楊錠洪 孟凡軍 林長裕

廣東省普寧市人民醫(yī)院，廣東普寧515300

奈達鉑聯(lián)合多西他賽治療非小細胞肺癌的臨床效果及其安全性評價

楊錠洪 孟凡軍 林長裕

廣東省普寧市人民醫(yī)院，廣東普寧515300

目的探討奈達鉑聯(lián)合多西他賽治療非小細胞肺癌的臨床效果，并評價其安全性。方法選取2011年5月～2014年1月在普寧市人民醫(yī)院經(jīng)CT和病理診斷證實為晚期非小細胞肺癌患者94例，將其隨機分為觀察組和對照組，每組47例。觀察組采用奈達鉑聯(lián)合多西他賽治療，對照組采用國產(chǎn)順鉑聯(lián)合紫杉醇治療。結(jié)果94例患者均可評價療效，共完成320個周期，平均（3.4±0.4）個。與對照組相比，觀察組患者CR例數(shù)較多，PD例數(shù)較少，有效率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.859，P=0.049；χ2=5.650，P=0.017；χ2=4.609，P=0.032）。觀察組惡心嘔吐（40.43%）、白細胞減少（72.34%）、血小板減少（36.17%）、脫發(fā)（65.96%）、乏力（70.21%）、感覺異常（42.55%）等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。與對照組相比，觀察組患者食欲不振發(fā)生率較低，白細胞減少發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.892，P=0.005；χ2=4.502，P=0.034）。結(jié)論奈達鉑聯(lián)合多西他賽治療非小細胞肺癌臨床效果較好，胃腸道反應(yīng)較輕，但骨髓抑制較明顯，總體上不良反應(yīng)輕，患者容易耐受。

奈達鉑；多西他賽；非小細胞肺癌；臨床療效；安全性

肺癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率和病死率有逐年上升的趨勢[1]。肺癌可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌約占全部肺癌的85%[2]。大部分非小細胞肺癌患者被診斷時TNM分期已經(jīng)為Ⅲ期或Ⅳ期，基本錯過了手術(shù)治療的機會，而化療則成為其主要治療措施。由于以往化療方案出現(xiàn)了較嚴(yán)重的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥性，目前臨床上治療晚期非小細胞肺癌一線方案主要為鉑類聯(lián)合第三代新藥[3]。本研究探討奈達鉑聯(lián)合多西他賽治療非小細胞肺癌的臨床效果，并評價其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年5月～2014年1月在廣東省普寧市人民醫(yī)院經(jīng)CT和病理診斷證實為晚期非小細胞肺癌患者94例，將其隨機分為觀察組和對照組，每組患者47例。觀察組男31例，女16例，年齡35～69歲，平均（49.3±10.6）歲；對照組男28例，女19例，年齡33～68歲，平均（48.8±11.2）歲。TNM分期中ⅢA期患者48例，ⅢB期患者25例，Ⅳ期患者21例；病理學(xué)分型中鱗癌56例，腺癌28例，腺鱗癌6例，大細胞癌4例。所有患者均為初次治療。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)過組織學(xué)或者細胞學(xué)證實為非小細胞肺癌患者；②TNM分期為ⅢA、ⅢB或Ⅳ期患者；③患者至少有3個月以上的生存期；④有可測量的病灶；⑤KPS評分大于60分；⑥患者和家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在化療禁忌證；②對鉑類藥物過敏；③存在骨髓功能障礙；④有嚴(yán)重的肝腎功能障礙或心電圖異常。

