陳艷君 彭振博 陳亞東

寧波職業(yè)技術(shù)學(xué)院應(yīng)用化工系 寧波 315800

2,6-二甲基-4-碘吡啶合成方法研究

陳艷君 彭振博 陳亞東

寧波職業(yè)技術(shù)學(xué)院應(yīng)用化工系 寧波 315800

以脫氫醋酸為原料經(jīng)三步合成2，6-二甲基-4-碘吡啶：第一步是脫氫醋酸的亞胺化反應(yīng)，第二步是2，6-二甲基-4-羥基吡啶的制備，第三步是2，6-二甲基-4-羥基吡啶的碘代反應(yīng).中間體和目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和NMR進(jìn)行了表征.本合成路線總收率92.6%，原料易得、操作簡便、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

2，6-二甲基-4-碘吡啶；脫氫醋酸；合成

碘代吡啶化合物是合成天然產(chǎn)物和醫(yī)藥分子重要的通用中間體；在制備活性金屬有機(jī)化合物（例如有機(jī)鎂和有機(jī)鋰試劑）時(shí)，碘代吡啶還經(jīng)常作為配體前體[1-2]；另外，碘代吡啶還通過Suzuki-Miyaira[3]、Negishi[4]和Buchwald-Hartwig[5]反應(yīng)，參與碳-碳、碳-氧以及碳-氮鍵的構(gòu)建.基于碘代吡啶多功能的用途，其商業(yè)化制備就要求碘代吡啶化合物要有穩(wěn)定且易得的合成途徑.最常見的制備方法是，先鋰化活化的吡啶環(huán)，然后再與碘試劑反應(yīng)[6-7].這種方法有一個(gè)很大的缺點(diǎn)，吡啶環(huán)上比較敏感的的官能團(tuán)由于沒有很好的耐受性，從而容易發(fā)生副反應(yīng)甚至發(fā)生原料或產(chǎn)物的分解.相比氯化物和溴化物，碘化物具有明顯優(yōu)越的反應(yīng)活性，因此研究能夠制備出多取代基碘代吡啶化合物的合成方法是非常有價(jià)值的。

本文報(bào)道一種從脫氫醋酸合成4-碘-2，6-二甲基吡啶的方法（合成路線見圖1），該方法先高產(chǎn)率制備出2，6-二甲基-4-羥基吡啶（3），再由2，6-二甲基-4-羥基吡啶（3）在碘催化下轉(zhuǎn)化為2，6-二甲基-4-碘吡啶（4）.該方法反應(yīng)條件溫和、原料便宜易得、后處理簡單且產(chǎn)率高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

脫氫醋酸、濃氨水、甲酸、吡啶、乙腈、碘、三氟甲磺酸酐（Tf2O）、NaI、乙醚、Na2S2O3等所用試劑均為分析純（上海國藥集團(tuán)）.試劑純化參照Purification of Laboratory Chemical， Perrin， D. D.，Pergamon Press： Oxford， 1980。

SWG X-4型顯微熔點(diǎn)測定儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司，溫度計(jì)未校正）；Waters 1525型高效液相色譜儀（美國Waters 公司）；Bruker AMX-300型核磁共振儀（瑞士Bruker公司，內(nèi)標(biāo)為TMS）；HP-5989A型質(zhì)譜儀（美國Agilent公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

1.2.1 化合物2的合成

250 mL三口燒瓶中，加入36 mL 濃氨水，一邊攪拌，一邊加入10.0 g（0.059 mol）脫氫醋酸（1），加料完畢搖動(dòng)反應(yīng)瓶促進(jìn)反應(yīng)，然后室溫靜置10小時(shí)，反應(yīng)所得的白色沉淀，抽濾，用少量乙酸乙酯洗滌得化合物2，白色固體9.71 g，產(chǎn)率：98.5%；m.p.：198～200oC（文獻(xiàn)報(bào)道[8]206～207oC）.1H-NMR(400 MHz， CD3OD)： δ 5.74 (1H，s， CH)， 3.02 (1H， s， CH)， 2.88 (1H， s， NH)， 2.60 (3H， s，CH3)， 2.15 (3H， s， CH3).EI-MS： m/z 168.07 [M+H]+。

