彭 成

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中藥毒理學新論（二）

彭 成

【專家介紹】彭成，男，博士，成都中醫(yī)藥大學副校長，國家級重點學科中藥學學科帶頭人，中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用部省共建國家重點實驗室培育基地主任。先后負責國家“973”、國家支撐計劃、國家自然科學基金重點項目等20余項；發(fā)表論文230多篇，SCI收錄50余篇，總編著作2套29部，主編學術專著9部；獲國家科技進步二等獎1項（負責人），四川省科技進步一等獎4項（負責人）、四川省教學成果一等獎1項（負責人）。提出中醫(yī)藥動物實驗的技術，創(chuàng)制病證模型，建立《中醫(yī)藥動物實驗方法學》；以道地藥材為研究對象，提出中藥“品質性效用”多維評價方法，組建“西南道地藥材協(xié)同創(chuàng)新中心”，系統(tǒng)研究和開發(fā)道地藥材，主編國家“十二五”重點圖書《中華道地藥材》。在國家973計劃、國家自然科學基金重點項目、國家“十二五”支撐計劃的資助下、國家中醫(yī)藥管理局和國家中國醫(yī)藥出版社的支持下，建立了有毒中藥“毒性物質基礎—毒作用機制—控毒方法體系”的安全性評價模式，主編了新世紀創(chuàng)新教材《中藥毒理學》；作為學科帶頭人，正在建設國家中醫(yī)藥管理局“中藥毒理學”重點學科。

中藥毒性是客觀存在的，但并不意味著任何中藥，在任何情況下都會對人體造成傷害，引起毒性反應。中藥使用后，是否對人體造成傷害，出現(xiàn)毒性反應，以及毒性的大小，主要與藥物的毒性、機體的狀態(tài)和臨床是否合理應用有關[2]。本文在中藥毒性分級、中藥毒性類型、中藥毒性安全性評價論述的基礎上[1]，對中藥毒性的影響因素和臨床合理應用進行了深入論述，以期闡明中藥毒理學的思維原理。

1 藥物因素

藥物因素是影響中藥毒性的首要因素，藥物因素的核心是藥物的質量。中藥的質量主要與中藥的品種、產地、炮制、制劑等相關，對中藥毒性和毒作用產生直接的影響。

1.1 品種

中藥來源廣泛、品種繁多、成分復雜，同一藥名，基源不同，物質基礎有別，藥物的毒性差異明顯。如：白附子載于《名醫(yī)別錄》，列為下品，謂其“生蜀郡，三月采”。 一般認為白附子是天南星科(Araceae)植物獨角蓮Typhonium giganteum Engl．的干燥塊莖，商品名“禹白附”；也有認為白附子為毛茛科植物黃花烏頭Aconitum coreanum (Lév1.) Ralp．的干燥塊根，商品習稱“關白附”。而關白附含有烏頭類雙酯性生物堿，毒性很大。再如：木通原名通草，始載《神農本草經》，列為中品；《藥性論》始稱之為木通?！侗静輬D經》所載通草，包括木通、三葉木通或其變種白木通，《本草品匯精要》以木通為正名，清代《植物名實圖考》提出山木通、小木通、大木通等，為毛茛科木通。馬兜鈴科關木通歷代本草未見其描述，是近代的新興品種。1963年版《中國藥典》同時收錄了木通科木通屬五葉木通、毛茛科鐵線蓮屬川木通和馬兜鈴科馬兜鈴屬關木通，但以后各版藥典則將木通科木通屬五葉木通刪去，僅收錄了川木通和關木通。關木通含馬兜鈴酸和馬兜鈴內酰胺，腎臟毒性明顯，2005年版、2010年版《中國藥典》不再收錄。

