis酸催化的“ene”反應(yīng)及OsO4氧化的雙羥化反應(yīng)和C-16位羥基的構(gòu)型轉(zhuǎn)化反應(yīng)等9步操作，以55%的總產(chǎn)率合成了保護(hù)的苷元8。在這條路線中，關(guān)鍵步驟是在D環(huán)上引入反式的雙羥基，為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，F(xiàn)uch 小組一開(kāi)始希望對(duì)4或5的C-16～17雙鍵進(jìn)行環(huán)氧化，進(jìn)而堿性開(kāi)環(huán)來(lái)達(dá)到，但經(jīng)過(guò)各種嘗試，三元環(huán)氧均無(wú)法實(shí)現(xiàn)開(kāi)環(huán)，于是選擇了毒性較大且價(jià)格較貴的OsO4進(jìn)行雙羥化氧化，顯然這不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖2 合成步驟

二、Yu和Hui對(duì)OSW-1的合成[5a，5b]

1999年，Yu和Hui 首次報(bào)道了OSW-1 的成功全合成。合成路線中，去氫表雄酮也被選作起始原料。在合成苷元的過(guò)程中，他們基本上采取了類似于Fuch的合成策略，經(jīng)過(guò)12個(gè)線性步驟，以10%的總產(chǎn)率合成了被保護(hù)的苷元8。接著又以D-木糖和L-阿拉伯糖為原料，經(jīng)過(guò)多步修飾及最后的連接合成出了糖苷元18。最終兩個(gè)片斷在TMSOTf下成功連接，而隨后用一種高效的去保護(hù)基試劑Pd(MeCN)Cl2，通過(guò)一鍋反應(yīng)實(shí)現(xiàn)脫除所有的保護(hù)基得到目標(biāo)化合物OSW-1。整條全合成路線共有27個(gè)操作步驟，總產(chǎn)率為僅有6%。由于該路線較長(zhǎng)，總產(chǎn)率低，無(wú)工業(yè)化應(yīng)用前景。

圖3 合成步驟

三、Yu和Jin的合成策略[6]

2001至2002年，Yu和Jin連續(xù)報(bào)道了對(duì)OSW-1的合成工作。在甾體苷元部分，雖然也使用了去氫表雄酮作為原料，但合成中的一些關(guān)鍵步驟卻與前人的合成不同。如C-16羥基通過(guò)利用SeO2/t-BuOOH體系進(jìn)行烯丙基氧化得到，從而避免了昂貴且劇毒的OsO4的使用；又如通過(guò)烷氧烯基銅鋰試劑進(jìn)行1，4-加成實(shí)現(xiàn)邊鏈的引入。而糖苷元部分，雖然D-木糖和L-阿拉伯糖也被選作原料，但作者成功開(kāi)發(fā)了與前人不同的方法合成了糖苷元17?？傊?，這條路線通過(guò)10個(gè)線性步驟以28%的總產(chǎn)率成功實(shí)現(xiàn)了OSW-1的合成。該路線較之前的幾條路線在工業(yè)上具有相當(dāng)可行性，但仍有待改善。特別是21到22 步驟需要進(jìn)一步優(yōu)化。

圖4 合成步驟

四、Morzycki的合成策略[7]

從2000年起，Morzycki小組連續(xù)幾年發(fā)表多篇論文探索了OSW-1的合成，最終他們開(kāi)發(fā)了一條新的合成甾體苷元的路線，也為OSW-1類似物的合成提供了一條相當(dāng)簡(jiǎn)便的途徑。Morzycki小組仍然以去氫表雄酮為原料，首先通過(guò)C-3 羥基與C5～6 雙鍵作用形成環(huán)丙烷化合物33起到對(duì)它們保護(hù)的作用，隨后Wittig反應(yīng)及在強(qiáng)堿下雙鍵轉(zhuǎn)移得到中間體35，接著在C16～17雙鍵環(huán)氧化后，作者成功地探索出了在LiOH/H2O2條件下環(huán)氧丙烷通過(guò)分子內(nèi)方式實(shí)現(xiàn)開(kāi)環(huán)，從而大大簡(jiǎn)化了以往合成中C-16羥基正確構(gòu)型繁瑣的引入。以中間體37為原料，與不同的烷基鋰試劑反應(yīng)可實(shí)現(xiàn)多種OSW-1類似物甾體苷元的合成。隨后作者通過(guò)簡(jiǎn)單的幾步在C-16羥基上引入糖基部分并最終合成了OSW-1。該路線通過(guò)9個(gè)線性步驟，以5%的總產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了OSW-1的合成。這條路線雖然產(chǎn)率較低，但步驟相對(duì)較短，而且所用試劑較為常規(guī)，具有一定的應(yīng)用前景。

