王青青，胡曉娜綜述，保志軍審校

·綜述·

藥物性肝損傷診斷進展

王青青，胡曉娜綜述，保志軍審校

藥物性肝損傷（DILI)是指在使用某一種或者幾種藥物后，由于藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的不同程度的肝損害。近年來，DILI的報道越來越多，但DILI癥狀發(fā)生率低，且缺乏特異性，易誤診。國內(nèi)外DILI的診斷標準多樣，對比各種診斷標準的優(yōu)缺點，尋找最佳的診斷策略，對DILI的早期治療和預(yù)后意義重大。

藥物性肝損傷；診斷標準；進展

藥物性肝損害（drug-induced liver injury，DILI）是指在使用某一種或者幾種藥物后，由于藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的不同程度的肝損害?？杀憩F(xiàn)為急性肝損害，也可表現(xiàn)為慢性肝損害，甚至肝硬化和肝衰竭。近年來，由于藥物種類的不斷增加，新藥的不斷涌現(xiàn)及各類保健藥物的應(yīng)用，DILI的發(fā)病率明顯增高[1]。藥物性肝損害占所有藥物不良反應(yīng)的9.5%[2]。同時隨著我國社會和人口日趨老齡化，老年人群服用和使用藥品種類和數(shù)量日益增加，用藥后不良反應(yīng)和毒副作用逐漸顯現(xiàn)出來，引發(fā)DILI的報道也越來越多。但DILI癥狀發(fā)生率低，且缺乏特異性[3，4]，常易誤診為病毒性肝炎或肝硬化。同時，醫(yī)務(wù)工作者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，若能早期識別DILI，停用相應(yīng)肝損傷藥物，病變常可逆轉(zhuǎn)[5，6]。故尋找合適的DILI診斷方法意義重大。下面對目前國內(nèi)外DILI診斷標準的進展做一綜述。

1 國外診斷標準概述

近30年來，關(guān)于DILI的診斷標準不斷修正、更新與發(fā)展。1978年，日本首先提出DILI的診斷標準。1981年Naranjo不良反應(yīng)量表應(yīng)用于DILI的診斷。1988年國際醫(yī)學(xué)組織理事會組織相關(guān)專家在Danan等提出的急性DILI歐洲共識會議標準基礎(chǔ)上，制定了Danan方案。1993年Danan在國際共識會議上進行改良，提出了RUCAM方案。1997年Maria等提出了較簡捷的改良方案，即Maria標準。2004年在美國消化疾病周（Digestive Disease Week，DDW）會議上，日本肝病學(xué)會提出DDW-Japan新標準[7]。

1.1 日本指南1978年，日本“藥物與肝”研究會提出了一個DILI診斷標準的雛型，其內(nèi)容包括服藥后出現(xiàn)肝損時間、初發(fā)癥狀、嗜酸性粒細胞或白細胞計數(shù)、藥物敏感試驗及再用藥情況等5項評估指標，并建立了確診和疑診的標準。該診斷標準的出現(xiàn)為當時提供了客觀的診斷依據(jù)，但因當時丙型肝炎的實驗診斷尚未在臨床開展，因此標準具有一定的缺陷，且該方案最初主要是針對臨床比較明顯的過敏（免疫）特異質(zhì)性制定的。

1.2 Naranjo不良反應(yīng)量表Naranjo評分表是通過10個問題了解患者在用藥前后的變化并進行評分，考慮到藥物毒性客觀證據(jù)、給藥和發(fā)病的時序、藥物濃度與劑量相關(guān)性及患者之前用藥經(jīng)驗等，根據(jù)分值評估患者藥物不良反應(yīng)的可能。但它并非針對DILI，而是診斷藥物性不良反應(yīng)的評分量表，故缺乏特異性。未嚴格按照肝臟損傷的類型定義，未考慮危險因素及藥物之間的相互作用。一些在Naranjo中著重強調(diào)的部分無相關(guān)性，因為評分系統(tǒng)形成于評估預(yù)測藥物潛在的不良反應(yīng)量表中，故當Naranjo評估肝臟不良反應(yīng)時，缺乏有效性和可重復(fù)性。有學(xué)者研究認為Danan評分系統(tǒng)應(yīng)該會更有可信度和可重復(fù)性，特別是對于復(fù)雜病例。研究表明Naranjo評分系統(tǒng)在評價肝毒性因果關(guān)系方面敏感性較低（54%），陰性預(yù)測值也較差（29%），區(qū)分嚴重性相鄰等級的能力有限[8]。