1.2 產地

早在《詩經》中就有“山有樞，隰有榆”的記載，《神農本草經》強調“道地”（產地）的重要性，《神農本草經集注》指出60多種中藥材何地、何種土壤生長者良，唐?孫思邈《千金翼方》有“藥出州土”篇，首次把519種藥物按產地分十三道集中論述，強調道地產區(qū)與中藥質量、藥性、效用的直接關系?，F(xiàn)代研究也證明，同一種中藥材，由于產地不同，質量有差異、毒性有區(qū)別。如：吳茱萸為蕓香科（Rutaceae）植物吳茱萸Euodia rutaecarpa (Juss.) Benth.、石虎Euodia rutaecarpa (Juss.) Benth.var.offcinalis (Dode) Huang. 或疏毛吳茱萸Euodia rutaecarpa (Juss.) Benth.var.bodinieri (Dode) Huang.的干燥近成熟果實，始載于《神農本草經》，列為中品，有小毒?！渡褶r本草經》以道地（吳地）命名，陳藏器曰：“茱萸南北皆有，入藥以吳地者為好，所以有吳茱萸之名也”。吳茱萸為多基源、多道地臨床常用中藥，貴州、重慶、四川地區(qū)為吳茱萸藥材生產的最適宜區(qū)，湖南為石虎藥材生產的最適宜區(qū)，貴州為疏毛茱萸生產的最適宜區(qū)。經四川省中醫(yī)藥科學院等單位，對3個基源（吳茱萸、石虎、疏毛吳茱萸）與重慶、貴州、湖南九個產地吳茱萸的急性毒性和肝靶器官毒性研究發(fā)現(xiàn)，吳茱萸3個基源之間無明顯毒性差異，但毒性大小與產地相關，湖南黃雷、涼傘產石虎毒性較小。

1.3 炮制

炮制是中醫(yī)藥獨具特色的加工處理藥材的方法，尤其對毒性中藥的加工應用具有重要意義。經凈選、加熱、水浸或酒、醋、藥汁等輔料處理，使毒性中藥的有效成分易于轉化或溶出，有毒成分明顯減小，達到增效減毒的作用。如大毒中藥附子、川烏、草烏所含烏頭堿，為劇毒成分的雙酯性生物堿，經過蒸煮炮制后，可改變毒性成分的結構，使其雙酯性生物堿水解成為單酯性生物堿或無酯鍵的烏頭原堿，使毒性大大降低[3]。又如，馬錢子所含生物堿，能使人驚厥，甚至因驚厥而死亡，經砂炒后，馬錢子生物堿明顯降低；巴豆所含巴豆油，是峻瀉的毒性成分，經過去油制霜后，降低其毒性成分的含量。再如，斑蝥、紅娘子所含斑蝥素，能刺激粘膜而引起中毒，經加輔料米炒后，可破壞其毒性成分；半夏、白附子、天南星的毒性，經加輔料白礬、生姜制后，能消除或降低。但不依法炮制，也將增加毒性。如雄黃入藥，傳統(tǒng)只需研細或水飛，忌用火煅，火煅后會生成三氧化二砷(As2O3即砒霜)，毒性大大增強，固有“雄黃見火毒如砒”之說。

1.4 制劑

制劑與劑型是影響藥物毒性的重要因素之一，既能降低有毒中藥的毒性，又能增加藥物的毒性。如，細辛為常用中藥，最早載于《神農本草經》，認為無毒，列為上品；《證類本草》、《本草綱目》則認為細辛末使用不可過錢，否則導致通氣悶塞，乃至死亡。在中醫(yī)藥界中逐漸形成了“細辛不過錢，過錢命相連”的古訓。但歷史上使用的細辛包括了細辛屬的多種植物，其主流品種為馬兜鈴科（Aristolochiaceae）植物北細辛Asarum heterotropoides Fr.var. mandshuricum (Maxim.) Kitag.、漢城細辛Asarum sieboldii Miq. var. seoulense Nakai或華細辛Asarum sieboldii Miq.的干燥全草。前二種習稱“遼細辛”或“北細辛”，后者為華細辛。細辛的藥效與毒性，主要與細辛揮發(fā)油相關?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，細辛所有品種均存在甲基丁香酚、黃樟醚，欖香素這三種成分。甲基丁香酚為細辛的有效成分，占揮發(fā)油的60%，起到鎮(zhèn)咳、祛痰、止痛的作用；細辛的毒性成分主要為黃樟醚，是一種致癌物質，有呼吸麻痹作用，可致多種動物呼吸麻痹而死亡。遼細辛所含細辛揮發(fā)油和黃樟醚較華細辛高，毒性也較大；有毒成分黃樟醚較有效成分甲基丁香酚易揮發(fā)，經煎煮30min后，黃樟醚僅有原藥材含量的2%，此濃度已不足產生毒性。故細辛入散劑毒性較大，不可過錢，入煎劑安全。又如，注射劑，特別是靜脈注射劑，注射后，藥物幾乎100%能直接進入全身循環(huán)，所以毒性比口服劑的毒性大。

2 機體因素

有毒中藥必須到達機體的靶部位，并與靶分子相互作用，才可能引起毒性反應。毒性反應的大小、毒性反應量和（或）質的差異，與機體的物種差異、個體差異和機體狀態(tài)有密切關系。

