黃燕 黃從新

武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北武漢430060

黃燕 黃從新▲

武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北武漢430060

目的比較地爾硫與西地蘭兩種藥物對(duì)房顫心室率控制的有效性和安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CENTRAL、EMbase、MEDLINE、CBMdisc、CNKI、CBM和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，查找所有比較地爾硫與西地蘭控制房顫心室率的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2014年2月10日。同時(shí)手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。按納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行RCT的篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析，并采用GRADE系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果共納入8個(gè)研究，共474例患者。Meta分析結(jié)果顯示：①在有效性方面：與西地蘭相比，地爾硫控制房顫心室率總有效率較高[RR=1.27，95%CI（1.14，1.41），P＜0.0001]；房顫心室率下降幅度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.06，95%CI（-0.44，2.56），P=0.17＞0.05]；平均起效時(shí)間較短[SMD=-4.54，95% CI（-6.77，-2.30），P＜0.0001]；復(fù)律率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.28，95%CI（0.37，4.42），P=0.69＞0.05]。②在安全性方面：地爾硫組與西地蘭組發(fā)生低血壓率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.81，95%CI（0.98，14.74），P=0.05]?；谙到y(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果，采用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量，結(jié)果顯示，證據(jù)水平均為中級(jí)。結(jié)論地爾硫與西地蘭相比，有效性更高，安全性與西地蘭無(wú)差別，但因原始研究的質(zhì)量均不高，需要更多高質(zhì)量、大樣本的RCT進(jìn)一步論證。

心房顫動(dòng)；心室率；地爾硫卓；西地蘭；Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上最常見(jiàn)的心律失常，給社會(huì)生活帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[1-2]。其發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而顯著升高，隨著我國(guó)人口的老齡化，房顫的發(fā)病率正逐年增加。房顫及其引起的心衰、血栓等并發(fā)癥日益威脅著人們的健康，使得患者死亡率在成倍增高。研究[3-4]表明當(dāng)房顫患者竇性心律不能維持或使用藥物危險(xiǎn)性大時(shí)，治療的目的已不再是維持竇性心律，而是適當(dāng)控制心室率，以減少血流動(dòng)力學(xué)改變及栓塞危險(xiǎn)性。臨床上多用西地蘭來(lái)控制房顫心室率，但當(dāng)心臟正常收縮，交感神經(jīng)在高興奮狀態(tài)時(shí)，西地蘭的效果并不理想。故對(duì)此類(lèi)患者，尋找效果更好的藥物來(lái)控制房顫快速心室率，顯得尤為重要[5-8]。近些年許多國(guó)家包括我國(guó)開(kāi)始采用靜脈注射地爾硫治療房顫快速心室率且療效肯定[9]。選擇何種藥物才能有效控制房顫快速心室率已成為眼前亟待解決的問(wèn)題。目前，地爾硫和西地蘭比較治療的文獻(xiàn)較多，結(jié)論各異，且由于大多單個(gè)研究樣本量存在局限，對(duì)地爾硫卓的優(yōu)缺點(diǎn)缺乏客觀(guān)評(píng)價(jià)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法，并結(jié)合GRADE系統(tǒng)對(duì)當(dāng)前公開(kāi)發(fā)表的地爾硫與西地蘭比較治療的原始研究進(jìn)行客觀(guān)評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

1.1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)選擇計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CENTRAL、EMbase、MEDLINE、CBMdisc、CNKI、CBM和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，查找所有比較地爾硫與西地蘭控制房顫心室率的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2014年2月。同時(shí)手檢納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。如果試驗(yàn)報(bào)告不詳或資料缺乏，通過(guò)信件與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取，以盡量增加納入文獻(xiàn)資料。

1.1.2 檢索詞選擇英文為“atrial fibrillation”、“control of ventricular rate”、“Diltiazem”、“Cedilanid”，中文為“心房顫動(dòng)”、“心室率控制”、“地爾硫”、“西地蘭”及相應(yīng)的不同表達(dá)方式作為檢索詞，運(yùn)用邏輯符、通配符和范圍運(yùn)算符等制訂檢索式。根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整，所有檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2 研究對(duì)象納入各種心臟病所致房顫，心室率＞120次/min，持續(xù)＞60 min的患者。排除病竇綜合征、二度以上房室傳導(dǎo)阻滯、預(yù)激綜合征、新近發(fā)生的完全性束支傳導(dǎo)阻滯、妊娠及哺乳期女性、心功能Ⅳ級(jí)、嚴(yán)重低血壓及急性心?；颊?。

