李晨，劉鴻凌，劉婉姝，唐國(guó)，游紹莉，辛紹杰

·短篇論著·

銀屑病患者服用阿維A膠囊導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟損害并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李晨，劉鴻凌，劉婉姝，唐國(guó)，游紹莉，辛紹杰

目的探討阿維A膠囊可能存在的肝臟損害作用。方法對(duì)1例服用阿維A膠囊后出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損害的57歲女性銀屑病患者進(jìn)行臨床觀察隨訪，并進(jìn)行相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果該患者在服用阿維A膠囊12天后出現(xiàn)肝功能異常，16天后出現(xiàn)皮膚黃、眼黃等癥狀，入院化驗(yàn)為總膽紅素364.0 μmol/L、直接膽紅素292.5 μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶173 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶573 U/L、堿性磷酸酶203 U/L、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶142 U/L、總膽汁酸170 μmol/L，診斷為阿維A膠囊導(dǎo)致的藥物性肝損害。經(jīng)停用阿維A膠囊及對(duì)癥治療，病情得到有效控制。結(jié)論阿維A膠囊有導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟損害的可能，在應(yīng)用過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)肝功能。

藥物性肝損害；阿維A；藥物不良反應(yīng)

阿維A膠囊（Acitretin）是第二代維生素A酸類（Retinoids）藥物，較第一代藥物阿維A酯（Etretinate）有更好的生物活性和更少的體內(nèi)蓄積作用，廣泛運(yùn)用于治療中重度銀屑病患者[1]。由于該藥有抗腫瘤作用，近些年來(lái)被用于治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病[2]、鱗狀上皮細(xì)胞癌[3]、黑色素細(xì)胞瘤等疾病。肝損害是該藥的不良反應(yīng)之一，多表現(xiàn)為輕中度轉(zhuǎn)氨酶升高。本文報(bào)道1例患者因服用常規(guī)劑量的阿維A膠囊導(dǎo)致的嚴(yán)重肝損害，該患者以高黃疸為主要表現(xiàn)，經(jīng)積極治療最終病情得到有效控制。

1 病例摘要

患者女性，57歲。因發(fā)現(xiàn)谷丙酶升高10天，皮膚黃、眼黃、尿黃、乏力1周于2013年7月26日入院。7月15日化驗(yàn)肝功能提示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和總膽紅素（TBIL）升高（具體不詳），7月19日患者開始出現(xiàn)皮膚黃、眼黃、尿黃、乏力、惡心等癥狀，7月25日再次化驗(yàn)肝功能提示：TBIL 386.7μmol/L、直接膽紅素（DBIL）298.5μmol/L、ALT 213 U/L、AST 1048 U/L，于7月26日入我院治療。2013年2月患者出現(xiàn)全身散在性紅色皮疹，伴瘙癢及皮膚脫屑，外院明確診斷為銀屑病，一直應(yīng)用哈西奈德溶液、卡泊三醇軟膏治療，但皮疹反復(fù)發(fā)作，期間化驗(yàn)肝功能均正常。2013年7月3日在外院加用阿維A膠囊（新體卡松，加拿大Actavis Group PTC ehf）20 mg口服，1次/d，期間仍應(yīng)用哈西奈德溶液、卡泊三醇軟膏，全身皮疹有所好轉(zhuǎn)?；颊呒韧鶡o(wú)肝病病史。查體：神志清楚，全身皮膚及鞏膜重度黃染。全身可見(jiàn)散在暗紅色銀屑病皮疹，無(wú)明顯脫屑，局部融合成片。肝掌陰性，未見(jiàn)蜘蛛痣。心肺聽(tīng)診無(wú)異常。腹部平，未見(jiàn)腹壁靜脈曲張，全腹軟，腹部無(wú)壓痛及反跳痛，脾左肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)水腫。撲翼樣震顫陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞9.29×109/L、紅細(xì)胞4.28×1012/L、血紅蛋白142.00 g/L、血小板196.00×109/L。TBIL 364.0μmol/L、DBIL 292.5μmol/L、白蛋白（ALB）33 g/L、ALT 173 U/L、AST 573 U/L、堿性磷酸酶（ALP）203 U/L、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（GGT）142 U/L、總膽汁酸（TBA）170 μmol/L、乳酸脫氫酶179 U/L、膽堿酯酶4924 U/L、血肌酐91 μmol/L、總膽固醇1.97 mmol/L、甘油三脂3.54 mmol/L。甲胎蛋白46 ng/ml。免疫球蛋白A 3.49 g/L、免疫球蛋白G 17.95 g/L、免疫球蛋白M 1.58 g/L。凝血酶原時(shí)間12.6 s、凝血酶原活動(dòng)度80.3%、INR 1.10。銅藍(lán)蛋白正常。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒血清標(biāo)志物均為陰性?？菇Y(jié)核抗體陰性，抗巨細(xì)胞病毒、EB病毒、柯薩奇病毒抗體均為陰性。抗核抗體陰性，抗線粒體抗體陰性，抗中性粒細(xì)胞包漿抗體陰性，抗dsDNA抗體陰性，抗SSA陰性，抗SM陰性，抗RO-52陰性。腹部超聲：肝實(shí)質(zhì)彌漫性損害，無(wú)腹水或脾腫大。我院皮膚科會(huì)診后診斷為銀屑病，建議停用阿維A膠囊，繼續(xù)給予哈西奈德溶液和卡泊三醇軟膏治療。給予保肝、退黃、降酶等治療，患者總膽紅素短暫上升后持續(xù)下降，ALT、AST等指標(biāo)持續(xù)下降（表1），不適癥狀逐漸緩解。建議患者接受肝臟穿刺術(shù)，但患者拒絕。8月22日患者出院，10月3日來(lái)院復(fù)查顯示肝功能恢復(fù)正常。