2.1 物種差異

不同動物物種在遺傳物質、解剖形態(tài)、生理功能和生化代謝過程均有差異，相同劑量及接觸條件的有毒中藥作用于不同人群和動物物種，毒性反應有很大的差異。如，人對生物堿的敏感性比動物高100～450倍。同時，沒有一種動物對任何毒物都敏感，但實驗動物中一般總存在對某一種毒物的敏感性與人較接近的種屬。如，嗎啡對狗產生麻醉作用，但引起貓出現(xiàn)劇烈的不安和痙攣，而人的反應與狗相似。苯胺在豬、狗體內轉化為毒性較強的鄰氨基苯酚，在兔體內則生成毒性較低的對氨基苯酚。而苯引起兔的血象改變與人相似，即白細胞減少和造血組織增生過盛。

2.2 個體差異

患者不同個體間存在差異，對有毒中藥的敏感性和耐受性也有所不同。如，《類經》有“人有能勝毒者，有不能勝毒者”的描述，《靈樞》有“胃厚色黑大骨及肥者，皆勝毒；故其瘦而薄胃者，皆不勝毒也”的論述。一般認為，青壯年及高大、肥胖、強壯的人耐毒性強，小孩、老人及矮小、瘦弱的人耐毒性較差；長期接觸有毒中藥的人群，耐毒性較強。如，《金匱要略》在大烏頭煎的服法中提出：“強人服七合，弱人服五合”。又如，在四川栽培附子的地區(qū)，有冬季食用附子的習慣，對附子生物堿的耐受性比一般人強，服用超過常用量的附子亦不出現(xiàn)毒性反應。另外，不同性別、年齡、體質的患者，對藥物的敏感性、耐受性和反應性不同。如雷公藤對生殖系統(tǒng)有損害，可導致男子精子密度下降和活動能力減弱，部分患者性功能減退，女子月經不調、閉經。小兒、老人、妊婦、乳母等特殊人群，較一般人群更易發(fā)生不良反應，用藥時，應從小劑量開始，逐漸加量，并應防止蓄積中毒。

2.3 機體狀態(tài)

機體處于健康、亞健康、疾病或超敏反應的不同狀態(tài)，對有毒中藥的毒性反應不盡相同。一般而言，亞健康或疾病狀態(tài)往往會加劇或加速有毒中藥毒性反應的出現(xiàn)。如，肝腎疾病，影響有毒中藥毒性物質吸收、分布、代謝與排泄的過程，P450含量下降、活性降低，毒性物質排泄的半衰期延長，毒性反應的強度增加、周期延長。但按中醫(yī)藥理論和實踐，針對疾病的狀態(tài)，對證使用有毒中藥，在有效劑量和療程內，將發(fā)揮治療作用，不產生毒性反應；而超劑量超療程使用有毒中藥，將加劇或加速毒性反應。免疫狀態(tài)不同，過高或過低的免疫反應水平，都可能帶來不良后果。如，蟾蜍、蒼耳子等可引起剝脫性皮炎；花粉等可引起濕疹皮炎樣藥疹；毛冬青、雙黃連注射劑等可引起過敏性休克等。

3 臨床應用

臨床應用中藥，要樹立“有毒觀念，無毒用藥”的正確態(tài)度，要充分重視中藥毒性的普遍性，應消除中藥無毒的概念，高度重視中藥臨床用藥的安全性。另一方面，臨床使用有毒中藥時，特別是大毒中藥，不能畏首畏尾，隨意降低劑量以求安全，忽視療效，以致療效不佳或毫無療效，控制不住病勢，導致病情惡化。在具體用藥時，應做到依法應用、辨證使用、合理配伍、掌握劑量、控制療程、用法恰當、中西合用，以及中毒救治等合理措施，消除或降低藥物的毒性反應，在充分保證用藥安全的前提下追求最佳療效。應遵循《素問?五常政大論》的用藥原則：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九；谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無使過之，傷其正也”；應遵守《神農本草經》提出的從小劑量開始，逐步加量的原則，“若毒藥治病，先起如黍粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去為度”；應杜絕嚴重不良反應事件發(fā)生。

3.1 依法應用

臨床應用中藥，首先應依法合理使用，應按照國家基本藥物、國家醫(yī)療保險工傷保險生育保險藥物、處方與非處方藥物、醫(yī)療機構中藥制劑管理的要求，合理使用。尤其是有毒中藥中大毒中藥，必須按照《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》的要求，管理和使用。