1.2.2 2， 6-二甲基-4-羥基吡啶（3）的制備

稱取10.0 g（0.060 mol）化合物2，加入112.0 mL88%甲酸溶液，110oC回流，采用薄層色譜TLC檢測，0.5小時(shí)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，減壓蒸去部分溶劑，飽和碳酸氫鈉中和反應(yīng)液至pH>7，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，冷卻后析出晶體，抽濾，干燥，得2，6-二甲基-4-羥基吡啶7.31 g，產(chǎn)率99.0%；m.p.： 226～227oC（文獻(xiàn)報(bào)道[9]226～228oC）.1H-NMR(400 MHz， CD3OD)： δ 6.18 (2H， s， CH)， 2.33 (6H，s， CH3).EI-MS： m/z 124.06 [M+H]+。

1.2.3 4-碘-2，6-二甲基吡啶（4）的制備

500 mL 三口燒瓶中，加入10.0 g （0.081 mol）2， 6-二甲基-4-羥基吡啶（3）和0.21 g（0.81 mmol）碘單質(zhì)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入7.60 mL干燥吡啶和100 mL干燥乙腈，冰浴冷卻至0oC，然后加入15.1 mL（89.3 mmol）Tf2O，緩慢滴加保持體系溫度不超過5oC，滴加完畢后體系緩慢升至室溫，室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后保持溫度40oC以下，緩慢滴加44.7 mL的2 mol/L 的HCl乙醚溶液，再加入60.9 g（400.6 mmol）NaI，30oC攪拌反應(yīng)5小時(shí).0oC下，10 %NaOH水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至10，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相依次用5 %NaS2O3水溶液、1mol/L NaOH水溶液、飽和食鹽水洗滌，堿性氧化鋁快速過濾，最后蒸干得白色固體17.93 g，產(chǎn)率95.0%，HPLC純度99%.1H-NMR(400 MHz， CDCl3)： δ 7.39 (2H， s， CH)， 2.48 (6H，s， CH3). 13C-NMR (100 MHz， CDCl3)： δ 158.6， 129.4， 106.2，

24.0.EI-MS m/z 234.0 [M+H]+。

2.結(jié)果與討論

2.1 2,6-二甲基-4-羥基吡啶（3）的合成

已有文獻(xiàn)報(bào)道，2，6-二甲基-4-羥基吡啶（3）的合成方法有兩種：一種[9]是以脫氫醋酸為原料先合成化合物2，然后將化合物2在20%NaOH水溶液中回流條件下，發(fā)生開環(huán)脫水脫羧反應(yīng)制得，兩步總收率為87.4%；第二種方法[10]，是脫氫醋酸、DMF和氨水一鍋法合成，收率為81.3%。本路線以脫氫醋酸為原料先制備出中間體2，然后將2在甲酸條件下回流，半小時(shí)完全反應(yīng)，兩步總收率達(dá)97.5%，高出文獻(xiàn)報(bào)道的收率十個(gè)百分點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)按1.2.2進(jìn)行，在其他條件不變的情況下，考察試劑含水量對反應(yīng)的影響，分別以無水甲酸、98%甲酸和88%甲酸進(jìn)行反應(yīng)，半小時(shí)均能完全反應(yīng)，且HPLC分析反應(yīng)液顯示產(chǎn)物含量也都在99 %以上，考慮到工業(yè)化生產(chǎn)成本問題，我們選用價(jià)格較低的88%甲酸為反應(yīng)試劑。

2.2 4-碘-2,6-二甲基吡啶（4）的合成

Maloney[10]等報(bào)道從2，6-二甲基-4-羥基吡啶（3），先以Tf2O活化羥基，然后與碘化鈉發(fā)生取代反應(yīng)合成4-碘-2，6-二甲基吡啶（4），收率為85%。本路線加入碘單質(zhì)后，收率提高至95%。

實(shí)驗(yàn)按1.2.3進(jìn)行，在其他條件不變的情況下，改變碘單質(zhì)與2，6-二甲基-4-羥基吡啶（3）的投料比例（見表1），考察碘加入量對反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明不加碘單質(zhì)，反應(yīng)產(chǎn)率和文獻(xiàn)報(bào)道值基本一致，當(dāng)?shù)鈫钨|(zhì)加入0.005當(dāng)量，產(chǎn)率有所提高，當(dāng)增加催化劑用量到0.01當(dāng)量，產(chǎn)率達(dá)到95%，繼續(xù)增加碘單質(zhì)加入量，產(chǎn)率不再提高。綜上反應(yīng)結(jié)果，碘單質(zhì)用量為0.01當(dāng)量較合適。