1.3 Danan方案1988年Danan等提出了急性DILI歐洲共識會議標準，隨后國際醫(yī)學(xué)組織理事會（CIOMS）組織相關(guān)專家制訂了DILI標準定義、分類及因果關(guān)系評估標準，即Danan方案[9]。Danan方案共分為4項：（1）用藥與癥狀之間時間界定；（2）停藥規(guī)定時間內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶變化；（3）排除其他肝病可能；（4）再次用藥情況。該標準不僅確立了用藥到出現(xiàn)癥狀的時間還界定了停藥后規(guī)定時間內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶指標下降的程度來判斷診斷DILI的可靠程度，而且在時間的界定上還區(qū)分了肝損傷型和膽汁淤積[10]。同時也涉及到再次用藥反應(yīng)及排除其他診斷。

1.4 RUCAM方案RUCAM（Roussel Uclaf causatity assessment method）方案為改良Danan方案[11]，又稱ICM標準。它是1993年Danan等進一步將Danan標準進行修訂，分別在服藥后發(fā)病時間、病程、藥物副反應(yīng)的危險因素、伴隨用藥、排除因素、藥物既往有無肝損報告和再用藥反應(yīng)等7個方面進行各自量化評分，按照累計分數(shù)大小，將DILI的因果關(guān)系評價分為高度提示、提示、符合、不確定和無關(guān)5個等級，提高了DILI關(guān)聯(lián)性評價的準確性和可操作性。2009年，美國國立衛(wèi)生研究院在DILI專題討論會上建議將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性評估設(shè)為以下6個可信度：明確、高度可能、很可能、可能、不可能及信息不充分。RUCAM評分系統(tǒng)是目前應(yīng)用最廣泛的診斷標準，但在實際使用中發(fā)現(xiàn)此量表易混淆且有不同的理解。近年在一項評估RUCAM表用于診斷藥物性肝病的研究中，同一專家在診斷DILI的前后5個月的二次打分中，其可靠度僅為54%，因此，使用RUCAM表針對DILI的研究中尚存在問題[12，13]。

1.5 Maria標準Maria標準又稱臨床診斷量表（clinical diagnostic scale，CDS）評分系統(tǒng)。它是1997年Maria等改良后的新診斷標準表[14]。該標準在用藥與肝損的時間關(guān)系（包括用藥-癥狀，停藥-癥狀及停藥-恢復(fù)）、除外因素、肝外癥狀、再用藥反應(yīng)和藥物致肝損傷的報告統(tǒng)計等項目上進行各自量化評分，以期提高診斷的準確性和可操作性。Maria評分標準從時限及評分分值設(shè)置上均有別于RUCAM方案，同時加入了肝外臨床表現(xiàn)作為診斷標準。

1.6 DDW-Japan新標準2004年DDW會議上日本肝病學(xué)會提出了新標準，在RUCAM方案基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細胞刺激試驗，其他評定標準均與RUCAM方案相仿。方法是分離外周血單核細胞，暴露于某種藥物，檢測淋巴細胞增殖情況，并根據(jù)這一客觀指標提出臨床量表DDW-J，日本學(xué)者認為該量表用于DILI的患者比RUCAM評分系統(tǒng)敏感性更高，但目前尚缺乏大樣本量的臨床數(shù)據(jù)證實。還有研究認為標準中加入白細胞遷移試驗會進一步提高診斷的準確性[15，16]。

2 我國診斷標準

2.1 常用診斷標準我國常用診斷標準[17]是在1978年日本標準的基礎(chǔ)上增加了如下內(nèi)容：（1）有肝細胞損害或肝內(nèi)淤膽的病理改變和臨床表現(xiàn)；（2）病毒性肝炎血清標志物均為陰性；（3）有藥源性肝損害史。但是對于藥物淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗，在我國很少開展。故根據(jù)我國具體情況該項標準意義不大。