1.2.4 測(cè)量指標(biāo)①有效性指標(biāo)：控制房顫快速心率總有效率（%）、心室率下降幅度（次/min）、平均起效時(shí)間（min）、發(fā)生復(fù)律例數(shù)（例）；②安全性指標(biāo)：發(fā)生低血壓及其他并發(fā)癥例數(shù)（例）。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①只有摘要而缺乏全文且聯(lián)系作者未回復(fù)者；②重要資料報(bào)告不全且聯(lián)系作者未回復(fù)者；③同一機(jī)構(gòu)的2個(gè)研究報(bào)道了相似的研究對(duì)象及相同的目標(biāo)結(jié)果時(shí)，納入質(zhì)量更好或信息更全面的報(bào)道。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估本系統(tǒng)評(píng)價(jià)按照根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[10]評(píng)估納入的RCT。

1.3.2 證據(jù)質(zhì)量和推薦等級(jí)基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果，應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量[11]，并用GRADEpro軟件對(duì)證據(jù)等級(jí)進(jìn)行編輯、分析和制圖。

1.4 資料提取

閱讀全文并提取資料，內(nèi)容包括樣本量和樣本入選標(biāo)準(zhǔn)，抽樣方法、過(guò)程，分組方法、過(guò)程，研究對(duì)象的基礎(chǔ)情況，干預(yù)措施，試驗(yàn)條件，測(cè)量的指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。若資料缺乏，通過(guò)郵件或電話(huà)與作者進(jìn)行聯(lián)系并補(bǔ)充。若研究含有多組RCT時(shí)，將與本文有關(guān)的對(duì)照組與試驗(yàn)組提取出來(lái)。若納入的研究間數(shù)據(jù)單位不同，則換算成相同單位。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行。首先通過(guò)χ2檢驗(yàn)和P檢驗(yàn)對(duì)同類(lèi)研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，若P≥0.1，I2≤50%，說(shuō)明研究間存在異質(zhì)性的可能性小，使用同定效應(yīng)模型；若P＜0.1，I2＞50%，說(shuō)明研究間具有異質(zhì)性，則對(duì)其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析，根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析（如亞組只有一項(xiàng)研究仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計(jì)量），必要時(shí)采用敏感性分析來(lái)分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，若異質(zhì)性過(guò)大并不能判斷其來(lái)源則放棄Meta分析改為描述性分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為分析統(tǒng)計(jì)量，對(duì)連續(xù)性資料，如使用測(cè)量工具相同，則采用加權(quán)均數(shù)差（MD）進(jìn)行分析；若對(duì)相同變量使用不同測(cè)量工具，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析。所有分析均計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。若臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)不足，只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入RCT的一般情況及基線(xiàn)特征

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)45篇，其中英文6篇，中文39篇。經(jīng)閱讀文題和（或）摘要及全文后，剔除明顯不符合納人標(biāo)準(zhǔn)的、重復(fù)發(fā)表、交叉的文獻(xiàn)37篇，最終納入8篇合格文獻(xiàn)，共474例受試者。將各文獻(xiàn)中患者的年齡、男女比例、用藥前平均心率、用藥前平均收縮壓、基礎(chǔ)疾病進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入研究的一般情況及基線(xiàn)特征詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究一般情況（x±s）

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。納入的8個(gè)研究的基線(xiàn)均有可比性，但都有不同程度偏倚。納入的研究均提到“隨機(jī)”，但均未詳細(xì)描述。所有納入的研究都未說(shuō)明盲法以及分配方案的隱藏情況。所有研究均完整報(bào)道了研究結(jié)果，均無(wú)選擇性報(bào)道結(jié)果。就每項(xiàng)研究而言，涂紹桂等[19]的研究為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖1 地爾硫組與西地蘭組控制房顫心室率的總有效率比較的Meta分析

8個(gè)研究[12-19]比較了房顫心室率下降幅度（次/min）。研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=93%），探討其來(lái)源可能為用藥劑量和用藥方法的不同所致，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.06，95%CI（-0.44，2.56），P=0.17＞0.05]，不能認(rèn)為地爾硫組心室率下降幅度大于西地蘭組。敏感性分析顯示，分別剔除介曙光等[14]和楊海濤[13]的研究后，合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，森林圖結(jié)果方向發(fā)生改變。見(jiàn)圖2。

圖2 地爾硫組與西地蘭組心室率下降幅度比較的Meta分析

5個(gè)研究[12,15-16,18-19]比較了控制房顫心室率平均起效時(shí)間（min）。研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2= 96%），探討其來(lái)源可能為用藥劑量和用藥方法的不同所致，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-4.54，95%CI（-6.77，-2.30），P＜0.0001]，地爾硫組控制房顫心室率平均起效時(shí)間早于西地蘭組。敏感性分析發(fā)現(xiàn)分別剔除5項(xiàng)研究，合并效應(yīng)量仍都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且森林圖結(jié)果方向均未發(fā)生改變。見(jiàn)圖3。