圖5 合成步驟

五、Tian的合成策略

2003年，田偉生小組[8]也報(bào)道了一條OSW-1甾體苷元的合成途徑。合成路線優(yōu)勢(shì)在于使用了價(jià)格非常便宜的薯蕷皂苷為原料，而不是以往合成中所用的去氫表雄酮，而后者正是通過(guò)降解前者所得，從而他們的路線體現(xiàn)了原子經(jīng)濟(jì)性的原則。最終他們以13個(gè)線性步驟及9.5%的總產(chǎn)率合成出了保護(hù)的甾體苷元。在這條合成路線中，關(guān)鍵步驟是E/F環(huán)的開(kāi)環(huán)。另外一個(gè)關(guān)鍵步驟為46到47的轉(zhuǎn)化，由于低的轉(zhuǎn)化率阻礙了此種策略的應(yīng)用。2007年[9]，該小組又用類似的方式成功合成出了5(6)-2氫OSW-1，發(fā)現(xiàn)此化合物在對(duì)三種腫瘤細(xì)胞的作用檢測(cè)中，其活性比OSW-1 強(qiáng)。

圖6 合成步驟

六、Yu的合成策略[10]

2005年，俞標(biāo)小組報(bào)道了一種不同的甾體苷元合成途徑。該路線的特色是通過(guò)Aldol縮合開(kāi)發(fā)了一種新穎而有效C-16及C-17雙羥基C-22酮基甾體骨架的合成途徑，此途徑可以簡(jiǎn)便地合成出大量的C-22酯邊鏈的OSW-1甾體苷元類似物。最終以14個(gè)線性步驟和7%的總產(chǎn)率合成出了OSW-1。另外作者還發(fā)現(xiàn)C-23氧代OSW-1類似物具有與OSW-1相同的活性。

圖7 合成步驟

除了以上幾個(gè)小組報(bào)道有關(guān)OSW-1的合成外，近年還有Guo小組[11]及Jin小組[12]和Tsubuki小組[13]也報(bào)道了他們的合成工作，但他們的合成路線與以往具有很強(qiáng)的相似性，因此這里不再詳述。

總之，相比國(guó)內(nèi)外所有科研小組有關(guān)OSW-1的合成工作，可以得出以下結(jié)論：首先由Jin 和Yu共同設(shè)計(jì)的合成路線相比是最好的，其通過(guò)10個(gè)線性操作以28%的總收率完成OSW-1的合成。其次Yu提出的路線為合成含有C-22酯邊鏈的OSW-1甾體苷元提供了一條簡(jiǎn)便的途徑。再其次由Hui和Yu開(kāi)發(fā)的糖苷元的合成是比較簡(jiǎn)潔的。最后Tian通過(guò)使用保留骨架的薯蕷皂苷元作為原料來(lái)合成OSW-1的嘗試是值得進(jìn)一步研究的。

[1]Kubo，S.；Mimaki，Y.；Terao，M.；Sashida，Y.；Nikaido，T.；Ohmoto，T.Phytochemistry，1992，31，3969.

[2]Mimaki，Y.；Kuroda，M.；Kameyama，A.；Sashida，Y.；Hirano，T.；Oka，K.；Maekawa，R.；Wada，T.；Sugita，K.；Beutler，J.A.Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，633-636.

[3]Zhou，y.；Carcia-Prieto，C.；Xu，R.H.；Lou，C.G.；Jin，Z.D.；Huang，P.J Natl Cancer Inst 2005；97：1781-5.

[4]Guo，C.X.；Fuchs，P.L.Tetrahedron Lett.1998，39(10)，1099-1102.

[5]a>Deng，S.J.；Yu，B.；Lou，Y.；Hui，Y.Z.J.Org.Chem.1999，64(1)，202-208；b>Patent：faming zhuanli gongkai shuomingshu CN1844138.

[6]a>Yu，W.S.；Jin，Z.D.J.Am.Chem.Soc.2002，124，6576-6583；b>Yu，W.S.；Jin，Z.D.J.Am.Chem.Soc.2001，123，3369-3370；c>Patent：Appl.No.60/310，709.

[7]a>Morzycki，J.W.；Wojtkielesicz，A.Wolczynski，S.Bioorg.Med.Chem.lett.2004，14，3323-3326；b>Morzycki，J.W.；Wojtkielesicz，A.Carbohydrate Research 2002，337，1269-1274；c>Morzycki，J.W.；Gryszkiewicz，A.Jastrzebska，I.Tetrahedron 2001，57，2185-2193；d>Morzycki，J.W.；Gryszkiewicz，A.Jastrzebska，I.Tetrahedron Letters 2000，41，3751-3754.

[8]a>Xu，Q.H.；Peng，X.W.；Tian，W.S.Tetrahedron Lett.2003，44，9375-9377；b>Patent：faming zhuanli shengqing gongkai shuomingshu CN1416875.

[9]Chen，L.J.；Xu，Q.H.；Huang，H.；Lin，J.R.；Tian，W.S.Tetrahedron lett.2007，48，3475-3477.

[10]a>Shi，B.F.；Tang，P.P.；Hu，X.Y.；Liu，J.O.；Yu，B.J.Org.Chem.2005，70，10354-10367；b>Shi，B.F.；Wu，H.；Yu，B.；Wu，J.R.Angew.Chem.2004，116，4424-4427；c>Patent：WO2005082924.

[11]Xue，J.；Liu，P.；Pan，Y.B.；Guo，Z.W.J.Org.Chem.2008，73，157-161.

[12]Kang，Y.；Lou，C.G.；Ahned，K.B.R.；Huang，P.；Jin，Z.D.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19，5166.

[13]Tsubuki，M.；Matsuo，S.；Honda，T.Tetrahedron Lett.2008，49，229.