1.3 治療方法

觀察組采用奈達鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，商品名為奧先達）聯(lián)合多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，商品名為艾素）治療，其中奈達鉑在每個周期的第1天給予100mg/m2，每個周期為28 d，給予患者3～5個周期的治療；多西他賽在每周第1天給予35mg/m2，患者連續(xù)用藥3周后休息1周，4周為1個周期，給予患者3～5個周期的治療。對照組采用國產(chǎn)順鉑聯(lián)合紫杉醇治療，其中每個周期第1天給予國產(chǎn)順鉑100mg/m2，每個周期第2天給予紫杉醇150mg/m2，4周為1個周期，給予患者3～5個周期的治療。在每個周期化療之前預(yù)防性使用5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊防止嘔吐，在每個周期化療之前和化療當(dāng)天使用糖皮質(zhì)激素地塞米松8 mg。在每個周期前后進行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查，若化療后出現(xiàn)中重度白細胞減少則給予粒細胞集落刺激因子治療，若出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少或貧血患者及時補充白介素-2或者輸成分血。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效根據(jù)世界衛(wèi)生組織對實體瘤近期療效評定標(biāo)準(zhǔn)[4]分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定（steady，SD）與進展（progress，PD）。有效率為CR+PR。不良反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織對抗癌藥物出現(xiàn)的急性和亞急性臨床表現(xiàn)及標(biāo)準(zhǔn)[5]分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

94例非小細胞肺癌患者均可評價療效，所有患者總共完成320個周期，平均（3.4±0.4）個。與對照組相比，觀察組患者CR例數(shù)較多，PD例數(shù)較少，有效率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組PR、SD例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組療效比較（例）

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組中惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少、脫發(fā)、乏力、感覺異常等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，其他不良反應(yīng)發(fā)生率較低且以輕度為主；對照組中惡心嘔吐、食欲不振、白細胞減少、脫發(fā)、乏力、感覺異常等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，其他不良反應(yīng)發(fā)生率較低且以輕度為主。與對照組相比，觀察組患者食欲不振發(fā)生率較低，白細胞減少發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其余不良反應(yīng)在兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

3 討論

大部分非小細胞肺癌患者被確診時TNM分期已經(jīng)為Ⅲ期或Ⅳ期，已經(jīng)錯失了手術(shù)切除治療的時機，全身化療成為晚期非小細胞肺癌患者治療的主要措施。顧琳萍等[1]研究表明，全身化療不僅使晚期非小細胞肺癌患者臨床癥狀得到明顯改善，使患者生活質(zhì)量得到提高，更能使患者的生存期得到延長。目前臨床上治療非小細胞肺癌的首選鉑類藥物是順鉑，本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用順鉑的對照組患者惡心嘔吐、食欲不振等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)與腎臟損害發(fā)生率較高，與夏向紅[6]的研究結(jié)果相符。Naito等[7]發(fā)現(xiàn)順鉑還會引起患者出現(xiàn)嚴(yán)重的聽力障礙和一定的神經(jīng)毒性，但本研究中并未發(fā)現(xiàn)，其可能與本研究中例數(shù)較少和化療周期較短有關(guān)。由于這些不良反應(yīng)導(dǎo)致患者依從性差，化療往往難以按計劃方案完成，大大限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此，治療晚期非小細胞肺癌成功的核心是要讓患者能接受相當(dāng)?shù)幕煆姸?。奈達鉑屬于第二代鉑類抗癌藥物，其有著抗癌譜廣泛和毒性譜與順鉑有較大差別等特點[8]，在臨床上得到了重視。臨床前動物實驗表明[9]，奈達鉑不僅對實體瘤有較好的治療效果，而且毒性也比其他鉑類輕。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用奈達鉑的觀察組患者白細胞減少、血小板減少等骨髓抑制發(fā)生率較高，而其他不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)較對照組輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），患者表現(xiàn)出較好的耐受性，使全身化療計劃方案能按計劃完成。