圖3 地爾硫組與西地蘭組控制心室率平均起效時(shí)間比較的Meta分析

3個(gè)研究[12,15,19]比較了地爾硫組與西地蘭組發(fā)生復(fù)律的例數(shù)（例）。研究間同質(zhì)性好（P=0.97，I2= 0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.28，95%CI（0.37，4.42），P= 0.69＞0.05]，地爾硫組與西地蘭組的復(fù)律率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

圖4 地爾硫組與西地蘭組發(fā)生復(fù)律率比較的Meta分析

圖5 地爾硫組與西地蘭組發(fā)生低血壓及其他并發(fā)癥比例比較的Meta分析

2.4 GRADE證據(jù)質(zhì)量

本研究有5個(gè)結(jié)局指標(biāo)，分別為4個(gè)有效性指標(biāo)：控制房顫心室率的總有效率（%），心室率下降幅度（次/min），控制房顫心室率平均起效時(shí)間（min），房顫復(fù)律率（%）；1個(gè)安全性指標(biāo)：低血壓及其他并發(fā)癥發(fā)生率（%）。每個(gè)結(jié)局GRADE系統(tǒng)證據(jù)級(jí)別原因見(jiàn)表2。

3 討論

3.1 有效性分析

3.2 安全性分析

表2 結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量

3.3 本研究的局限性

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚存在如下不足，有待完善：①?lài)?guó)內(nèi)的研究證據(jù)等級(jí)不高，需要更多標(biāo)準(zhǔn)化、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。②部分研究的測(cè)量指標(biāo)存有發(fā)表偏倚，無(wú)法獲取部分灰色文獻(xiàn)，且受納入的研究的信息限制，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)只能對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，所以可能存在潛在的發(fā)表偏倚。③語(yǔ)種、地域等的影響，本檢索雖查閱了國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，但檢索后納入的文獻(xiàn)全為中文。

3.4 GRADE證據(jù)質(zhì)量及推薦等級(jí)

按照GRADE方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，以上5項(xiàng)結(jié)果均屬于中等級(jí)證據(jù)，原因?yàn)椋孩匐[藏和盲法、隨機(jī)分配方案缺失，故存在研究局限性；②部分結(jié)果存在發(fā)表偏倚；③應(yīng)用的群體均為國(guó)內(nèi)，影響了結(jié)論的外推性；④各研究間同質(zhì)性較好；⑤所有研究均完整報(bào)道了研究結(jié)果，均無(wú)選擇性報(bào)道結(jié)果。故推薦級(jí)別為“B”。

3.5 總結(jié)

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Meta-analysis of Diltiazem and Cedilanid for the control of rapid ventricular rate in atrial fibrillation

HUANG YanHUANG Congxin▲
Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan430060,China

Objective To evaluate the efficacy and safety of Diltiazem and Cedilanid for the control of rapid ventricular rate in atrial fibrillation.Methods Such databases as PubMed,CENTRAL,EMbase,MEDLINE,CBMdisc,CNKI,CBM and Wanfang were searched from their establishment to February 2014 for collecting the randomized controlled trials (RCTs)about Diltiazem vs Cedilanid for the control of rapid ventricular rate in atrial fibrillation.And the references of those RCTs were also researched by hand.After study selection,assessment and date extraction,Meta-analysis were performed by using the RevMan 5.2 software.The level of evidences were assessed by using the GRADE system.Results 8 studies involving 474 patients were included.The results of Meta-analysis showed that:①efficacy indicator: compared with Cedilanid,Diltiazem had a higher effective rate[RR=1.27,95%CI(1.14,1.41),P＜0.0001],a shorter onset time[SMD=-4.54,95%CI(-6.77,-2.30),P＜0.0001],but there was no significant difference between the two groups in the fall range of ventricular rate[SMD=1.06,95%CI(-0.44,2.56),P=0.17＞0.05]and cardioversion rate [RR=1.28,95%CI(0.37,4.42),P=0.69＞0.05].②safety indicator:there was no significant difference between the two groups in occurring hypotension[RR=3.81,95%CI(0.98,14.74),P=0.05].Based on GRADE system,all the evidences were not at a high level.Conclusion Compared with Cedilanid,Diltiazem has a higher effectiveness,and has no significant difference from Cedilanid in safety.For the poor quality of the original studies,more high-quality,largesample studies are needed.

Atrial fibrillation;Ventricular rate;Diltiazem;Cedilanid;Meta-analysis;Systemic review;Randomized controlled trials

R541.75

A

1673-7210（2014）09（a）-0086-05

2014-04-25本文編輯：張瑜杰）

▲通訊作者