3.2 辨證使用

中醫(yī)治病，精于辨證，藥證相符，效如桴鼓；藥不對證，適得其反，對人體將造成傷害，出現(xiàn)毒性反應。如如羊躑躅花臨床用于治療室上性心動過速，可使心率減慢，恢復正常，即是治療效果；但健康人或非適應證人服用，將出現(xiàn)心動過緩，即是中毒反應。又人參是補氣藥，適用于氣虛證侯，若用于陰虛陽亢內有虛熱者，就會出現(xiàn)頭暈、心悸、失眠、鼻衄、口舌生瘡、咽喉疼痛、便干、食欲減退等所謂人參濫用綜合征。

3.3 合理配伍

合理配伍是保證中藥臨床安全高效應用的重要環(huán)節(jié)。中藥配伍是指有目的按病情需要和藥性特點，選擇兩味或兩味以上的中藥配合應用，以增強療效、調節(jié)偏性、減低毒性或副作用的方法?！渡褶r本草經》記載，藥“有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者。凡此七情，合和視之”。中藥之間配伍后，會發(fā)生某些相互作用，有的能增強或降低原有療效，有的能抑制或消除毒副作用，有的則能產生或增強毒副反應。臨床應用有毒中藥時，就是要利用藥物之間存在 “相畏”、“相殺” 的配伍關系，監(jiān)制其毒性，使毒性減輕。如陶弘景《本草經集注》云：“俗方每用附子，皆須甘草、人參、生姜相配者，正制其毒故也”，甘草、人參、生姜等與附子同用，可使附子的毒性大大降低。另一方面，要避免配伍不當，使藥物的毒性增強，甚至產生新的毒性。如朱砂與昆布配伍，不僅二者的有效成分硫化汞和碘的含量明顯下降，且會生成碘化汞，汞離子游離，導致汞中毒。尤其要注意“十八反”、“十九畏”。

3.4 劑量療程

中藥毒性的大小是相對的，主要取決于用藥劑量和用藥時間。中藥臨床的用藥劑量和用藥時間，應因證而定、因方而別、因人而異，因地因時制宜，并根據(jù)病情的變化隨時調整劑量和療程，中病即止。若用量過大或用藥時間過長，都會出現(xiàn)毒性。如山豆根含苦參堿，量大可引起痙攣，超量會導致死亡?？嘈尤试诔Ａ肯率褂茫渌目嘈尤受?，被苦杏仁酶分解后產生微量劇毒物質氫氰酸，能抑制咳嗽中樞而起鎮(zhèn)咳平喘作用，過量則中毒。又如含鉛、汞的礦物類中藥，長期服用，可因蓄積而引起毒性反應。長期或過量服用朱砂、赭石、六神丸等可引起肝、腎損害。尤其是治療劑量與中毒劑量甚為接近的有毒中藥，臨床應用時，更應嚴格控制劑量和療程，既要限制單次用藥劑量，又要限制總服藥量，同時還要防止藥物在體內蓄積中毒。

3.5 用法恰當

中藥的臨床應用方法十分廣泛，尤其是給藥途徑、應用形式、煎煮方式、服藥方法等都將直接影響藥物的療效和毒性。（1）給藥途徑：中藥的傳統(tǒng)給藥途徑主要是口服和皮膚給藥，還有吸入、舌下給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、陰道給藥等多種途徑。不同的給藥途徑，藥物的吸收、分布、代謝與排泄的差異明顯，直接影響藥物的療效和毒性。按毒性反應的強烈程度和出現(xiàn)的早晚情況，排列遞減順序為：靜脈注射、呼吸吸入、腹腔注射、肌內注射、皮下注射、舌下給藥、黏膜給藥、口服給藥，皮膚給藥。一般而言，同樣的有毒中藥的毒性物質，經直腸灌注1/2的口服劑量，經皮下注入1/4的口服劑量，就能達到同樣毒效。（2）應用形式：中藥臨床應用的形式多樣，有40多種劑型；隨著科技的進步，新劑型還將不斷涌現(xiàn)。《神農本草經》有“藥性有宜丸者，宜散者，宜水煮者，宜酒漬者，宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入湯酒者，并隨藥性，不得違越”的記載，《蘇沈良方》有“無毒者宜湯，小毒者宜散，大毒者宜丸”的論述。概言之，有毒中藥的應用形式，應根據(jù)臨床治療疾病的需要、藥物的性質和劑型的特點，選擇合理的應用形式。（3）煎煮方法：湯劑是中藥臨床最常用的劑型，煎煮的器具、用水、入藥、浸泡，煎煮的火候、時間、次數(shù)等，均將影響藥物的療效和毒性。煎煮時，一般宜用瓷罐或砂鍋，忌用銅、鐵器；用水須潔凈澄清，含礦物質、雜質少；入藥的方式有先煎、后下、包煎、另煎、烊化、沖服。入藥的方式、浸泡的時間與煎煮的火候、時間、次數(shù)都應根據(jù)藥物的性狀、性能、臨床用途選用適宜的方法。如生川烏、生附子毒性極強，延長煎煮時間，促進烏頭堿水解，使毒性減低2000倍。又如細辛煎30min，其毒性成分黃樟醚揮發(fā)98%，毒性明顯降低。但有些中藥不能水煎，如朱砂只入丸散或沖服，不入湯劑，因煎煮遇高溫則析出有毒的游離汞，增加毒性。（4）服藥方法：有毒中藥處方用量雖然合理，一般不會引起中毒反應，但患者求治心切，過量服用也會引起中毒。服藥時間不同，對藥物的毒性亦有影響。如飽腹狀態(tài)服藥，由于藥物被稀釋，出現(xiàn)中毒的時間較遲，癥狀較輕；而空腹狀態(tài)時服藥，毒物很快被消化吸收，則迅速出現(xiàn)中毒癥狀。（5）飲食宜忌：服用有毒中藥后必需注意食物宜忌，以免藥物與食物之間產生相互作用影響療效甚至產生不良反應。一般而言，服用熱性有毒中藥時，不宜食用蔥、蒜、胡椒、羊肉、狗肉等熱性食物；服用寒性有毒中藥時，應禁食生冷食物。