表3 兩組不良反應(yīng)比較（例）

作為最新的國產(chǎn)鉑類藥物，奈達鉑有著與順鉑類似的作用機制[10]。奈達鉑主要在腫瘤細胞內(nèi)通過抑制DNA的復(fù)制起作用，當(dāng)奈達鉑進入腫瘤細胞后，金屬鉑與配基甘醇酸酯上的醇性氧之間發(fā)生鍵的斷裂，使金屬鉑與水發(fā)生結(jié)合生成了活性物質(zhì)或者水合物等離子型化合物。配基甘醇酸酯發(fā)生斷裂后結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定，被釋放后也會形成各種離子型化合物，這些離子化合物通過結(jié)合DNA分子來抑制DNA的復(fù)制，最終使腫瘤細胞的生長受到抑制，發(fā)揮抗腫瘤的活性。多西他賽也是一種新型半合成抗腫瘤藥物，屬于紫杉烷類，通過作用在細胞分裂M期來發(fā)揮抗腫瘤活性，是細胞周期依賴性藥物[11]。多西他賽能使腫瘤細胞內(nèi)微管趨于穩(wěn)定，難以解聚釋放，導(dǎo)致細胞內(nèi)小管數(shù)量明顯減少。除此之外，多西他賽還能對微管的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)進行破壞，通過這兩方面來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組患者完全緩解例數(shù)較多，進展例數(shù)較少，有效率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。奈達鉑聯(lián)合多西他賽組治療晚期非小細胞肺癌患者效果更佳，其原因是奈達鉑和多西他賽在藥理學(xué)作用機制上可以發(fā)揮協(xié)同作用，其中奈達鉑抑制DNA復(fù)制，而多西他賽能誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生凋亡和抑制微管解聚。柳寶等[12]研究表明，多西他賽能有效誘導(dǎo)Bcl-2發(fā)生磷酸化，而Bcl-2發(fā)生磷酸化后Bcl-2蛋白失去了抑制凋亡的作用。腫瘤細胞發(fā)生Bcl-2過度磷酸化后，腫瘤細胞發(fā)生有效凋亡[13]。除了聯(lián)合用藥外，單用奈達鉑時療效也優(yōu)于順鉑，甚至當(dāng)患者對順鉑出現(xiàn)耐藥時應(yīng)用奈達鉑仍然有效[14-18]。

綜上所述，奈達鉑聯(lián)合多西他賽可以作為臨床上治療晚期非小細胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)輕，患者易于耐受。但應(yīng)用奈達鉑時應(yīng)注意其骨髓抑制的發(fā)生率較高，應(yīng)及時給予粒細胞集落刺激因子治療。由于本研究例數(shù)較少，且評定臨床療效的時間較短，奈達鉑聯(lián)合多西他賽對晚期非小細胞肺癌患者的遠期療效和更多不良反應(yīng)有待進一步研究。

[1]顧琳萍，沈盛萍，陳智偉.多西他賽聯(lián)合奈達鉑與多西他賽單藥二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].中華腫瘤雜志，2010，32（12）：939-942.

[2]Teramoto K，Asada Y，Ozaki Y，et al.A phaseⅡstudy of docetaxel plus nedaplatin in patientswith metastatic nonsmall-cell lung cancer[J].Cancer Chemotherapy and Phar-macology，2012，70（4）：531-537.

[3]邵江河.奈達鉑或順鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌[J].中國新藥雜志，2010，（7）：599-601.

[4]Kajiura S，Hosokawa A，Yoshita H，et al.PhaseⅠstudy of Docetaxel plus Nedaplatin in patientswithmetastatic or recurrent esophageal squamous cell carcinoma after Cisplatin plus 5-Fluorouracil treatment[J].American Journal of Clinical Oncology，2013，（2）：19-20.

[5]Sugiyama T，Hirose T，Nakashima M，et al.Evaluation of the efficacy and safety of the combination of gemcitabine and nedaplatin for elderly patients with advanced nonsmall-cell lung cancer[J].Oncology，2011，81（3-4）：273-280.

[6]夏向紅.奈達鉑聯(lián)合多西他賽治療老年晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2013，（6）：627-629.

[7]Naito Y，Kubota K，Ohmatsu H，et al.PhaseⅡstudy of nedaplatin and docetaxel in patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung[J].Annals of Oncology，2011，22（11）：2471-2475.