表1 碘加入量對4-碘-2,6-二甲基吡啶（4）合成的影響Table 1 Effect of Iodine equivalent on the synthesis of 4-iodo-2,6-dimethylpyridine

3.總結(jié)

4-碘-2，6-二甲基吡啶作為多種藥物的重要中間體，在藥物合成領(lǐng)域有較高的應(yīng)用價(jià)值.本路線以脫氫醋酸為起始原料，經(jīng)3步反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物。本文合成路線原料易得、條件溫和、操作簡便。反應(yīng)總收率為92.6%，目標(biāo)產(chǎn)物純度99%。本研究對該化合物在工業(yè)生產(chǎn)中的合成工藝有借鑒意義。

[1]Knochel P， Dohle W， Gommermann N， et al. Highly Functionalized Organomagnesium Reagents Prepared through Halogen-Metal Exchange [J].Angew Chem Int Ed， 2003， 42 (36)： 4302-4320.

[2]Chinchilla R， Najera C， Yus M. Metalated Heterocycles and their Applications in Synthetic Organic Chemistry [J]. Chem Rev， 2004， 104 (5)：2667-2722.

[3]Miyaura N， Suzuki A. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds [J]. Chem Rev， 1995， 95 (7)： 2457-2483.

[4]Negishi A. Palladium- nickel-catalyzed cross coupling. A New Selective Method for Carbon-Carbon Bond Formation [J]. Acc Chem Res，1982， 15 (11)： 340-348.

[5]Buchwald S L. Practical Palladium Catalysts for C-N and C-O Bond Formation [J]. Top Curr Chem， 2002， 219： 131-209.

[6]Gros P， Fort Y. n-BuLi/Lithium Amino alkoxide Aggregates： New and Promising Lithiating Agents for Pyridine Derivatives [J]. Eur J Org Chem，2002 (20)， 3375-3383.

[7]Taylor S L， Lee D Y， Martin J C. Direct， Regiospecific 2-Lithiation of Pyridines and Pyridine 1-Oxides with in Situ Electrophilic Trapping [J]. J Org Chem， 1983， 48 (22)： 4156-4158.

[8]Iguchi S. Studies on Pyrone Derivatives. VI. On the Reaction between Dehydroacetic Acid and Several Ammonium Salts in Solution [J]. Chem Pharm Bull， 1960， 8 (1)： 1-4.

[9]CHEN Wei-xing， FENG Jun-cai， FU He-liang， SHA Jian， ZHANG Lin. Study on the Reaction of Dehydroacetic acid with Ammonia. Chemical journal of Chinese universities， 1988， 9： 969-971.（陳偉興，馮俊材，傅和亮，沙堅(jiān)，張林.脫氫醋酸與氨的反應(yīng)[J]. 高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，1988，9：969-971.）

[10]Maloney K M， Nwakpuda E， Kuethe J T， et al. One-Pot Iodination of Hydroxypyridines [J]. J Org Chem， 2009， 74 (14)： 5111-5114.

寧波職業(yè)技術(shù)學(xué)院一般項(xiàng)目（批準(zhǔn)號(hào)：NZ13085）。

In this paper， 4-iodo-2，6-dimethylpyridine was synthesized in a yield of 92.6% with dehydroacetic acid as material. Dehydroacetic acid reacted with aqueous ammonia giving intermediate (2)， then 2，6-dimethyl-4-hydroxypyridine (3) was prepared and compound 3 was iodinated to obtain 4-iodo-2，6-dimethylpyridine (4). The target compound was characterized by MS and NMR spectra. This synthetic route has the advantages of convenient operation and mild conditions. This program is suitable for industrial production.

4-iodo-2，6-dimethylpyridine；dehydroacetic acid；synthesis

陳艷君（1983—），女，漢族，博士，助理研究員，從事有機(jī)化學(xué)的研究。

Synthesis of 4-iodo-2，6-dimethylpyridine