2.2 國內(nèi)新標準2007年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組在總結(jié)了國內(nèi)多家醫(yī)院DILI資料并參考國際標準提出了急性DILI診斷標準（國內(nèi)新標準）。根據(jù)診斷線索（排除其他病因，血清學(xué)指標變化有時序性，符合藥物已知不良反應(yīng)）列出3種DILI的關(guān)聯(lián)性評價即：診斷標準、排除標準和疑似病例。并指出對于疑似病例則應(yīng)采用RUCAM評分系統(tǒng)進行量化評估。有研究指出，應(yīng)用國內(nèi)新標準診斷急性藥物性肝損害較國內(nèi)常用標準更接近臨床實際[18]。

3 輔助檢查

3.1 肝臟活檢肝組織病理活檢價值有限，大多數(shù)情況下DILI的病理缺乏特異性。但肝活檢可能提供肝損害病因的進一步線索，例如匯管區(qū)擴張，嗜酸性粒細胞增多，肉芽腫，呈帶狀或者塊狀壞死以及膽汁淤積增加[19]。嗜酸性粒細胞或肉芽腫可能提示藥物反應(yīng)。目前肝臟活檢的主要價值在于可明確肝臟病變類型，排除其他原因引起的肝臟損傷[20，21]，活檢提示肝臟壞死預(yù)后不良[22]。

3.2 其他近年來超聲診斷DILI的研究已有所突破，有研究表明，門靜脈增寬是診斷早期DILI的一個客觀指標，長期服藥門靜脈增寬占62%，而肝臟回聲增加僅占24%[23]。趙大偉研究DILI的多層螺旋CT影像表現(xiàn)時發(fā)現(xiàn)當肝內(nèi)出現(xiàn)肝細胞的灶性壞死時，CT表現(xiàn)具有一定的特征性[24]。國內(nèi)學(xué)者研究表明DILI在MRI表現(xiàn)無特異性，但MRI可發(fā)現(xiàn)由于肝細胞變性（濁腫或水樣變性）引起的T2W1肝實質(zhì)信號增高及門脈周圍水腫，對肝損傷有高度的敏感性，對急性DILI鑒別診斷具有一定價值，有助于了解急性DILI的發(fā)展進程[25]。

圖1 DILI診斷標準的發(fā)展演變

4 不同診斷標準之比較

我國常用DILI標準沿用1978年日本標準并增加了部分內(nèi)容。RUCAM評分系統(tǒng)既繼承了Danan標準中對肝損害評價的相關(guān)因素（停藥后肝酶變化等）又加入了Naranjo標準中的評分系統(tǒng)，使評價過程變得更為客觀。同時RUCAM評分標準增加了自身的特點，如將“排除其他原因”更加具體化，排除病毒性肝炎、膽道阻塞、酒精性肝病、巨細胞、EB及單純皰疹等病毒感染，將危險因素具體化為飲酒、妊娠、年齡，并且將藥物是否已知具有肝毒性相關(guān)證據(jù)作為一個指標列入評分系統(tǒng)中，這也體現(xiàn)了循證醫(yī)學(xué)的具體應(yīng)用。但RUCAM評分系統(tǒng)在臨床工作中操作起來較為繁瑣，可重復(fù)性較低。Maria評分系統(tǒng)克服RUCAM評分系統(tǒng)的缺點，變得相對簡單，可操作性強。2001年Lucena對RUCAM方案和Maria評分標準進行了回顧性評價，兩者對免疫機制引起的DILI評價相關(guān)性較好，而對特異質(zhì)代謝機制引起的肝損害評價差異較大，對暴發(fā)性肝功能衰竭或死亡病例的評價差異更大。該研究結(jié)果表明，RUCAM方案有較強的辨別能力，評價結(jié)果更接近一般臨床判斷和專家意見[26]。Maria診斷表雖簡單易行，但對長潛伏期藥物反應(yīng)、膽汁淤積型肝損傷，以及停藥后演變?yōu)槁曰蛩劳霾±仍u價尚有不足。也有學(xué)者在比較Danan標準與Maria標準研究中指出Maria診斷價值小于Danan。兩種DILI診斷標準具有較好的一致性，Maria評分較敏感，但其特異性有待提高[27]。2004年出現(xiàn)的DDW-J基本包含了RUCAM評分系統(tǒng)的所有方面，并在此基礎(chǔ)上增加了藥物淋巴細胞刺激試驗。就藥物淋巴刺激試驗是否有價值的問題，我國學(xué)者陳成偉等研究發(fā)現(xiàn)其符合藥物特異性肝臟免疫損傷機制，并避免了體內(nèi)藥物試驗再損傷的風(fēng)險，是目前惟一的體外檢測藥物不良反應(yīng)的試驗，因而是一項有價值的研究，值得在臨床上推薦應(yīng)用[28]。也有學(xué)者對RUCAM與DDW-J系統(tǒng)進行比較證實后者敏感性較強但特異性不夠理想[29]。就RUCAM評分與Naranjo評分比較而言，兩者具有相似的準確性，而RUCAM具有更好的再現(xiàn)性并且能夠提供更確切的數(shù)據(jù)，但結(jié)果受到記錄者和資料質(zhì)量的影響[30]。