3.6 中西合用

張錫純《醫(yī)學衷中參西錄》創(chuàng)立“石膏阿司匹林湯”，開創(chuàng)中西藥聯(lián)合使用的先河。隨著中西醫(yī)結合工作的深入開展，中藥西藥同用防治疾病日益廣泛。主要表現(xiàn)為三個方面，一是中西藥合用，協(xié)同增效。如，黃連木香與痢特靈合用，提高治療痢疾的效果；金銀花與青霉素合用，抑制耐藥菌株有協(xié)同作用；延胡索與阿托品合用，止痛效果明顯提高；枳實與慶大霉素合用，能提高慶大霉素在膽道的濃度，有利于膽囊炎的治療。二是中西藥合用，減輕或消除西藥的毒副作用。如甘草(或甘草甜素)與鏈霉素同用，降低鏈霉素對第八對腦神經的損害；珍珠母粉與氯丙嗪合用，減輕或消除氯丙嗪對肝臟的損害。三是中西藥合用，毒性增加。如朱砂與西藥溴化物、碘化鉀合用，毒性增加，可引起藥源性腸炎；含有機酸的中藥與磺胺類藥物合用，可以增加磺胺類藥物的腎臟毒性；含鈣豐富的中藥與洋地黃類藥物合用，增加洋地黃類藥物的毒性；夏枯草、白茅根配服保鉀利尿西藥，則容易產生高血鉀癥；甘草與水楊酸同用，使?jié)儾“l(fā)生率增高。含鞣質的中藥與四環(huán)素、紅霉素及慶大霉素等抗生素同用，或與含金屬離子鈣劑、鐵劑同服，可使中西藥藥效同時降低。

3.7 中毒救治

有毒中藥中毒救治的處理原則，包括排除毒物、實施解毒、對癥處理三個方面。（1）排除毒物：臨床發(fā)現(xiàn)中藥中毒時，應立即停止用藥；快速采用催吐、洗胃、灌腸等急救措施，防止毒性物質繼續(xù)傷害人體，減輕中毒癥狀，爭取治療時機，減少死亡率。（2）實施解毒：根據(jù)有毒中藥毒性物質的性狀、成分、作用靶器官，選擇不同的解毒劑和解毒方法。中藥的解毒劑一般有綠豆、甘草、生姜、蜂蜜等，還可根據(jù)中藥“相殺”“相畏”的配伍原則，選用中藥解毒劑。中藥解毒劑一般適宜于中毒輕者。（3）對癥處理：應根據(jù)毒性物質損害機體的狀況，立即吸氧、補液，對癥處理脫水、酸中毒、休克、肺水腫、急性肝腎功能衰竭等危重癥候。

[1]彭成.中藥毒理學的構建與內涵[J].中藥與臨床,2013,4(1):1.

[2]彭成.中藥毒理學新論[J].中藥與臨床,2014,5(1):1.

[3]彭成,王昌恩,林娜.有毒中藥毒效相關性基礎研究的意義與實踐[J].中藥藥理與臨床,2008,24(1):71.

（責任編輯：王家葵）

國家“十二五”科技支撐計劃2010BAE00406；國家973計劃2012CB723502

成都中醫(yī)藥大學藥學院 中藥材標準化教育部重點實驗室 中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137