表1 患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的變化

2 討論

阿維A膠囊可導(dǎo)致一些患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的是致畸、唇炎、脫發(fā)，而血脂異常、胰腺炎和骨骼損害等較為少見(jiàn)。肝損害是阿維A的不良反應(yīng)之一，其總體發(fā)生率較低，多為轉(zhuǎn)氨酶輕度升高[1]。Roenigk HH Jr et al[4]對(duì)128例服用阿維A的銀屑病患者進(jìn)行了2年隨訪，83例患者完成了治療前后肝臟病理學(xué)對(duì)比，結(jié)果59%患者肝臟病理學(xué)無(wú)變化，24%患者肝臟病理學(xué)得到改善，17%患者肝臟病理有惡化表現(xiàn)，但多為輕度損害。此外，患者肝功能異常程度與藥物累積劑量無(wú)關(guān)。阿維A也可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害，國(guó)內(nèi)外偶有報(bào)道，但患者臨床表現(xiàn)存在較大差異。英國(guó)學(xué)者報(bào)道1例42歲女性既往因銀屑病長(zhǎng)期服用阿維A，由于抑郁癥發(fā)作，患者故意2次超大劑量服用該藥物（600 mg/次），迅速出現(xiàn)急性暴發(fā)性肝衰竭，表現(xiàn)為嚴(yán)重凝血功能障礙伴膽紅素升高，經(jīng)積極救治最終病情得到控制[5]。美國(guó)學(xué)者報(bào)道1例51歲患有慢性腎功能不全的男性因銀屑病服用阿維A，藥物劑量在正常范圍，4個(gè)月后出現(xiàn)黃疸，TBIL最高達(dá)70 mg/dl以上、ALP最高達(dá)1600 U/L以上、ALT最高達(dá)4000 U/L以上，肝臟病理學(xué)以淤膽型肝炎為主，經(jīng)熊去氧膽酸膠囊等藥物治療后肝功能逐漸恢復(fù)，但2個(gè)月后病情出現(xiàn)反復(fù)，第二次肝臟病理學(xué)檢查仍以淤膽型肝炎為主，在給予潑尼松治療2月后肝功能恢復(fù)[6]。我國(guó)學(xué)者報(bào)道1例50歲男性因銀屑病服用阿維A，藥物劑量在正常范圍，20天后出現(xiàn)肝功能損害，主要表現(xiàn)為ALT、AST、ALP、GGT明顯升高，但TBIL、DBIL未見(jiàn)明顯異常，治療2周后肝功能基本恢復(fù)[7]。值得注意的是，國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道了1例39歲男性因銀屑病長(zhǎng)期服用阿維A膠囊、青黛膠囊，藥物劑量均在正常范圍，服用2月后開始反復(fù)出現(xiàn)ALT、AST、GGT升高，2年后化驗(yàn)抗核抗體、抗線粒體抗體均為強(qiáng)陽(yáng)性，肝臟病理學(xué)檢查提示藥物性肝損傷（G2S1），最終臨床診斷為藥物源性自身免疫性肝炎，給予治療后肝功能仍存在異常波動(dòng)[8]。