5 診斷標準中存在的問題

5.1 “再激發(fā)”的問題在上述所有診斷標準中都列出重復(fù)用藥后患者是否再次出現(xiàn)肝損害，說明此項依據(jù)的重要性，但用藥再激發(fā)反應(yīng)無疑是有害的，亦不符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，不宜在臨床實踐中應(yīng)用。但有的藥物可能必須再次使用，否則將造成比停藥更嚴重的后果，此時則可以評價該藥的肝臟毒性，明確DILI的診斷。

5.2 “排除其他因素”的問題除1978年最早的日本診斷標準（當時不存在病毒性肝炎血清檢測），其余診斷均需要排除其他肝病。這說明在診斷DILI過程中排除其他原因?qū)е赂闻K損害是必要的，但隨之面臨的問題：（1）引起肝損傷的原因很多，如肝膽疾病，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、膽結(jié)石膽汁淤積、原發(fā)性膽汁性肝硬化、血吸蟲性肝硬化、肝癌等，自身免疫性疾病，遺傳和代謝性疾病，肝臟血液循環(huán)障礙等，有時還需要排除血色病、肝豆核變性、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥，不僅耗時且費用高，故將上述疾病都排除似不切實際。（2）單純的“除外其他原因的肝損傷”將導(dǎo)致阻斷對合并癥即“兩元論”解釋病情的診斷思路，有可能降低診斷DILI敏感性漏診。一些學(xué)者對DILI患者的診斷情況進行研究發(fā)現(xiàn)很多病例伴有原發(fā)性肝病[31]。有報道認為合并乙肝、丙肝或者艾滋等病毒感染可提高肝臟對藥物損傷的敏感性，使發(fā)病率上升，那么病毒感染應(yīng)視為DILI的排除標準還是易患因素？也就是說在上述幾種評分標準中發(fā)現(xiàn)上述病毒陽性應(yīng)該加分還是減分？臨床醫(yī)生應(yīng)培養(yǎng)自身對具體病例的體會認知，既要學(xué)會摸索原發(fā)性肝病發(fā)展規(guī)律、藥物與肝損傷之間聯(lián)系，又要因個體患者側(cè)重點不同，達到“同病異治”。（3）某些藥物誘導(dǎo)的肝炎與自身抗體相關(guān)，從而表面類似自身免疫性肝病[32]。當肝膽成像膽總管擴張時藥物引起膽汁淤積需要考慮。肝外特征，例如皮疹，嗜酸性粒細胞及其他器官受累牽連藥物不良反應(yīng)，但是由于這些特征僅在少數(shù)情況下出現(xiàn)，故對診斷與鑒別診斷價值有限。對于個別藥物誘導(dǎo)的肝臟疾病的特異性診斷試驗還不能使用，但是在劑量依賴性的肝毒性，比如對乙酰氨基酚、阿司匹林，血藥濃度可能會有幫助[15]。目前鑒別是藥物引起自身免疫性肝病還是以自身免疫性為主的DILI仍很困難[33]。