[8]楊杰.多西他賽聯(lián)合奈達鉑治療晚期非小細胞肺癌58例分析[J].中國誤診學(xué)雜志，2011，11（27）：6715-6716.

[9]Oshita F，OheM，Honda T，etal.PhaseⅡstudyofnedaplatin and irinotecanwith concurrent thoracic radiotherapy in patientswith locally advanced non-small-cell lung cancer[J]. British Journal of Cancer，2010，103（9）：1325-1330.

[10]Takimoto T，Nakabori T，Osa A，et al.Tubular nephrotoxicity induced by docetaxel in non-small-cell lung cancer patients[J].International Journal of Clinical Oncology，2012，17（4）：395-398.

[11]黃漢生，楊蘭平.多西他賽聯(lián)合奈達鉑治療晚期非小細胞肺癌療效觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2012，19（12）：1773-1774.

[12]柳寶，陳公琰.替吉奧與多西他賽分別聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2013，（7）：734-736.

[13]Xue C，Hu Z，JiangW，etal.National survey of themedical treatment status for non-small cell lung cancer（NSCLC）in China[J].Lung Cancer，2012，77（2）：371-375.

[14]Lin Q，Meng FJ，Liu Y，etal.PhaseⅡtrialof capecitabine combined with docetaxel in previously treated patients with non-small cell lung cancer：a randomized controlled study[J].Oncology Letters，2012，3（4）：761-766.

[15]尹志永，王興波，陳麗娜，等.金屬蛋白酶、表皮生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子在非小細胞肺癌中的表達及臨床意義[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，10（29）：10-13.

[16]羅湘玉，鄭雪松，羅衛(wèi)民，等.非小細胞肺癌中RECK和MMP-9的表達及其臨床意義[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（12）：46-48.

[17]王曉麗，劉曉文.培美曲塞聯(lián)合奈達鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（3）：29-30.

[18]陳榮輝，彭玉龍，鄧惠君，等.含鉑類化療方案治療晚期非小細胞肺癌近期療效分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（10）：113.

Clinical efficacy of Nedap latin com bined w ith Docetaxel for non sm allcell lung cancer and evaluation of safety

YANGDinghong MENG Fanjun LIN Changyu
Puning People's Hospital,Guangdong Province,Puning 515300,China

Ob jective To explore clinical efficacy of Nedaplatin combined with Docetaxel for non small-cell lung cancer and evaluation of safety.M ethods 94 patients with advanced non small-cell lung cancer which were confirmed by CT and pathological diagnosis from May 2011 to January 2014 of Puning People's Hospital were randomly divided into the observation group and the control group and every group had 47 patients.Patients in the observation group were treated by Nedaplatin combined with Docetaxel,while patients in the control group were treated by homemade Cisplatinum combined with Paclitaxel.Results 94 patientswere evaluated clinical efficacy and they completed 320 cycles and mean cycleswere(3.4±0.4).Compared with the control group,the observation group hadmore CR patients,less PD patients and higher effective percentage.The differenceswere statistically significant(χ2=3.859,P=0.049;χ2=5.650,P= 0.017;χ2=4.609,P=0.032).Incidence of nausea and vomiting(40.43%),aleucocytosis(72.34%),lipsotrichia(36.17%), fatigue(65.96%),weak(70.21%),abnormal sensation(42.55%)were high in the observation group.Compared with the control group,incidence of anorexiawere lower while incidence of aleucocytosis were higher,the differenceswere statistically significant(χ2=7.892,P=0.005;χ2=4.502,P=0.034).Conclusion The clinical efficacy of Nedaplatin combined with Docetaxel for non small-cell lung cancer is better and the gastrointestinal reaction is light,but bonemarrow suppression is obvious.The overall adverse reaction is light and patients are easy to tolerate.

Nedaplatin;Docetaxel;Non small-cell lung cancer;Clinical efficacy;Safety

R734.2

A

1673-7210（2014）08（a）-0073-04

2014-03-13本文編輯：張瑜杰）