本例患者常規(guī)劑量用藥，在整個(gè)治療過(guò)程中無(wú)其他肝損害因素干擾，12天后即出現(xiàn)肝功能異常，表現(xiàn)為重度黃疸及轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，是目前國(guó)內(nèi)報(bào)道病例中黃疸最高者。通過(guò)既往文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及本病例經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為不論藥物劑量超量與否，阿維A均可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害，超大劑量還可能導(dǎo)致與對(duì)乙酰氨基酚中毒類似的急性暴發(fā)性肝衰竭。此外，阿維A也可能在慢性藥物性肝損害基礎(chǔ)上誘發(fā)自身免疫性肝病。經(jīng)積極治療，多數(shù)患者肝功能可恢復(fù)，一旦出現(xiàn)自身免疫性肝病，其肝功能則較難恢復(fù)正常。

對(duì)于阿維A導(dǎo)致肝損害的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。既往學(xué)者認(rèn)為該類損害與藥物劑量無(wú)相關(guān)性，可能與特異性體質(zhì)相關(guān)[6]。Silva FS et al[9]運(yùn)用大鼠進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究表明阿維A通過(guò)消耗ATP、增加ADP水平、減少腺嘌呤核苷酸移位酶活性等途徑損傷線粒體磷酸化效應(yīng)，最終影響肝細(xì)胞線粒體生物能學(xué)、促進(jìn)線粒體通透性改變，從而導(dǎo)致相關(guān)的肝損害。阿維A的這種效應(yīng)不能被諸如二硫蘇糖醇、N-乙基馬來(lái)酰亞胺、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、抗壞血酸鹽、谷胱甘肽等抗氧化劑和巰基物質(zhì)保護(hù)，但可以被他莫昔芬、4-羥泰米芬等抗雌激素類藥物阻斷。

從本例患者診療過(guò)程可見(jiàn)，（1）肝損害是阿維A的不良反應(yīng)之一，即使應(yīng)用正常的劑量，阿維A仍有導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害的風(fēng)險(xiǎn)；（2）應(yīng)用該藥前需對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，如酒精攝入過(guò)量、肥胖、糖尿病、腎功能不全等均是導(dǎo)致藥物性肝損害的潛在因素[10]；（3）使用過(guò)程中需定期監(jiān)測(cè)肝功能并觀察臨床癥狀。若僅出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶1～2倍升高，臨床醫(yī)師可選擇減少劑量、暫時(shí)停藥觀察、加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)等措施[10]；（4）一旦出現(xiàn)高黃疸、凝血功能障礙、轉(zhuǎn)氨酶迅速升高等重癥肝損害表現(xiàn)，應(yīng)立即停藥，并給予積極的治療；（5）對(duì)于出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，臨床醫(yī)師應(yīng)及時(shí)上報(bào)。

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（收稿：2014-01-03）

（校對(duì):陳宗炳）

Report of serious liver injury induced by acitretin in a patient with psoriasis and literature review

Li Chen，Liu Hongling，Liu Wanshu，et al.Department of Liver Failure Treatment and Research Center，302nd Hospital of PLA，Beijing 100039

Drug-induced liver injury;Acitretin;Side effect

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.04.023

國(guó)家“十二五”科技重大專項(xiàng)（2012ZX10002004-005）

100039北京市解放軍第302醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心（李晨，劉鴻凌，劉婉姝，游紹莉，辛紹杰）；北京軍區(qū)司令部門診部（唐國(guó)）

李晨，男，博士研究生，主治醫(yī)師。主要從事肝臟病的基礎(chǔ)與臨床研究

游紹莉，E-mail:youshaoli302@sohu.com