5.3 藥物與癥狀發(fā)生及停藥后癥狀消失的時序性問題幾乎所有標準都非常重視用藥時間和發(fā)現(xiàn)癥狀或者檢查異常的時間界定及停藥后癥狀或者肝酶恢復(fù)的時序性，說明明確用藥和肝損害的因果關(guān)系也同樣重要。肝損傷和藥物應(yīng)用之間存在以下5種時間關(guān)系[28]：（1）用藥前已存在的肝損傷；（2）用藥后極短時問內(nèi)發(fā)生肝損傷；（3）用藥后較長時間發(fā)生肝損傷；（4）停藥后短時間內(nèi)發(fā)生肝損傷；（5）停藥后較長時間發(fā)生肝損傷。判斷上述關(guān)系的目的無非是確定肝損傷是否處在可疑藥物潛伏期內(nèi)，而潛伏期的長短與藥物的類別有關(guān)。研究表明，大多數(shù)藥物在初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期在4～90天內(nèi)，但部分藥物代謝時間較長，如胺碘酮導(dǎo)致肝損傷的潛伏期可以很長，故該條診斷標準也要根據(jù)具體情況劃定時間界限，單純的依據(jù)4～90天顯然是錯誤的，而且目前沒有相關(guān)報道證實再次服藥的潛伏期與前次情況一致。這提醒我們在臨床工作中應(yīng)該詳細了解病史和藥代動力學(xué)，追蹤到用藥的具體細節(jié)，才有利于更好的解釋患者的病因。另外，停藥至肝損傷恢復(fù)時間也是良好的診斷依據(jù)。

5.4 診斷預(yù)后評估DILI預(yù)后風(fēng)險，判斷患者是否會引起嚴重肝損傷和肝功能障礙是臨床需考慮的問題。Hyman Zimmerman提出的Hy's規(guī)則，即患者如出現(xiàn)ALT≥3×正常值上限（Upper limit of normal，ULN）+總膽紅素≥2×ULN，則通常提示預(yù)后不良，移植前急性肝衰竭的病死率達10%～50%。Hy's規(guī)則已被美國FDA非正式的作為藥物引起肝損傷的評價標準，以識別可能引起嚴重肝損傷的藥物[23]。研究指出藥物引起的肝細胞損傷型比膽汁淤積型預(yù)后差[34]。

5.5 其他在臨床上很多患者在服用藥物后會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶超過正常范圍，但低于國際共識意見對肝損傷的臨床生化指標的界定值（高于ULN2倍以上）。這些患者一般都缺乏肝臟組織學(xué)檢查的證據(jù)。對這部分患者，尤其是需要長期使用某些藥物時，是否應(yīng)該停藥或減量服藥的問題，常常令臨床醫(yī)師困惑。就目前情況判斷，多數(shù)醫(yī)生會選擇停藥處理，但缺乏臨床指南指導(dǎo)，故仍需對DILI進行長期大量的流行病學(xué)調(diào)查，并在臨床工作中不斷改進與完善DILI的診斷標準。

6 小結(jié)

雖然目前國內(nèi)外有多種藥物性肝損害診斷標準,但目前仍缺乏行之有效的診斷標準[35]，這與藥物性肝損害本身復(fù)雜的特性以及缺乏對其機制的了解有關(guān)，也與目前仍缺乏該病系統(tǒng)的數(shù)據(jù)資料有關(guān)[36]，故更需要我們不懈努力繼續(xù)探索更為嚴謹和準確度較高的診斷標準為臨床工作服務(wù)。

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（收稿：2014-03-5）

（校對：張駿飛）

Progress in the diagnosis of drug-induced liver injury

Wang Qingqing,Hu Xiaona,BaoZhijun.Department of Gastroenterol-ogy,Huadong Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Drug-induced liver injury(DILI)refers to varying degrees of liver damage which caused by the drug itself or its metabolites.In recent years,there has been an increasing number of reports about DILI.However,it is often misdiagnosed for the low incidence of DILI symptoms and lack of specificity.There are various diagnostic criteria of DILI in different countries.So it is of great significance to compare the advantages and disadvantages of these criteria and to find the best diagnostic strategy for early treatment and prognosis of DILI.

Drug-induced liver injury;Diagnostic criteria;Progress

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.032

200040上海市復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科

王青青，女，26歲，碩士研究生。主要從事藥物性肝損害研究。E-mail:11211280021@fudan.edu.cn

保志軍，Email:xinyi8681@sina.com